Zokinvy 50 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zokinvy 50 mg
Zokinvy je indiciran za liječenje bolesnika u dobi od 12 mjeseci i starijih s genetički potvrđenom dijagnozom Hutchinson-Gilfordovog progerijskog sindroma ili progeroidne laminopatije s izostankom procesa dorade proteina, sindroma povezanog s heterozigotnom mutacijom gena LMNA s nakupljanjem proteina sličnih progerinu ili s homozigotnom ili složenom heterozigotnom mutacijom gena ZMPSTE24.
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s potvrđenim progeroidnim sindromima ili bolesnika s rijetkim genetskim metaboličkim sindromima.
Doziranje
Početna doza
Preporučena početna doza za sve indikacije iznosi 115 mg/m2 dvaput dnevno. U kliničkim ispitivanjima korištena je formula Du Bois, te je treba koristiti i za izračun površine tijela kod određivanja doziranja. Sve ukupne dnevne doze treba zaokružiti na najbliže doze u koracima od 25 mg te podijeliti na dvije jednake ili gotovo jednake doze (vidjeti tablicu 1.). Doze treba uzimati s razmakom od otprilike 12 sati (ujutro i navečer).
Tablica 1.: Preporučena početna doza i raspored primjene za doziranje od 115 mg/m2, na temelju površine tijela
| Površina tijela (m2) | Ukupna dnevna doza zaokružena na najbližih 25 mg | Jutarnja doza broj kapsula | Večernja doza broj kapsula | ||
| lonafarnib 50 mg | lonafarnib 75 mg | lonafarnib 50 mg | lonafarnib 75 mg | ||
| 0,30 – 0,38 | 75 | 1* | 1* | ||
| 0,39 – 0,48 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,49 – 0,59 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,6 – 0,7 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,71 – 0,81 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,82 – 0,92 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,93 – 1 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
* U bolesnika s površinom tijela od 0,30 m2 do 0,38 m2 sadržaj kapsule od 75 mg mora se pomiješati s 10 ml kašaste hrane (vidjeti Način primjene). Ta se doza priprema i uzima dvaput dnevno (vidjeti
dio 6.6).
Doza održavanja
Nakon četiri mjeseca liječenja uz primjenu početne doze od 115 mg/m2 dvaput dnevno, dozu treba povećati na dozu održavanja od 150 mg/m2 dvaput dnevno (ujutro i navečer). Sve ukupne dnevne doze treba zaokružiti na najbliže doze u koracima od 25 mg i podijeliti na dvije jednake ili gotovo jednake doze (vidjeti tablicu 2.).
Tablica 2.: Preporučena doza održavanja i raspored primjene za doziranje od 150 mg/m2, na temelju površine tijela
| Površina tijela (m2) | Ukupna dnevna doza zaokruženana najbližih 25 mg | Jutarnja doza broj kapsula | Večernja doza broj kapsula | ||
| lonafarnib 50 mg | lonafarnib 75 mg | lonafarnib 50 mg | lonafarnib 75 mg | ||
| 0,30 – 0,37 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,38 – 0,45 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,46 – 0,54 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,55 – 0,62 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,63 – 0,7 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,71 – 0,79 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
| 0,8 – 0,87 | 250 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 0,88 – 0,95 | 275 | 2 | 1 | 1 | |
| 0,96 – 1 | 300 | 2 | 2 | ||
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti što je prije moguće, uz obrok, do 8 sati prije sljedeće predviđene doze. Ako je do sljedeće predviđene doze preostalo manje od 8 sati, bolesnik treba preskočiti propuštenu dozu i sljedeću predviđenu dozu treba uzeti prema rasporedu doziranja.
Bolesnici koji uzimaju početnu dozu od 115 mg/m2s površinom tijela od 0,30 m2do 0,38 m2
Bolesnici će morati primati dnevnu dozu od 75 mg (37,5 mg dvaput dnevno). Sadržaj kapsule od 75 mg mora se pomiješati s 10 ml kašaste hrane (vidjeti Način pripreme). Ta će se doza pripremati i uzimati dvaput dnevno (vidjeti dio 6.6).
Prilagodba doze u bolesnika kod kojih se stalno javljaju povraćanje i/ili proljev koji uzrokuju dehidraciju ili gubitak tjelesne težine
Za bolesnike čija je doza povećana na 150 mg/m2 dvaput dnevno kod kojih se ponavljaju epizode povraćanja i/ili proljeva koji uzrokuju dehidraciju ili gubitak tjelesne težine (vidjeti dio 4.4), doza bi se mogla smanjiti na početnu dozu od 115 mg/m2 dvaput dnevno. Sve dnevne doze treba zaokružiti na najbliže doze u koracima od 25 mg te podijeliti na dvije jednake ili gotovo jednake doze (vidjeti tablicu 1.).
Sprječavanje ili liječenje povraćanja i/ili proljeva koji uzrokuju dehidraciju ili gubitak težine Može se razmotriti mogućnost sprječavanja ili liječenja povraćanja i/ili proljeva antiemetikom i/ili antidijaroikom (vidjeti dio 4.4).
Prilagodba doze za bolesnike koji već uzimaju umjereni inhibitor CYP3A (vidjeti dio 4.5)
Pri dodavanju lonafarniba postojećem režimu liječenja umjerenim inhibitorom CYP3A, razumno je krenuti s nižom početnom dozom lonafarniba. Ako se prekine istodobno uzimanje umjerenog inhibitora CYP3A, doza lonafarniba može se povećati (doziranje na temelju tjelesne površine).
Prilagodba doze za bolesnike s poznatim disfunkcionalnim polimorfizmima u CYP3A4
Dnevnu dozu lonafarniba treba smanjiti za 50%, a smanjenu dnevnu dozu potrebno je podijeliti na dvije jednake doze. Svaku dozu treba zaokružiti na najbližu dozu u koracima od 25 mg. Režim doziranja bit će 25 mg dvaput dnevno, 50 mg dvaput dnevno ili 75 mg dvaput dnevno. Na primjer, bolesnici koji uzimaju smanjenu dnevnu dozu od 50 mg (25 mg dvaput dnevno) trebaju pomiješati sadržaj kapsule lonafarniba od 50 mg s 10 ml kašaste hrane (vidjeti Način primjene). Primjenjuje se polovica mješavine (5 ml ili 1 žličica), koja je jednaka dozi od 25 mg lonafarniba. Preostalu mješavinu treba baciti i za svaku primjenu priprema se nova doza (vidjeti dio 6.6). Preporučuje se praćenje QTc intervala.
Prilagodba doze u bolesnika koji moraju uzimati parenteralni midazolam zbog kirurškog zahvata Istodobna primjena midazolama je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Bolesnici koji zbog kirurškog zahvata moraju uzimati parenteralni midazolam trebaju prekinuti primjenu lonafarniba 14 dana prije primjene midazolama i ne uzimati ga još 2 dana nakon primjene midazolama.
Specifične interakcije s hranom i pićem
Lonafarnib se ne smije uzimati s hranom ili sokovima koji sadrže grejp, brusnice, nar ili kisele odnosno gorke naranče, poznate kao seviljske naranče (npr. marmelada od naranče) (vidjeti dio 4.5). Uzimanje lonafarniba s hranom ili pićima koja sadrže to voće ili voćne sokove može povećati nuspojave povezane s lonafarnibom.
Prilagodba doze za bolesnike s produljenjem QTc intervala
Prije početka liječenja lonafarnibom potrebno je napraviti preglede elektrokardiogramom (EKG) te pratiti nalaze tijekom liječenja lonafarnibom (vidjeti dio 4.4). Za bolesnike s QTc intervalima ≥ 500 ms liječenje lonafarnibom treba prekinuti dok EKG nalazi ne pokažu normalne QTc intervale. Zatim treba nastaviti uzimati lonafarnib u istoj dozi. Ako i ponovljeni EKG nalazi u bolesnika pokažu QTc intervale ≥ 500 ms, treba razmotriti prekid liječenja lonafarnibom.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A odnosno B). Lonafarnib je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Lonafarnib nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Budući da se lonafarnib i metabolit HM21 izlučuju putem mokraće u ograničenoj mjeri, nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je jednako u odraslih i djece u dobi od 12 mjeseci i starije.
Sigurnost i djelotvornost lonafarniba u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 12 mjeseci još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Lonafarnib je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsule treba progutati cijele. Kapsule se ne smije žvakati. Svaka se doza uzima uz obrok.
Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu kapsulu upute o miješanju sadržaja kapsule sa sokom od naranče, zgnječenom bananom, jogurtom i kašom od griza dostupne se u dijelu 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koji drugi enzim iz skupine farneziltransferaza ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP3A4, kao što su midazolam, atorvastatin, lovastatin i simvastatin (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 5.2).
Dob na početku liječenja
Liječenje lonafarnibom treba započeti čim se postavi dijagnoza. Klinički podatci upućuju na to da je očekivana korist za preživljenje manja u slučaju liječenja lonafarnibom u bolesnika s Hutchinson-Gilfordovim progerijskim sindromom (HGPS) koji su započeli liječenje u dobi od 10 ili više godina, u usporedbi s onima koji su liječenje započeli u mlađoj dobi (vidjeti dio 5.1).
Početak liječenja lonafarnibom u starijih bolesnika treba procijeniti s obzirom na nuspojave (tj. povraćanjem, mučninom i proljevom) tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja.
Produljenje QTc intervala
Pokazalo se da u odraslih zdravih dobrovoljaca lonafarnib produljuje repolarizaciju srčanih ventrikula, mjereno QTc intervalom na površinskom EKG-u, na način ovisan o koncentraciji. Produljenje QTc intervala povećava rizik od pojave Torsade de pointes, drugih ozbiljnih aritmija i iznenadne smrti. Pri subterapijskim izloženostima uočeno je produljenje QTc intervala do 20 ms (vidjeti dio 5.1).
Na temelju ovog nalaza, primjenu lonafarniba treba izbjegavati u bolesnika s anamnezom srčanih aritmija ili sa stanjima koja povećavaju rizik od pojave Torsade de pointes ili iznenadne smrti, kao što su sindrom dugog QT intervala, simptomatska bradikardija, hipokalijemija, hipomagnezemija ili kongestivno zatajenje srca. Značajno produljenje QTc intervala može se dogoditi kada se lonafarnib uzima s jakim inhibitorima CYP3A4 ili drugim lijekovima za koje se zna da produljuju QTc interval
(vidjeti dio 4.5). Ovaj rizik može se pogoršati u prisutnosti hipokalijemije ili hipomagnezemije, što dodatno povećava potencijal za životno ugrožavajuće aritmije.
EKG i serumske elektrolite treba procijeniti prije početka liječenja lonafarnibom i pratiti ih tijekom cijelog trajanja liječenja lonafarnibom, a sve elektrolitske neravnoteže treba odmah ispraviti.
Nuspojave povezane s probavnim sustavom i dehidracija
Prijavljeni su poremećaji elektrolita (hipermagnezemija, hipokalijemija, hiponatrijemija) (vidjeti
dio 4.8). Potrebno je pomno pratiti težinu nuspojava povezanih s probavnim sustavom, posebno tijekom prva četiri mjeseca liječenja. Ako se pojave nuspojave povezane s probavnim sustavom, treba redovito pratiti tjelesnu težinu bolesnika, unos kalorija i volumen unesene tekućine. U nekim slučajevima stalni proljev može dovesti do hipovolemije, koju treba liječiti infuzijom ili peroralno.
U bolesnika s proljevom i bolesnika liječenih antidijaroikom loperamidom potrebno je pratiti nuspojave povezane s povećanom izloženosti loperamidu (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici kojima je potrebna parenteralna primjena midazolama zbog kirurškog zahvata
Istodobna primjena lonafarniba i midazolama (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od ekstremne sedacije i respiratorne depresije. U bolesnika kod kojih je primjena midazolama nužna kao sastavnica anestezije tijekom kirurškog zahvata potrebno je prekinuti liječenje lonafarnibom 14 dana prije primjene parenteralnog midazolama i ne uzimati ga još 2 dana nakon primjene midazolama.
Poremećena funkcija jetre
Prijavljeni su povišeni jetreni enzimi, kao što su aspartat aminotransferaza ili alanin aminotransferaza (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi smanjene funkcije jetre trebaju se dosljedno procjenjivati.
Mjerenje funkcije jetre treba provoditi jedanput godišnje ili nakon pojave novih ili pogoršanja postojećih znakova ili simptoma disfunkcije jetre.
Nefrotoksičnost
Lonafarnib je prouzročio nefrotoksičnost u štakora s kliničkim promjenama u rezultatima biokemijskih pretraga i pretraga urina, pri razinama izloženosti lonafarnibu u plazmi koje su približno jednake onima kod doziranja u ljudi (vidjeti dio 5.3). Znakovi i simptomi smanjene funkcije bubrega trebaju se dosljedno procjenjivati. Mjerenje funkcije bubrega potrebno je provoditi jedanput godišnje ili nakon pojave novih ili pogoršanja postojećih znakova ili simptoma povezanih s disfunkcijom bubrega.
Retinalna toksičnost
Pri razinama izloženosti lonafarnibu u plazmi koje su slične onima kod doziranja u ljudi lonafarnib je u majmuna uzrokovao pogoršanje noćnog vida za koji su odgovorni štapići (vidjeti dio 5.3).
Oftalmološku procjenu treba provoditi svake godine i u slučaju pojave novog poremećaja vida tijekom liječenja.
Istodobna primjena umjerenih i snažnih induktora CYP3A
Istodobna primjena umjerenih i snažnih induktora CYP3A može smanjiti djelotvornost lonafarniba, zbog čega je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena inhibitora CYP3A
Istodobna primjena lonafarniba i snažnih inhibitora CYP3A je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Istodobna primjena slabih induktora CYP3A
Istodobna primjena slabih induktora CYP3A može smanjiti djelotvornost lonafarniba i treba je izbjegavati. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu, nije potrebna prilagodba doze lonafarniba (vidjeti dio 4.5).
Ispitanici s poznatim disfunkcionalnim polimorfizmima u CYP3A4
Ispitanici s poznatim disfunkcionalnim polimorfizmom u CYP3A4 trebaju započeti liječenje primjenom 50 % uobičajene doze. Potrebno je pratiti QTc interval (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Ostali progeroidni sindromi
Ne očekuje se da će lonafarnib biti učinkovit u liječenju progeroidnih sindroma uzrokovanih mutacijama u drugim genima osim gena LMNA ili ZMPSTE24 i laminopatija koje nisu povezane s nakupljanjem proteina sličnih progerinu. Ne očekuje se da će lonafarnib biti učinkovit u liječenju progeroidnih sindroma navedenih u nastavku: Wernerova sindroma, Bloomova sindroma, Rothmund-Thomsonova sindroma, Cockayneova sindroma, bolesti xeroderma pigmentosum, trihotiodistrofije i ataksije-teleangiektazije.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Zokinvy sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, odnosno zanemarivu količinu natrija.
Lonafarnib se metabolizira putem enzima CYP3A4 i 3A5, a poznat je i kao umjereni inhibitor CYP3A4. Stoga autoinhibira svoj metabolizam. Nakon višestrukih doza lonafarniba (75 mg dvaput dnevno tijekom 6 dana) dolazi do približno 4 puta veće Cmax vrijednosti u odnosu na jednokratnu dozu lonafarniba (75 mg). Na temelju vrijednosti Cmax i AUC, očita je akumulacija djelatne tvari u stanju dinamičke ravnoteže. Isto je vrijedilo i za glavni metabolit lonafarniba, ali u manjem opsegu.
Lonafarnib kao žrtva
Snažni inhibitori CYP3A
Kada se lonafarnib u zdravih odraslih ispitanika primjenjivao istodobno s ketokonazolom, koji je snažni inhibitor CYP3A, ketokonazol (5 doza od 200 mg) povećao je Cmax lonafarniba (jedna doza od 50 mg) za 3,7 puta, a AUC za 5,3 puta. To može dovesti do povećanog rizika od nuspojava. Stoga je istodobna primjena lonafarniba i snažnih inhibitora CYP3A kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Umjereni inhibitori CYP3A
Kada se flukonazol (200 mg jednom dnevno tijekom 4 dana), umjereni inhibitor CYP3A4, doda režimu višestrukog doziranja lonafarniba (75 mg dvaput dnevno tijekom 6 dana, a zatim istodobno s flukonazolom tijekom 4 dana), razlike u izloženosti lonafarnibu ne smatraju se klinički relevantnima (nema promjene Cmax vrijednosti i smanjenje AUC-a od 1,2 puta). Nije uočena daljnja inhibicija osim autoinhibitornog učinka nakon višestrukih doza lonafarniba kada se režimu dodaje umjereni inhibitor CYP3A4, flukonazol. Međutim, dodavanje lonafarniba postojećem režimu koji sadrži umjereni inhibitor CYP3A zahtijeva oprez, pa je razumno krenuti s nižom početnom dozom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Slabi inhibitori CYP3A
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova sa slabim inhibitorom CYP3A. Prilagodba doze ne smatra se potrebnom; međutim, ako istodobna primjena slabog inhibitora CYP3A izazove trajnu
toksičnost, dozu lonafarniba treba smanjiti za 50 % i preporučuje se praćenje QTc intervala (vidjeti dijelove 4.2 i 6.6).
Snažni induktori CYP3A
Istodobna peroralna primjena jedne doze lonafarniba od 50 mg (u kombinaciji s jednom peroralnom dozom ritonavira od 100 mg) nakon 600 mg rifampina jednom dnevno tijekom osam dana dovela je do smanjenja Cmax lonafarniba od 12,5 puta i do smanjenja AUC-a od 50 puta u usporedbi s primjenom rifampina kao monoterapije u zdravih odraslih ispitanika. Nisu dostupni podatci o djelotvornosti koji upućuju na to da je lonafarnib i dalje učinkovit kada se primjenjuje istodobno sa snažnim induktorom CYP3A. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu lonafarniba i snažnog induktora enzima CYP3A te potražiti druge mogućnosti liječenja (vidjeti dio 4.4).
Umjereni induktori CYP3A
Nisu provedena ispitivanja interakcija s umjerenim induktorom CYP3A. Nema dostupnih podataka o djelotvornosti koji upućuju na to da je lonafarnib i dalje učinkovit kada se primjenjuje istodobno s umjerenim induktorom CYP3A. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu lonafarniba i umjerenog induktora enzima CYP3A i potražiti druge mogućnosti liječenja (vidjeti dio 4.4).
Slabi induktori CYP3A
Nisu provedena ispitivanja interakcija sa slabim induktorom CYP3A. Nema dostupnih podataka o djelotvornosti koji bi upućivali na to da je lonafarnib i dalje učinkovit kada se primjenjuje istodobno sa slabim induktorom CYP3A. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu lonafarniba i slabog induktora CYP3A i potražiti druge mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena sa slabim induktorom CYP3A, potrebno je zadržati trenutačnu dozu lonafarniba. Ako bolesnik nije počeo primati povećanu dozu održavanja od 150 mg/m2 dvaput dnevno, potrebno je zadržati vremenski raspored predviđenog povećanja doze.
Hrana i odabrani sokovi koji utječu na metabolizam lonafarniba
Grejpfrut, brusnice, nar te kisele ili gorke naranče, poznate kao seviljske naranče, (npr. marmelada od naranče) inhibiraju sustav CYP3A. Tijekom uzimanja lonafarniba potrebno je izbjegavati konzumaciju hrane ili sokova koji sadržavaju to voće (vidjeti dio 4.2).
Lonafarnib kao napadač
Supstrati CYP3A4
Lonafarnib je inhibitor CYP3A4. Kada se lonafarnib u zdravih odraslih ispitanika istodobno primjenjivao sa supstratom CYP3A4, midazolamom, višestruke doze lonafarniba (100 mg dvaput dnevno tijekom 5 uzastopnih dana) povećale su Cmax vrijednost midazolama (jedna peroralna doza od 3 mg) za 2,8 puta, a AUC za 7,4 puta. Ova interakcija stoga povećava rizik od ekstremne sedacije i respiratorne depresije. Stoga je istodobna primjena lonafarniba i midazolama kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Nisu provedena ispitivanja interakcija s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Inhibitori HMG-CoA reduktaze atorvastatin, lovastatin i simvastatin ovise o enzimu CYP3A za metabolizam. Lonafarnib je snažan in vivo inhibitor temeljen na mehanizmu CYP3A te se, kada se primjenjuje istodobno s atorvastatinom, lovastatinom ili simvastatinom, očekuje da će lonafarnib povećati koncentracije ovih statina u plazmi. To rezultira povećanim rizikom od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Stoga je istodobna primjena lonafarniba i atorvastatina, lovastatina i simvastatina kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Loperamid
Kada je lonafarnib primijenjen istodobno s loperamidom u zdravih odraslih ispitanika, primjenom više doza lonafarniba (100 mg dvaput dnevno tijekom pet uzastopnih dana) Cmax loperamida (jedna peroralna doza od 2 mg) povećan je za 3,1 put, dok je AUC povećan za 4,0 puta. Doza loperamida ne smije premašiti 1 mg dnevno (vidjeti dio 4.4). U slučaju primjene više od 1 mg loperamida dnevno, dozu treba polako i pažljivo povećavati kako je to potrebno za liječenje proljeva.
Supstrati enzima CYP2C19
Kada je lonafarnib primijenjen istodobno s omeprazolom, koji je supstrat enzima CYP2C19, u zdravih odraslih ispitanika, primjenom više doza lonafarniba (75 mg dvaput dnevno tijekom pet uzastopnih dana) Cmax omeprazola (jedna peroralna doza od 40 mg) povećan je za 28 %, dok je AUC povećan za 60 %. Tijekom tog razdoblja potrebno je pratiti bolesnike koji uzimaju lijekove koji su supstrati enzima CYP2C19 kako bi se uočile moguće nuspojave, uz prilagodbe doze ako je to potrebno.
MATE1 i MATE2-K
Na temelju in vitro podataka lonafarnib je inhibitor prijenosnika MATE1/MATE2-K u klinički relevantnim maksimalnim sistemskim koncentracijama i potencijalno bi mogao uzrokovati klinički relevantnu interakciju. Jedini utvrđeni klinički relevantan supstrat prijenosnika MATE1/MATE2-K trenutačno je metformin. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu metformina i lonafarniba. Ako je potrebno primjenjivati metformin, kliničari trebaju pažljivo pratiti bolesnika kako bi uočili moguće interakcije s lonafarnibom.
Supstrati P-glikoproteina
Kada je lonafarnib u zdravih odraslih ispitanika primijenjen istodobno s feksofenadinom, supstratom P-glikoproteina, primjenom više doza lonafarniba (100 mg dvaput dnevno tijekom pet uzastopnih dana) Cmax feksofenadina (jedna peroralna doza od 180 mg) povećan je za 21 %, dok je AUC povećan za 24 %. Kada se lonafarnib primjenjuje istodobno sa supstratima P-glikoproteina (npr. digoksin, dabigatran), pri čemu minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih toksičnosti ili toksičnosti opasnih po život, potrebno je pratiti nuspojave i smanjiti dozu supstrata P-glikoproteina u skladu s odobrenim informacijama o lijeku.
Supstrati OCT1
In vitro ispitivanja upućuju na to da je lonafarnib inhibitor prijenosnika OCT1 u klinički relevantnim sistemskim koncentracijama. Međutim, klinička relevantnost trenutačno nije poznata.
Antiaritmici i druge tvari koje mogu produljiti QT interval
Lonafarnib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s postojećim ili potencijalnim produljenjem QT intervala, uključujući bolesnike koji uzimaju antiaritmike, kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili drugi lijekovi koji mogu dovesti do produljenja QT intervala, kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4). Ovo nije iscrpan popis i sve antiaritmike treba procijeniti na potencijalno djelovanje na produljenje QT intervala.
Oralna kontracepcijska sredstva
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenila interakcija istodobne primjene lonafarniba i oralnog kontraceptiva. Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Zokinvy i još najmanje tjedan dana nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dio 4.6).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih ispitanika.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Zokinvy i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze lijeka. Muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Zokinvy i još najmanje tri mjeseca nakon posljednje doze lijeka.
Učinci lijeka Zokinvy na kontracepcijske steroide nisu ispitani. Ako se za kontracepciju upotrebljavaju sistemski steroidi, potrebno je dodati i mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Podatci o primjeni lonafarniba u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena lonafarniba tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se lonafarnib u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lonafarnib izlučuje u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lonafarnibom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima lonafarniba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama lonafarnib je doveo do promjena u reproduktivnim sustavima mužjaka i ženki i u resorpciji (vidjeti dio 5.3).
Mogući učinak lonafarniba na plodnost u ljudi trenutačno nije poznat.
Lonafarnib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lonafarniba može doći do umora (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće su nuspojave povraćanje (86 %), proljev (78 %), povišena razina aspartat aminotransferaze (64 %), povišena razina alanin aminotransferaze (50 %), smanjenje apetita (41 %), mučnina (38 %), bol u abdomenu (35 %), umor (29 %), smanjenje tjelesne težine (27 %), konstipacija (18 %) i infekcija gornjih dišnih putova (11 %). Većina nuspojava pojavila se unutar prva četiri tjedna nakon početka liječenja i općenito su se postojano smanjivale s trajanjem liječenja.
Najozbiljnije su nuspojave povišena vrijednost alanin aminotransferaze (3,6 %), povišena vrijednost aspartat aminotransferaze (3,6 %), cerebralna ishemija (3,2 %), pireksija (1,6 %) i dehidracija (1,6 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje se pojavljuju u kliničkim ispitivanjima navedene su u tablici 3. prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenom pojmu. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko
(< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema sve manjoj učestalosti za svaku klasifikaciju organskih sustava.
Tablica 3.: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih putova | infekcija rinitis gastroenteritis gripaoralne pustule perirektalni apsces upala pluća sinusitis |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | snižena vrijednost hemoglobina | smanjeni broj bijelih krvnih stanica |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjeni apetit smanjena tjelesna težina | dehidracija hipermagnezemija hipokalijemijahipoalbuminemija hiponatrijemija |
| Psihijatrijski poremećaji | depresivno raspoloženje | |
| Poremećaji živčanog sustava | cerebralna ishemija glavobolja omaglicaparestezija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašaljepistaksalaringealna/orofaringealna bol nazalna kongestija | |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje proljev mučninabol u abdomenua konstipacija | flatulencija kolitis dispepsija gastritiskrvarenje u donjem dijelu probavnog sustava |
| Poremećaji jetre i žuči | povišena vrijednost aspartat aminotransferazepovišena vrijednost alanin aminotransferazesnižena vrijednost bikarbonata ukrvi | snižena vrijednost kreatinina u krvi |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip pruritus suha kožahiperpigmentacija kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | mišićno-koštana bol bol u leđimabol u udovima | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | vrućicabol u prsnom košu zimica |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | fraktura zuba |
a Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena Opis odabranih nuspojava
Nuspojave povezane s probavnim sustavom
Najčešće prijavljene nuspojave bile su one povezane s probavnim sustavom (povraćanje [85,7 %], proljev [77,8 %], mučnina [38,1 %]). Od bolesnika kod kojih je zabilježeno povraćanje povezano s liječenjem u 29 (53,7 %) njih zabilježeno je povraćanje 1. stupnja (definirano kao nepostojanje potrebe za intervencijom), a u 25 njih (46,3 %) povraćanje je bilo 2. stupnja (definirano kao potreba za izvanbolničkom intravenskom hidracijom; bila je potrebna medicinska intervencija). Od bolesnika kod kojih je zabilježena mučnina povezana s liječenjem, njih 23 (95,8 %) imalo je mučninu 1. stupnja (definirano kao smanjenje apetita bez promjene prehrambenih navika), a u jednog bolesnika (4,2 %) mučnina je bila 2. stupnja (definirano kao smanjen peroralni unos bez značajnog smanjenja tjelesne težine, dehidracije ili pothranjenosti). Tijekom prva četiri mjeseca liječenja u ispitivanju ProLon1,
19 bolesnika (67,9 %) povraćalo je, a njih 10 (35,7 %) imalo je mučninu. Do kraja terapije
četiri bolesnika (14,3 %) morala su primati antiemetike ili lijekove protiv mučnine (vidjeti dio 4.4). Ukupno četiri bolesnika prekinula su liječenje, uglavnom zbog mučnine ili povraćanja.
Većina bolesnika s proljevom povezanim s liječenjem (otprilike njih 94 %) imala je blagi ili umjereni proljev; 38 (77,6 %) bolesnika prijavilo je proljev povezan s liječenjem 1. stupnja (definirano kao povećanje od manje od četiri stolice dnevno u odnosu na početnu vrijednost), a 8 (16,3 %) bolesnika prijavilo je proljev povezan s liječenjem 2. stupnja (definirano kao povećanje od 4 do 6 stolica dnevno u odnosu na početnu vrijednost; ograničena sposobnost obavljanja aktivnosti bitnih za svakodnevni život). Tri (6,1 %) bolesnika prijavila su proljev 3. stupnja (definirano kao povećanje od 7 ili više stolica dnevno u odnosu na početnu vrijednost; indicirana hospitalizacija; veliko povećanje sadržaja koji se izlučuje kroz stomu u usporedbi s početnom vrijednošću; ograničena sposobnost skrbi o samome sebi u svakodnevnom životu). Tijekom prva četiri mjeseca liječenja u ispitivanju ProLon1 23 (82,1 %) bolesnika imalo je proljev; tri (10,7 %) bolesnika imalo je proljev do kraja terapije. Dvanaest (42,9 %) bolesnika liječeno je loperamidom.
Poremećaji elektrolita
Kod četiri (6,3 %) bolesnika zabilježeni su poremećaji elektrolita (hipermagnezemija, hipokalijemija, hiponatrijemija). Od dvaju bolesnika kod kojih je zabilježena hipermagnezemija, dva (100 %) bolesnika imala su hipermagnezemiju 1. stupnja (definirano kao vrijednost > gornje granice normale [GGN] do 3,0 mg/dl; >GGN do 1,23 mmol/l). Od dvaju bolesnika koji su imali hipokalijemiju, jedan (50 %) bolesnik imao je hipokalijemiju 1. stupnja (definirano kao vrijednost < donje granice normale [DGN] do 3,0 mmol/l), a jedan (50 %) bolesnik imao je hipokalijemiju 3. stupnja (definirano kao vrijednost < 3,0 do 2,5 mmol/l; indicirana je hospitalizacija). U jednog bolesnika zabilježena je hiponatrijemija, a taj jedan bolesnik (100 %) imao je hiponatrijemiju 1. stupnja (definirano kao vrijednost < DGN do 130 mmol/l). U tri (4,8 %) bolesnika zabilježena je dehidracija. Od tri bolesnika koji su imali dehidraciju, jedan bolesnik (33,3 %) imao je dehidraciju 1. stupnja (definirano kao indiciranost povećanog peroralnog unosa tekućine; suhe sluznice; smanjen turgor kože), a
dva bolesnika (66,7 %) imala su dehidraciju 2. stupnja (definirano kao indiciranost intravenske nadoknade tekućine).
Povišene vrijednosti aminotransferaze
Povišena vrijednost alanin aminotransferaze zabilježena je kod 14 (50,0 % bolesnika) bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju ProLon1. Od bolesnika s povišenom vrijednošću alanin aminotransferaze, kod 11 (78,6 %) bolesnika došlo je do povećanja 1. stupnja (definirano kao vrijednost iznad GGN do 3,0 puta veća od GGN ako je početna vrijednost bila normalna; 1,5 do 3,0 puta veća od početne vrijednosti ako je početna vrijednost bila poremećena), kod jednog (7,1 %) bolesnika došlo je do povećanja 2. stupnja (definirano kao vrijednost > 3,0 do 5,0 puta od GGN ako je početna vrijednost bila normalna; > 3,0 do 5,0 x početna vrijednost ako je početna vrijednost bila poremećena) te je kod dva (14,3 %) bolesnika došlo do povećanja 3. stupnja (definirano kao vrijednost > 5,0 do 20,0 x GGN ako je početna vrijednost bila normalna; > 5,0 do 20,0 x početna vrijednost ako je početna vrijednost bila poremećena).
Povišena vrijednost aspartat aminotransferaze zabilježena je u 18 (64,3 %) bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju ProLon1. Od tih je bolesnika 17 (94,4 %) njih imalo povećanje 1. stupnja (definirano kao vrijednost iznad GGN do 3 puta veća od GGN ako je početna vrijednost bila normalna; 1,5 do 3,0 puta veća od početne vrijednosti ako je početna vrijednost bila poremećena), a jedan (5,6 %) bolesnik imao je povećanje 3. stupnja (definirano kao vrijednost > 5,0 do 20,0 x GGN ako je početna vrijednost bila normalna; > 5,0 do 20,0 x početna vrijednost ako je početna vrijednost bila poremećena).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Zokinvy 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX20
Mehanizam djelovanja
Lonafarnib je lijek koji modificira tijek bolesti i koji sprječava farnesilaciju, čime se smanjuje nakupljanje aberantnog progerina i proteina sličnih progerinu s unutrašnje strane ovojnice stanične jezgre. To dovodi do održavanja cjelovitosti stanice i njezine normalne funkcije. Nakupljanje progerina i proteina sličnih progerinu u stanicama unutar stijenki velikih krvnih žila uzrokuje upalu i fibrozu.
Farmakodinamički učinci
Produljenje QTc intervala
Nakon primjene 200 mg lonafarniba dvaput dnevno (ukupna doza 400 mg/dan) u zdravih dobrovoljaca, uočena Cmax vrijednost 10. dana iznosila je 2233 ng/ml, što je usporedivo sa srednjom Cmax vrijednosti od 2695 ng/ml uočenom u populaciji bolesnika s HGPS-om. Pri ovoj izloženosti lonafarnibu, 10. dana uočene su promjene QTc intervala korigirane metodom najmanjih kvadrata u odnosu na placebo između 0 i 20 ms od početne vrijednosti, korigirane za broj otkucaja srca Fridericijinom formulom (QTcF).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička djelotvornost i sigurnost lonafarniba ocijenjene su u dvama ispitivanjima faze 2 (ProLon1 i ProLon2). Oba su ispitivanja bila otvorena ispitivanja provedena u jednom centru s jednom skupinom u kojima su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost lonafarniba u bolesnika s genetički potvrđenim HGPS-om ili s progeroidnom laminopatijom s izostankom procesa dorade proteina. Analiza je provedena kombiniranjem ispitivanja u objedinjenoj analizi kako bi se ocijenile razlike u preživljenju između bolesnika s HGPS-om liječenih lonafarnibom i bolesnika koji nisu primali lonafarnib. Analize
preživljenja provedene su 1., 2. i 3. godine na temelju razdoblja monoterapije lonafarnibom u okviru ispitivanja ProLon1 ili ProLon2 i uz primjenu vitalnog statusa od 1. kolovoza 2021., što se naziva i posljednjom kontrolom.
U ispitivanju ProLon1 sudjelovalo je 28 bolesnika (26 bolesnika s klasičnim HGPS-om, jedan bolesnik s neklasičnim HGPS-om i jedan bolesnik s progeroidnom laminopatijom s
heterozigotnom mutacijom LMNA i nakupljanjem proteina sličnih progerinu). Bolesnici su primali lonafarnib tijekom razdoblja od 24 do 30 mjeseci. Bolesnici su započeli liječenje lonafarnibom u dozi od 115 mg/m2 dvaput dnevno. Nakon četiri mjeseca liječenja kod bolesnika koji su dobro podnijeli liječenje doza je povećana na 150 mg/m2 dvaput dnevno. Među 28 liječenih bolesnika u ocjenu preživljenja bilo je uključeno 27 bolesnika s HGPS-om (16 žena i 11 muškaraca). Medijan dobi na početku liječenja za 27 bolesnika iznosio je 7,5 godina (raspon: od 3 do 16 godina). Na početku ispitivanja svi su bolesnici bili mlađi od 18 godina.
U ispitivanju ProLon2 sudjelovalo je 35 bolesnika (34 bolesnika s klasičnim HGPS-om i
jedan bolesnik s neklasičnim HGPS-om). Bolesnici su primali lonafarnib tijekom razdoblja od 12 do 36 mjeseci. Bolesnici su liječeni lonafarnibom u dozi od 150 mg/m2 dvaput dnevno. Od 35 liječenih bolesnika svi su bili uključeni u procjenu preživljenja. Medijan dobi na početku liječenja iznosio je 6,0 godina (raspon: od 2 do 17 godina). Na početku ispitivanja svi su bolesnici bili mlađi od
18 godina.
Od 63 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima ProLon1 i ProLon2, za njih 15 (24 %) bila je potrebna određena prilagodba doziranja. Jedan bolesnik (2 %) prekinuo je liječenje, u 11 bolesnika (17 %) prekinuto je davanje doze, a u tri bolesnika (5 %) doza je smanjena. U 10 bolesnika (10/63, 16 %) poduzeta aktivnost bila je povezana s poremećajima probavnog sustava, koji predstavljaju poznatu i čestu nuspojavu lonafarniba.
Retrospektivna trogodišnja analiza preživljenja temeljila se na podatcima o smrtnosti 62 bolesnika s HGPS-om (27 prethodno neliječenih bolesnika u ispitivanju ProLon1 i 35 prethodno neliječenih bolesnika koji nisu prethodno liječeni u ispitivanju ProLon2) koji su primali lonafarnib u monoterapiji te na podatcima o podudarnim, neliječenim bolesnicima u zasebnoj skupini s prirodnim tijekom bolesti.
Tijekom prve tri godine praćenja srednja vrijednost životnog vijeka bolesnika s HGPS-om, liječenih lonafarnibom u prosjeku se povećala za 0,44 do 0,47 godina (bez prilagodbe za dob odnosno uz prilagodbu za dob na početku liječenja). Međutim, zbog nesigurnosti raspoloživih podataka to povećanje može iznositi tek 2,4 mjeseca.
U trenutku posljednje kontrole (tj. 1. kolovoza 2021.) srednja vrijednost životnog vijek bolesnika s HGPS-om, liječenih lonafarnibom u prosjeku se povećala za 4,3 godine. S obzirom na ograničene informacije u skupovima podataka, to povećanje možda iznosi samo 2,6 godina. Rezultate posljednje kontrole treba tumačiti s određenim oprezom jer su bolesnici podvrgnuti dodatnim (potencijalno korisnim) terapijama.
Sažetak analize preživljenja prikazan je u tablici 4.
Tablica 4.: Sažetak analize preživljenja za bolesnike koji boluju od Hutchinson-Gilfordova progerijskog sindroma (liječenje lonafarnibom u usporedbi s vanjskom skupinom u kojoj se ispitivao prirodan tijek bolesti)
| Razlika u RMST-u* tijekom godina (95 %-CI) | Omjer hazarda* (95 %-CI) | |
| Kontrola nakon tri godine | 0,466 (0,204; 0,728) P1+P20,414 (0,042; 0,785) P10,172 (-0,101; 0,445) P2 | 0,28 (0,107; 0,756) P1+P20,15 (0,017; 1,263) P10,71 (0,199; 2,556) P2 |
| posljednja kontrola (1. kolovoza 2021.) | 4,338 (2,551; 6,126) P1+P2 | 0,28 (0,154; 0,521) P1+P2 |
| kontrola nakon dvije godine | 0,237 (0,074; 0,401) P1+P2 | 0,29 (0,097; 0,838) P1+P2 |
| kontrola nakon godinu dana | 0,094 (0,034; 0,154) P1+P2 | 0,20 (0,054; 0,732) P1+P2 |
CI = interval pouzdanosti; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = ograničena srednja vrijednost vremena preživljenja
U ispitivanju ProLon1 sudjelovalo je 27 bolesnika, a u ispitivanju ProLon2 sudjelovalo je 35 bolesnika.
* Procjene se temelje na podudaranju kako slijedi: za svakog bolesnika koji je primao lonafarnib odabran je nasumičan, podudaran, neliječeni bolesnik istog spola i s istog kontinenta. Bolesnici koji su uzimali lonafarnib sekvencijalno su uparivani počevši od najstarijih bolesnika koji su uzimali lonafarnib prema najmlađim. Dob na početku liječenja neliječenog bolesnika unutar podudarnog para postavljena je na dob bolesnika koji je liječen lonafarnibom. Ako se neliječeni bolesnik duže pratio od bolesnika liječenog lonafarnibom s kojim je bio uparen, to je praćenje bilo cenzurirano na temelju trajanja praćenja bolesnika liječenog lonafarnibom. U regresijskoj analizi za RMST i analizi pomoću Coxove regresije proporcionalnih hazarda za omjer hazarda kao čimbenici stratifikacije uzeti su spol i kontinent, dok je dob na početku liječenja uzeta kao kovarijanta.
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost nije procijenjena. Lonafarnib se apsorbira peroralno. Medijan vremena do maksimalne vršne koncentracije (tmax) iznosio je 2 do 4 sata. Nakon primjene više doza lonafarniba (100 mg dvaput dnevno tijekom pet dana) u zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost maksimalne vršne koncentracije iznosila je 964 ng/ml zabilježeno pri medijanu vremena od 4 sata (raspon od 2 sata do 5 sati).
U zdravih dobrovoljaca izloženost nakon jedne peroralne doze od 75 mg lonafarniba progutane kao cjelovita kapsula uspoređena je s izlaganjem nakon jedne peroralne doze od 75 mg samo sadržaja kapsule lonafarniba pomiješanog sa sokom od naranče, zgnječenom bananom, jogurtom i kašom od griza (za upute o miješanju sadržaja kapsule sa sokom od naranče, zgnječenom bananom, jogurtom i kašom od griza vidjeti dio 6.6). Primjenom te mješavine utvrđeno je da se izloženost lonafarnibu povećava ili smanjuje kako je navedeno u tablici 5.
Table 5: Učinak na izloženost lonafarnibu kada se sadržaj kapsule pomiješa s hranom
| Kašasta hrana | Cmax | AUC |
| Sok od naranče | ↓ 9 % | ↓ 8 % |
| Zgnječena banana | ↓ 11 % | ↓ 7 % |
| Kaša od griza | ↑ 7 % | ↓ 9 % |
| Jogurt | ↑ 4 % | ↓ 12 % |
↑ = povećanje; ↓ = smanjenje; AUC = površina ispod krivulje koncentracije; Cmax = maksimalna zabilježena koncentracija
U zdravih dobrovoljaca nakon jedne peroralne doze od 100 mg lonafarniba hrana je smanjila apsorpciju lonafarniba, a relativna peroralna bioraspoloživost u uvjetima nakon jela u usporedbi s uvjetima natašte iznosila je 48 % na temelju vrijednosti Cmax,, odnosno 77 % na temelju AUC-a. Kod višekratne primjene lonafarniba uzimanje uz obrok u zdravih odraslih ispitanika nije imalo značajanog učinka na bioraspoloživost i dovelo je do manje varijabilnosti među ispitanicima (~ 16 %).
U zdravih dobrovoljaca omjer akumulacije procjenjuje se na 4,46 za AUCTAU/AUC0-12 i 3,36 za Cmax.
Intraindividualna varijabilnost iznosi 20,79 % za Cmax i 21,13 % za AUCTAU, dok interindividualna varijabilnost iznosi 36,92 % za Cmax i 50,75 % za AUCTAU.
Distribucija
In vitro vezanje lonafarniba na proteine plazme iznosilo je ≥ 99 % u rasponu koncentracije od 0,5 do 40,0 mikrograma/ml. Omjer krvi i plazme iznosio je od 0,992 do 1,56.
Lonafarnib pokazuje vremenski ovisnu farmakokinetiku. Usporedba ispitivanja lonafarniba na zdravim odraslim dobrovoljcima koji su primali od jednokratne doze od 75 mg do doze od 75 mg lonafarniba dvaput dnevno tijekom pet dana pokazuje da je prividni volumen distribucije lonafarniba smanjen za 60 % (242 l odnosno 97,4 l) nakon uzimanja više doza lonafarniba tijekom pet dana.
Biotransformacija
Lonafarnib se ekstenzivno metabolizira putem jetre. Lonafarnib je uzrokovao 50 % do 57 % profilirane radioaktivnosti u plazmi. Ukupni oporavak u plazmi za dva relevantna metabolita: HM17 (15,1 %) i HM21 (13,9 %); prema tome, oporavljeno je ukupno 79 % do 86 % radioaktivnosti u plazmi. Opći metabolički procesi uključivali su oksidaciju, dehidrogenaciju i kombinacije tih
dvaju procesa. Većina metabolita bila je rezultat strukturnih promjena u zoni piperidinskog prstena lonafarniba.
HM21 je farmakološki aktivan metabolit. Nakon peroralne primjene doze od 100 mg lonafarniba dvaput dnevno tijekom pet dana, HM21 ima vršnu koncentraciju u plazmi od 94,8 ng/ml koja se javlja nakon otprilike četiri sata (raspon: od 3 do 6 sati), pri čemu AUCTAU iznosi 864 ng·h/ml. Nakon peroralne primjene doze od 75 mg lonafarniba dvaput dnevno tijekom pet dana, HM21 ima vršnu koncentraciju u plazmi od 82,1 ng/ml nakon približno 3 sata (raspon: od 3 do 5 sati), pri čemu AUCTAU iznosi 767 ng·h/ml.
In vitro ispitivanja metabolizma upućuju na to da su CYP3A4 i CYP3A5 uglavnom odgovorni za oksidativni metabolizam lonafarniba i da je lonafarnib in vivo osjetljiv supstrat enzima CYP3A4.
Karakteriziran je/identificiran 21 metabolit u mokraći i stolici. Nijedan pojedinačni nekarakterizirani metabolit nije činio više od 5 % doze.
Prijenosnici
Na temelju in vitro podataka, lonafarnib je najvjerojatnije supstrat P-glikoproteina, a ne supstrat proteina BCRP, OCT1, OATP1B1 i OATP1B3.
Eliminacija
Ispitivanje apsorpcije, metabolizma i izlučivanja 14C provedeno na zdravim dobrovoljcima nakon primjene lonafarniba u jednoj dozi pokazalo je da se radioaktivnost prouzročena lijekom primarno izlučuje putem stolice. Srednja vrijednost kumulativnog izlučivanja radioaktivnosti iznosila je 61 % u stolici i manje od 1 % u mokraći do 24 sata nakon primjene doze (ukupni oporavak iznosio je ~62 % u ispitivanju masene bilance).
Lonafarnib pokazuje vremenski ovisnu farmakokinetiku. Usporedba ispitivanja lonafarniba na zdravim odraslim dobrovoljcima koji su primali od jednokratne doze od 75 mg do doze od 75 mg lonafarniba dvaput dnevno tijekom pet dana pokazuje da je klirens lonafarniba smanjen za 75 % (48,2 l/h odnosno 12,1 l/h), dok je t1/2 povećan za 60 % (3,5 h u odnosu na 5,6 h) nakon uzimanja više doza lonafarniba tijekom pet dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Lonafarnib nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Istodobna peroralna primjena lonafarniba u jednoj dozi od 50 mg (u kombinaciji s peroralnom primjenom ritonavira u jednoj dozi od 100 mg) u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazala je sličnu izloženost
lonafarnibu u odnosu na odgovarajuću normalnu kontrolnu skupinu (normalna funkcija jetre). Ti rezultati ukazuju na to da nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Lonafarnib je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) zbog predviđenog sigurnosnog pitanja dekompenzacije zbog rizika od proljeva (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Lonafarnib (i najvjerojatnije HM21) opsežno se metabolizira u jetri. Stoga će smanjena funkcija jetre najvjerojatnije dovesti do povećanja izloženosti lonafarnibu (učinak na HM21 nije poznat) (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Lonafarnib nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Lonafarnib i HM21 izlučuju se putem mokraće samo u ograničenoj mjeri. Stoga se ne očekuje da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na izloženost lonafarnibu i HM21.
Spol
Farmakokinetički podatci zabilježeni u zdravih dobrovoljaca nakon peroralne primjene lonafarniba u jednoj dozi od 100 mg upućuju na to da su izloženosti lonafarnibu (AUC0-inf) veće u ispitanica (44 % veće) u usporedbi s muškim ispitanicima. Spol je imao manji učinak (26 %) na Cmax u usporedbi s AUC0-inf.
Dob
Farmakokinetički podatci zabilježeni u zdravih dobrovoljaca nakon peroralne primjene lonafarniba u jednoj dozi od 100 mg upućuju na to da su izloženosti lonafarnibu (AUC0-inf) veće u starijih ispitanika (59 % veće u osoba u dobi od 65 godina ili starijih) u usporedbi s mlađim ispitanicima u dobi od 18 do 45 godina. Dob je imala manji učinak (27 %) na Cmax u usporedbi s AUC0-inf.
Farmaceutski podaci - Zokinvy 50 mg
Sadržaj kapsule
povidon
poloksamer
umrežena karmelozanatrij
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Ovojnica kapsule
želatina (E 171) titanijev dioksid
žuti željezov oksid (E 172)
crveni željezov oksid (E 172) (samo kapsule od 75 mg) suncokretov lecitin (E 322)
Crna boja
šelak
crni željezov oksid (E 172) propilenglikol
otopina amonijaka
kalijev hidroksid
Čuvati u originalnom pakiranju. Držati bočicu čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Lijek nije potrebno čuvati na određenoj temperaturi.
Bočica od HDPE-a, koja sadrži sredstvo za sušenje u spremniku i kapsule, zatvorena zaštitnim
pokrovom i polipropilenskim poklopcem. Pakiranje od 30 tvrdih kapsula.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Bolesnici koji ne mogu progutati cijele kapsule
Ako se kapsule ne mogu progutati cijele, mogu se otvoriti kako bi se sadržaj kapsule pomiješao sa sokom od naranče, zgnječenom bananom, jogurtom ili kašom od griza. Sadržaj kapsule ne smije se miješati s kašom od jabuka, maslacem od kikirikija ili zobenim pahuljicama.
-
korak: Ako miješate sa sokom od naranče, pomoću čiste čaše s mjernim oznakama izmjerite 5 ml
ili 10 ml soka od naranče. Možete upotrijebiti 5 ml ili 10 ml soka od naranče.
Ako miješate s kašastom hranom, izmjerite 1 ili 2 žličice zgnječene banane, jogurta ili kaše od griza. Možete odabrati želite li 1 ili 2 žličice zgnječene banane, jogurta ili kaše od griza.
-
korak: U čistu čašu stavite sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza izmjereno u
1. koraku.
-
korak: Držite kapsulu iznad čaše koja sadrži sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza. Primite kapsulu između palca i kažiprsta s obje strane. Lagano zakrenite i razdvojite kapsulu.
-
korak: Sadržaj kapsule uspite izravno u čašu koja sadrži sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza.
-
korak: Dobro izmiješajte sadržaj kapsule i sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza s pomoću čiste žlice. Ako trebate uzeti samo jednu kapsulu, prijeđite na 7. korak. Ako trebate uzeti dvije kapsule, prijeđite na 6. korak.
-
korak: Ako uzimate dvije kapsule, ponovite 1. do 5. korak za drugu kapsulu. Nakon završetka postupka idite na 7., 8. i 9. korak.
-
korak: Uzmite cijelu mješavinu uz obrok u roku od otprilike 10 minuta od pripreme mješavine. Svaka se doza mora pomiješati i konzumirati u roku od 10 minuta. Mješavinu treba pripremiti samo u vrijeme kada se treba konzumirati.
-
korak: Ako koristite sok od naranče, isperite čašu s mjernim oznakama koju ste upotrijebili za mjerenje soka od naranče i napunite je s 5 ml vode za svaku kapsulu pomiješanu sa sokom od naranče. Ako koristite kašastu hranu, čistu čašu s mjernim oznakama napunite s 5 ml vode za svaku kapsulu pomiješanu sa zgnječenom bananom, jogurtom ili grizom.
-
korak: Ulijte vodu izmjerenu u 8. koraku u čašu za miješanje lijeka Zokinvy i soka od naranče ili
kašaste hrane. Lagano kružno promućkajte vodu u čaši. Popijte vodu. Bolesnici kojima je potrebna smanjena dnevna doza Zokinvyja
-
korak: Ako miješate sa sokom od naranče, uzmite čistu čašu i izmjerite 10 ml soka od naranče. Ako
miješate s kašastom hranom, izmjerite 2 žličice zgnječene banane, jogurta ili kaše od griza.
-
korak: Stavite sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza izmjereno u 1. koraku u čistu čašu u kojoj ćete ga pomiješati s lijekom.
-
korak: Ovisno o uputama liječnika, držite kapsulu lijeka Zokinvy od 75 mg ili 50 mg iznad čaše koja sadrži sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza. Primite kapsulu između palca i kažiprsta s obje strane. Lagano zakrenite i razdvojite kapsulu.
-
korak: Sadržaj kapsule uspite izravno u čašu koja sadrži sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza.
-
korak: Dobro izmiješajte sadržaj kapsule i sok od naranče, zgnječenu bananu, jogurt ili kašu od griza s pomoću čiste žlice.
-
korak: Polovinu dobivene mješavine (5 ml mješavine soka od naranče ili 1 žličica mješavine sa kašastom hranom) stavite iz čaše za miješanje u čistu čašu s mjernim oznakama.
-
korak: Uzmite mješavinu od 5 ml ili 1 žličicu uz obrok u roku od otprilike 10 minuta od pripreme mješavine. Svaka se doza mora pomiješati i konzumirati u roku od 10 minuta. Mješavinu treba pripremiti samo u vrijeme kada se treba konzumirati.
-
korak: Čašu s mjernim oznakama koju ste upotrijebili za uzimanje mješavine napunite sada s 5 ml
vode.
-
korak: Lagano kružno promućkajte vodu u čaši s mjernim oznakama. Popijte vodu.