Spexotras 0,05 mg/ml prašak za oralnu otopinu
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Spexotras 0,05 mg/ml
Gliom niskog stupnja
Spexotras u kombinaciji s dabrafenibom je indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i starijih s gliomom niskog stupnja (engl. low-grade glioma, LGG) s BRAF V600E mutacijom koji zahtijeva sistemsko liječenje.
Gliom visokog stupnja
Spexotras u kombinaciji s dabrafenibom je indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i starijih s gliomom visokog stupnja (engl. high-grade glioma, HGG) s BRAF V600E mutacijom koji su primili najmanje jedno prethodno liječenje zračenjem i/ili kemoterapijom.
Liječenje lijekom Spexotras treba započeti i nadzirati kvalificirani liječnik koji ima iskustva s
primjenom protutumorskih lijekova.
Prije uzimanja lijeka Spexotras, bolesnici moraju imati BRAF V600E mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom označenim CE oznakom i odgovarajuće predviđene namjene. Ako IVD s CE oznakom nije dostupan, potvrdu BRAF V600E mutacije treba procijeniti drugim validiranim testom.
Spexotras se primjenjuje u kombinaciji s dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju. Vidjeti sažetak
opisa svojstava lijeka za doziranje dabrafenib tableta za oralnu suspenziju.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Spexotras koja se primjenjuje jedanput na dan je određena prema tjelesnoj težini (tablica 1).
Tablica 1 Režim doziranja prema tjelesnoj težini
| Tjelesna težina* | Preporučena doza | |
| Volumen oralne otopine (ml) jedanput na dan | odgovara mg trametiniba | |
| 8 kg | 6 ml | 0,30 mg |
| 9 do 10 kg | 7 ml | 0,35 mg |
| 11 kg | 8 ml | 0,40 mg |
| 12 do 13 kg | 9 ml | 0,45 mg |
| 14 do 17 kg | 11 ml | 0,55 mg |
| 18 do 21 kg | 14 ml | 0,70 mg |
| 22 do 25 kg | 17 ml | 0,85 mg |
| 26 do 29 kg | 18 ml | 0,90 mg |
| 30 do 33 kg | 20 ml | 1 mg |
| 34 do 37 kg | 23 ml | 1,15 mg |
| 38 do 41 kg | 25 ml | 1,25 mg |
| 42 do 45 kg | 28 ml | 1,40 mg |
| 46 do 50 kg | 32 ml | 1,60 mg |
| ≥ 51 kg | 40 ml | 2 mg |
| *Zaokružite tjelesnu težinu na najbližu vrijednost kg, po potrebi.Preporučena doza za bolesnika tjelesne težine manje od 8 kg nije ustanovljena.Pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju, „Doziranje” i „Način primjene”, za upute o doziranju za liječenje dabrafenibom u kombinaciji s lijekom Spexotras. | ||
Trajanje liječenja
Liječenje lijekom Spexotras se treba provoditi do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Podaci o bolesnicima starijim od 18 godina koji imaju gliom su ograničeni, stoga bi se nastavak liječenja u odrasloj dobi trebao temeljiti na koristima i rizicima za pojedinog bolesnika prema procjeni liječnika.
Propuštene ili odgođene doze
Ako se propusti doza lijeka Spexotras, smije se uzeti samo ako je do sljedeće planirane doze ostalo više od 12 sati. Ako dođe do povraćanja nakon uzimanja lijeka Spexotras, ne smije se primijeniti dodatnu dozu, već sljedeću dozu treba uzeti u sljedeće planirano vrijeme.
Prilagođavanje doze
Zbog nuspojava će možda biti potrebno smanjiti dozu, privremeno prekinuti liječenje ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tablice 2 i 3).
Ako se pojave toksičnosti povezane s terapijom, i za trametinib i za dabrafenib potrebno je istovremeno smanjiti dozu, ili je privremeno ili trajno prekinuti. Iznimke u kojima su prilagodbe doze potrebne za samo jednu od dviju terapija navedene su u nastavku za uveitis, zloćudne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvaćaju kožu (u prvom redu povezano s dabrafenibom), smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijsku bolest pluća (IBP) / pneumonitis (u prvom redu povezano s trametinibom).
Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod nuspojava u obliku kožnih zloćudnih bolesti (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju za više informacija).
Tablica 2 Raspored prilagodbe doze prema stupnju bilo koje nuspojave (isključujući pireksiju)
| Stupanj (CTCAE)* | Preporučene prilagodbe doze trametiniba |
| Stupanj 1 ili Stupanj 2 (podnošljiv) | Nastaviti s liječenjem i pratiti sukladno kliničkoj indikaciji. |
| Stupanj 2 (nepodnošljiv) ili Stupanj 3 | Privremeno prekinuti s terapijom dok razina toksičnosti ne bude 0. ili 1. stupnja, te pri nastavljanju terapije dozu smanjiti za jednu razinu.Vidjeti tablicu 3 za uputu o prilagodbi doze. |
| Stupanj 4 | Trajno prekinuti, ili privremeno prekinuti terapiju dok se ne postigne 0. ili 1. stupanj, a zatim nastaviti terapiju dozom smanjenom za jednu razinu.Vidjeti tablicu 3 za uputu o prilagodbi doze. |
| * Intenzitet kliničkih nuspojava procjenjivan prema zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) | |
Preporučeno smanjenje doze na otprilike 75 % preporučene doze (prva razina smanjenja doze) i na otprilike 50 % preporučene doze (druga razina smanjenja doze) su prikazani u tablici 3.
Tablica 3 Preporučene prilagodbe doze kod nuspojava
| Tjelesna težina | Preporučena doza | Smanjena doza | |
| ml otopine (mg trametiniba) (jedanput na dan) | Doza nakon prvog smanjenja(jedanput na dan) | Doza nakon drugog smanjenja(jedanput na dan) | |
| 8 kg | 6 ml (0,30 mg) | 5 ml | 3 ml |
| 9 do 10 kg | 7 ml (0,35 mg) | 5 ml | 4 ml |
| 11 kg | 8 ml (0,40 mg) | 6 ml | 4 ml |
| 12 do 13 kg | 9 ml (0,45 mg) | 7 ml | 5 ml |
| 14 do 17 kg | 11 ml (0,55 mg) | 8 ml | 6 ml |
| 18 do 21 kg | 14 ml (0,70 mg) | 11 ml | 7 ml |
| 22 do 25 kg | 17 ml (0,85 mg) | 13 ml | 9 ml |
| 26 do 29 kg | 18 ml (0,90 mg) | 14 ml | 9 ml |
| 30 do 33 kg | 20 ml (1 mg) | 15 ml | 10 ml |
| 34 do 37 kg | 23 ml (1,15 mg) | 17 ml | 12 ml |
| 38 do 41 kg | 25 ml (1,25 mg) | 19 ml | 13 ml |
| 42 do 45 kg | 28 ml (1,40 mg) | 21 ml | 14 ml |
| 46 do 50 kg | 32 ml (1,60 mg) | 24 ml | 16 ml |
| ≥ 51 kg | 40 ml (2 mg) | 30 ml | 20 ml |
| Ne preporučuje se prilagodba doze za Spexotras ispod 50 % preporučene doze. | |||
Ako se nuspojave bolesnika uspješno liječe, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza trametiniba ne smije biti viša od preporučene doze navedene u tablici 1.
Prilagođavanje doze za odabrane nuspojave
Pireksija
U slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥ 38 ºC, potrebno je privremeno prekinuti terapiju trametinibom i dabrafenibom. U slučaju recidiva, terapija se također može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije i ako je potrebno liječiti u skladu s lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ponovno započeti primjenu ako je bolesnik bez simptoma barem 24 sata, ili (1) s istom razinom doze, ili (2) u dozi smanjenoj za
jednu razinu ako je pireksija rekurentna i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući
dehidraciju, hipotenziju ili zatajenje bubrega.
Iznimke u prilagođavanju doze (kada se smanjuje doza samo jedne od dviju terapija) za odabrane
nuspojave
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) / disfunkcija lijeve klijetke
Liječenje trametinibom treba prekinuti u bolesnika koji imaju asimptomatsko, apsolutno smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za > 10 % u odnosu na početnu vrijednost te je vrijednost ejekcijske frakcije ispod donje granice normale (DGN) za određenu ustanovu (vidjeti dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom. Ako se LVEF oporavi, liječenje trametinibom može se ponovno započeti, ali je potrebno smanjiti dozu za jednu razinu, a bolesnika pomno nadzirati (vidjeti dio 4.4).
Liječenje trametinibom treba trajno prekinuti u bolesnika koji imaju disfunkciju lijeve klijetke 3. ili
4. stupnja ili ako imaju klinički značajno smanjen LVEF koji se ne oporavi unutar 4 tjedna (vidjeti dio 4.4).
Okluzija mrežnične vene (RVO) i odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED)
Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom kombinirane terapije trametinibom i dabrafenibom prijave novonastale vidne smetnje poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, preporučuje se odmah napraviti oftalmološki pregled. U bolesnika kojima se dijagnosticira okluzija mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), liječenje trametinibom je potrebno trajno prekinuti. Ako se dijagnosticira odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), potrebno je slijediti korake za prilagodbu doze trametiniba navedene u tablici 4 (vidjeti dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s potvrđenom dijagnozom RVO-a ili RPED-a.
Tablica 4 Preporučena prilagodba doze trametiniba u slučaju RPED-a
| RPED 1. stupnja | Nastaviti liječenje uz mjesečne preglede mrežnice do povlačenja RPED-a. Ako se RPED pogorša, slijediti uputeu nastavku i odgoditi primjenu trametiniba sve do 3 tjedna. |
| RPED 2. ili 3. stupnja | Odgoditi primjenu trametiniba sve do 3 tjedna. |
| RPED 2. ili 3. stupnja koji sepoboljša na 0. ili 1. stupanj unutar 3 tjedna | Nastaviti liječenje trametinibom pri nižoj razini doze (vidjeti tablicu 3) ili prekinuti primjenu trametiniba ubolesnika na najnižoj razini doze. |
| RPED 2. ili 3. stupnja koji se nepoboljša barem na 1. stupanj unutar 3 tjedna | Trajno prekinuti primjenu trametiniba. |
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
Primjena trametiniba se mora odgoditi u bolesnika u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage. Primjena trametiniba mora se trajno prekinuti u bolesnika kojima se dijagnosticiraju IBP ili pneumonitis povezani s liječenjem. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom za slučajeve IBP-a ili pneumonitisa.
Uveitis
Nisu potrebne prilagodbe doze zbog uveitisa dokle god se upala oka može kontrolirati učinkovitim lokalnim terapijama. Ako uveitis ne reagira na lokalnu terapiju za oko, potrebno je odgoditi dabrafenib dok se upala oka ne riješi te zatim ponovno uvesti dabrafenib u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).
Zloćudne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvaćaju kožu
Moraju se razmotriti koristi i rizici prije nastavka liječenja dabrafenibom u bolesnika sa zloćudnom bolešću s RAS mutacijom koja nije zahvatila kožu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. Podaci dostupni iz kliničkog farmakološkog ispitivanja pokazuju da umjereno do teško oštećenje funkcije jetre ima ograničen utjecaj na izloženost trametinibu (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez pri uporabi trametiniba u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. Nema podataka o primjeni trametiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, stoga se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez pri uporabi trametiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kombinirane terapije trametinibom i dabrafenibom u djece u dobi ispod 1 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ispitivanja provedena na juvenilnim životinjama pokazala su učinke trametiniba koji nisu zamijećeni kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3). Dugoročniji podaci o sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika su trenutno ograničeni.
Način primjene
Spexotras je namijenjen za peroralnu primjenu.
Ljekarnik mora rekonstituirati Spexotras prašak u oralnu otopinu prije izdavanja. Preporučuje se da prije primjene prve doze zdravstveni radnik razgovara s bolesnikom ili njegovateljem o tome kako primijeniti propisanu dnevnu dozu oralne otopine.
Hrana ne utječe na izloženost lijeku Spexotras (vidjeti dio 5.2). Spexotras se mora uzimati u isto vrijeme kao i dabrafenib tableta za oralnu suspenziju, koja ima smanjenu izloženost kada se uzima s hranom. Spexotras se stoga mora uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Majčino mlijeko i/ili mliječna formula mogu se dati na zahtjev ukoliko bolesnik ne može tolerirati uvjete gladovanja.
Preporučuje se uzimati dozu lijeka Spexotras svakoga dana u približno isto vrijeme, koristeći priloženu štrcaljku za usta za višekratnu primjenu. Potrebno je uzeti dozu lijeka Spexotras jedanput na dan u isto vrijeme svakoga dana, bilo s jutarnjom ili s večernjom dozom dabrafeniba.
Ako bolesnik ne može gutati i ima nazogastričnu sondu in situ, Spexotras oralna otopina može se
primijeniti putem sonde.
Upute za pripremu su navedene u dijelu 6.6.
Spexotras je namijenjen za primjenu u kombinaciji s dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju jer su ograničeni podaci o djelotvornosti monoterapije trametinibom i monoterapije dabrafenibom kod glioma pozitivnih na BRAF V600 mutaciju. Prije započinjanja liječenja, mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju. Za dodatne informacije o
upozorenjima i mjerama opreza povezanima s liječenjem dabrafenibom, pogledajte sažetak opisa
svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju. Testiranje na BRAF V600E
Djelotvornost i sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom nisu procijenjene u bolesnika s gliomom negativnim na mutaciju BRAF V600E.
Nove zloćudne bolesti
Nove zloćudne bolesti, kožne i koje ne zahvaćaju kožu, mogu se pojaviti kada se trametinib
primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom.
Kožne zloćudne bolesti
Kožne zloćudne bolesti kao planocelularni karcinom kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) uključujući keratoakantom i novi primarni melanom su zabilježeni u odraslih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije trametinibom preporučuje se učiniti pregled kože, a tijekom liječenja kao i tijekom razdoblja do šest mjeseci nakon završetka liječenja preporučuju se redoviti mjesečni pregledi. Praćenje nakon prekidanja terapije trametinibom treba nastaviti tijekom 6 mjeseci ili do započinjanja terapije drugim protutumorskim lijekom.
Sumnjive kožne lezije moraju se zbrinuti kožnom ekscizijom te ne zahtijevaju prilagođavanje doze. Bolesnike je potrebno savjetovati da obavijeste svog liječnika odmah o pojavi novih lezija.
Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu
Na temelju svog mehanizma djelovanja, dabrafenib može povećati rizik od zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu kada su prisutne RAS mutacije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju (dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kod zloćudnih bolesti s pozitivnom RAS mutacijom kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.
Krvarenje
Događaji krvarenja su bili zabilježeni u odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Veliki događaji krvarenja i krvarenja sa smrtnim ishodom su se pojavila u odraslih bolesnika koji su uzimali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom. Potencijal za te događaje u bolesnika s niskom razinom trombocita (< 75 000/mm3) nije utvrđen budući da su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Rizik od krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu antiagregacijske ili antikoagulacijske terapije. Nastupi li krvarenje, bolesnike se mora liječiti sukladno kliničkoj slici.
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) / disfunkcija lijeve klijetke
Prijavljeno je da trametinib u kombinaciji s dabrafenibom smanjuje LVEF i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika, medijan vremena do prve pojave smanjenja LVEF-a je bio oko jedan mjesec. U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika medijan vremena do prve pojave disfunkcije lijeve klijetke, zatajenja srca i smanjenja LVEF-a bio između 2 i 5 mjeseci.
Trametinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s narušenom funkcijom lijeve klijetke. U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s disfunkcijom lijeve klijetke, zatajenjem srca II., III. ili
IV. stupnja prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association, NYHA), akutnim koronarnim sindromom unutar prethodnih 6 mjeseci, klinički značajnim nekontroliranim aritmijama i nekontroliranom hipertenzijom; stoga nije poznata sigurnost primjene u toj populaciji. LVEF je potrebno procijeniti u svih bolesnika prije početka liječenja trametinibom, jedan mjesec nakon početka liječenja, a zatim u intervalima od približno 3 mjeseca tijekom liječenja (vidjeti odlomak o prilagodbi doze u dijelu 4.2).
U bolesnika koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom bilo je povremenih prijava akutne, teške disfunkcije lijeve klijetke zbog miokarditisa. Potpuni oporavak je zapažen kod prekida liječenja. Liječnici trebaju obratiti pažnju na mogućnost miokarditisa u bolesnika koji su razvili nove ili im se pogoršavaju postojeći srčani znakovi ili simptomi.
Pireksija
Vrućica je zabilježena u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom (vidjeti dio 4.4 u sažetku opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju). U bolesnika koji primaju trametinib u kombinaciji s dabrafenibom pireksija može biti praćena teškom tresavicom, dehidracijom i hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom, medijan vremena do prve pojave pireksije je iznosio 1,5 mjeseci.
Liječenje trametinibom i dabrafenibom je potrebno privremeno prekinuti u slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥ 38 °C (vidjeti dio 5.1). U slučaju recidiva, terapija se također može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije. Nakon što se vrućica povuče, terapija se može ponovno uvesti. Ako je vrućica povezana s drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, terapija se treba ponovno početi davati u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2).
Promjene krvnog tlaka
Hipertenzija i hipotenzija su bile prijavljene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Krvni tlak treba mjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, s kontrolom hipertenzije uz standardnu terapiju prema potrebi.
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
U ispitivanju faze III u odraslih bolesnika, u njih 2,4 % (5/211) liječenih monoterapijom trametinibom razvio se IBP ili pneumonitis; svih pet bolesnika moralo je biti hospitalizirano. Medijan vremena do prvog nastupa IBP-a ili pneumonitisa iznosio je 160 dana (raspon: od 60 do 172 dana). U dva ispitivanja u odraslih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom, u 1 % bolesnika razvio se pneumonitis ili IBP (vidjeti dio 4.8).
Primjena trametiniba mora se odgoditi u bolesnika u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi, uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage. Potrebno je trajno prekinuti primjenu trametiniba u bolesnika kojima se dijagnosticira IBP ili pneumonitis povezani s liječenjem (vidjeti dio 4.2). Terapija dabrafenibom može se nastaviti u istoj dozi.
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, mogu se pojaviti kod liječenja trametinibom, u nekim slučajevima s vremenskim odmakom od nekoliko mjeseci. U kliničkim ispitivanjima trametiniba u odraslih bolesnika prijavljeni su simptomi poput zamagljena vida, smanjene oštrine vida i drugih vidnih fenomena. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su uveitis i iridociklitis u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom.
Trametinib se ne preporučuje u bolesnika s RVO-om u anamnezi. Nije ustanovljena sigurnost
trametiniba u ispitanika s predisponirajućim faktorima za RVO, uključujući nekontrolirani glaukom ili
očnu hipertenziju, nekontroliranu hipertenziju, nekontroliranu šećernu bolest ili sindrome hiperviskoznosti ili hiperkoagulabilnosti u anamnezi.
Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom liječenja trametinibom prijave novonastale smetnje vida poput slabljenja centralnoga vida, zamagljena vida ili gubitka vida, preporučuje se odmah napraviti oftalmološki pregled. Ako se dijagnosticira RPED, potrebno je slijediti korake za prilagodbu doze navedene u tablici 4 (vidjeti dio 4.2); ako se dijagnosticira uveitis, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju (dio 4.4). U bolesnika kojima se dijagnosticira RVO, liječenje trametinibom se mora trajno prekinuti.
Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom nakon dijagnosticiranja RVO-a ili RPED-a. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom nakon dijagnosticiranja uveitisa.
Osip
Osip je primijećen u 49 % pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima kada je trametinib primijenjen u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja i nije zahtijevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze.
Teške kožne nuspojave
Slučajevi teških kožnih nuspojava (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljeni su tijekom liječenja kombiniranom terapijom trametinibom/dabrafenibom u odraslih bolesnika. Prije započinjanja liječenja, bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome ovih reakcija te ih pažljivo pratiti na pojavu kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na SCAR, potrebno je prekinuti liječenje.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena u odraslih bolesnika koji su uzimali trametinib. U nekim slučajevima bolesnici su mogli nastaviti liječenje trametinibom. U težim slučajevima, bila je potrebna hospitalizacija, privremeni ili trajni prekid terapije. Znakovi ili simptomi rabdomiolize moraju se odgovarajuće klinički procijeniti i liječiti kako je indicirano.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju liječenja.
Zatajenje bubrega
Zatajenje bubrega je utvrđeno u ≤ 1 % odraslih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom. Primijećeni slučajevi u odraslih bolesnika bili su općenito povezani s pireksijom i dehidracijom, te su dobro reagirali na privremeni prekid doziranja i opće potporne mjere.
Granulomatozni nefritis je također prijavljen u odraslih bolesnika. Tijekom liječenja bolesnicima je potrebno redovito kontrolirati kreatinin u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje ako je to klinički indicirano. Trametinib nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin > 1,5 x GGN), te je stoga potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti dio 5.2).
Jetreni događaji
Nuspojave povezane s jetrom prijavljene su u kliničkim ispitivanjima u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom trametiniba i dabrafeniba (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se bolesnicima nadzire jetrena funkcija svaka četiri tjedna tijekom 6 mjeseci nakon početka liječenja. Nakon toga se nadziranje jetrene funkcije može nastaviti sukladno kliničkoj indikaciji.
Oštećenje jetrene funkcije
Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči primarni putovi eliminacije trametiniba, trametinib je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Duboka venska tromboza / plućna embolija
Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se pojaviti. Ako se u bolesnika razviju simptomi plućne embolije ili duboke venske tromboze kao što su nedostatak zraka, bol u prsima ili oticanje ruke ili noge, moraju odmah zatražiti liječničku pomoć. Potrebno je trajno prekinuti liječenje kod plućne embolije opasne po život.
Poremećaji probavnog sustava
Kolitis i enterokolitis su prijavljeni u pedijatrijskih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosni ishod, prijavljeni su u odraslih bolesnika. Trametinib je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s rizičnim faktorima za gastrointestinalnu perforaciju, uključujući divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom sustavu i istodobnu primjenu lijekova s prepoznatim rizikom od gastrointestinalne perforacije.
Sarkoidoza
U odraslih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom prijavljeni su slučajevi sarkoidoze, koja uglavnom zahvaća kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini se slučajeva liječenje trametinibom i dabrafenibom nastavilo. Ako je dijagnosticirana sarkoidoza, potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje.
Žene reproduktivne dobi / plodnost muškaraca
Prije započinjanja liječenja kod žena reproduktivne dobi potrebno je pružiti odgovarajuće savjete o učinkovitim metodama kontracepcije. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom terapije i tijekom 16 tjedana nakon zadnje doze lijeka Spexotras. Muške bolesnike koji uzimaju u trametinib kombinaciji s dabrafenibom potrebno je obavijestiti o mogućem riziku od oslabljene spermatogeneze, koja može biti nepovratna (vidjeti dio 4.6).
Hemofagocitna limfohistiocitoza
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) u odraslih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom. Potreban je oprez kod primjene trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti terapiju trametinibom i dabrafenibom te započeti liječenje HLH-a.
Sindrom lize tumora (SLT)
Pojava SLT-a, koji može biti smrtonosan, povezana je s primjenom trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Rizični faktori za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i zakiseljenu
mokraću. Bolesnike s rizičnim faktorima za SLT je potrebno pomno nadzirati te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju. SLT je potrebno liječiti točno kako je klinički indicirano.
Pomoćne tvari
Sulfobutilbetadeks natrij
Spexotras oralna otopina sadrži ciklodekstrin sulfobutilbetadeksnatrij (100 mg/ml). Ciklodekstrini su pomoćne tvari koje mogu utjecati na svojstva djelatne tvari i drugih lijekova. U nekliničkim ispitivanjima na životinjama kojima su ciklodekstrini primijenjeni intravenski, uočena je renalna toksičnost i ototoksičnost. Sigurnosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tijekom razvoja i ocjene sigurnosti primjene lijeka. Postoje ograničeni sigurnosni podaci o učincima ciklodekstrina u djece
< 2 godine.
Metilparahidroksibenzoat
Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat, koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Natrij
Ovaj lijek sadrži 1,98 mg natrija po ml Spexotras oralne otopine, što odgovara 4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu pri najvećoj dnevnoj dozi trametiniba od 2 mg (40 ml).
Kalij
Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po najvećoj dnevnoj dozi, tj. zanemarive količine
kalija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Učinak drugih lijekova na trametinib
Budući da se trametinib metabolizira prvenstveno deacetilacijom u kojoj posreduju hidrolitički enzimi (npr. karboksilesteraze), nije vjerojatno da bi drugi lijekovi mogli utjecati na njegovu farmakokinetiku putem metaboličkih interakcija (vidjeti dio 5.2). Interakcije između lijekova posredovane spomenutim hidrolitičkim enzimima ne mogu se isključiti te mogu utjecati na izloženost trametinibu.
Trametinib je in vitro supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Kako se ne može isključiti da jaka inhibicija jetrenog P-gp-a može rezultirati povećanim razinama trametiniba, preporučuje se oprez kad se trametinib primjenjuje istodobno s lijekovima koji su jaki inhibitori P-gp-a (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol).
Učinak trametiniba na druge lijekove
Na temelju in vitro i in vivo podataka, malo je vjerojatno da će trametinib značajno utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova putem interakcija s CYP enzimima ili prijenosnicima (vidjeti dio 5.2). Trametinib može uzrokovati prolaznu inhibiciju supstrata proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (npr. pitavastatin) u crijevima, što se može minimizirati odvojenom primjenom tih lijekova i trametiniba (s razmakom od 2 sata).
Na temelju kliničkih podataka, ne očekuje se gubitak djelotvornosti hormonskih kontraceptiva kad se primjenjuju istodobno s trametinibom (vidjeti dio 5.2). Međutim, primjena s dabrafenibom može učiniti hormonske kontraceptive manje učinkovitima.
Učinak pomoćne tvari sulfobutilbetadeksnatrija na druge oralne lijekove niske bioraspoloživosti i
uskog terapijskog indeksa
Oralna otopina trametiniba sadrži 100 mg/ml sulfobutilbetadeksnatrija koji bi mogao utjecati na topljivost i bioraspoloživost drugih oralnih lijekova. Potreban je oprez kada se oralna otopina trametiniba primjenjuje s oralnim lijekovima koji imaju nisku bioraspoloživost i uzak terapijski indeks (npr. imipramin, dezipramin).
Također, za upute o interakcijama dabrafeniba vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 sažetka opisa svojstava lijeka
dabrafenib tableta za oralnu suspenziju.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom terapije
trametinibom i još 16 tjedana nakon prestanka liječenja.
Primjena s dabrafenibom može smanjiti djelotvornost oralnih ili bilo kojih drugih sistemskih hormonskih kontraceptiva pa je tijekom kombiniranog liječenja trametinibom i dabrafenibom potrebno koristiti učinkovitu zamjensku metodu kontracepcije poput barijerne metode. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju za dodatne informacije.
Trudnoća
Nema podataka o uporabi trametiniba u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trametinib se ne smije davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ako se trametinib primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica ostane trudna tijekom primanja terapije trametinibom, bolesnicu treba obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se trametinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Trametinib se ne smije davati majkama koje doje. Odluku o prekidu dojenja ili terapije trametinibom treba donijeti uzevši u obzir korist dojenja za dijete te korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju trametiniba na ljude. Nisu provedena ispitivanja plodnosti na životinjama, no primijećeni su učinci na reproduktivne organe ženki (vidjeti dio 5.3). Trametinib može utjecati na plodnost u ljudi.
Muškarci koji uzimaju trametinib u kombinaciji s dabrafenibom
Učinci na spermatogenezu uočeni su u životinja koje su dobivale dabrafenib. Muški bolesnici koji uzimaju trametinib u kombinaciji s dabrafenibom trebaju biti informirani o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja bi mogla biti nepovratna. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju za dodatne informacije.
Trametinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju mogućnosti bolesnika za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne vještine treba imati na umu klinički status bolesnika kao i profil nuspojava trametiniba. Bolesnike treba obavijestiti o mogućem umoru, omaglici ili poteškoćama s očima koji mogu utjecati na navedene aktivnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom, najčešće nuspojave (prijavljene s učestalošću ≥ 20 %) su bile: pireksija (70 %), osip (49 %), glavobolja (47 %), povraćanje (40 %), umor (36 %), suha koža (35 %), proljev (34 %), krvarenje (34 %), mučnina (29 %), akneiformni dermatitis (29 %), bol u abdomenu (28 %), neutropenija (26 %), kašalj (24 %) i povećane razine transaminaza (22 %). Najčešće prijavljene teške (stupanj 3/4) nuspojave su bile: neutropenija (15 %), pireksija (11 %), povećane razine transaminaza (6 %) i povećana težina (5 %). Dugoročni podaci o rastu i sazrijevanju kostiju u pedijatrijskih bolesnika su trenutno ograničeni (vidjeti dio 5.3).
Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika je većinom konzistentan s ranije ustanovljenim sigurnosnim profilom u odraslih bolesnika. Sljedeće dodatne nuspojave su za sada bile prijavljene samo u odraslih bolesnika liječenih trametinib tabletama i dabrafenib kapsulama: planocelularni karcinom kože, seboroična keratoza, periferna neuropatija (uključujući senzornu i motornu neuropatiju), limfedem, suha usta, aktinička keratoza, zatajenje bubrega, pojačavanje radijacijske toksičnosti (često), melanom, akrokordon, sarkoidoza, korioretinopatija, pneumonitis, akutno zatajenje bubrega, nefritis, zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, intersticijska bolest pluća, rabdomioliza (manje često), gastrointestinalna perforacija, hemofagocitna limfohisticitoza (rijetko), sindrom lize tumora, miokarditis, Stevens-Johnsonov sindrom, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, kožne reakcije povezane s tetovažom (nepoznata učestalost).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom procijenjena je u zajedničkom sigurnosnom setu kojeg je činio 171 pedijatrijski bolesnik u dva ispitivanja s bolesnicima s uznapredovalim solidnim tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Četiri (2,3 %) bolesnika su bila u dobi od 1 do
< 2 godine, 39 (22,8 %) bolesnika je bilo u dobi od 2 do < 6 godina, 54 (31,6 %) bolesnika je bilo u dobi od 6 do < 12 godina i 74 (43,3 %) bolesnika je bilo u dobi od 12 do < 18 godina pri uključivanju. Srednja vrijednost trajanja liječenja je bila 2,3 godine.
Nuspojave (tablica 5) su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i
učestalosti, koristeći sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su svrstane prema smanjenju ozbiljnosti.
Tablica 5 Nuspojave trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | Paronihija, nazofaringitis*1 |
| Često | Infekcija mokraćnog sustava, celulitis |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |
| Vrlo često | Kožni papilom |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | Neutropenija*2, anemija, leukopenija* |
| Često | Trombocitopenija* |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Često | Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Često | Dehidracija, smanjeni apetit |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | Glavobolja, omaglica*3 |
| Poremećaji oka | |
| Često | Zamagljeni vid, oštećenje vida, uveitis*4 |
| Manje često | Odvajanje mrežnice, periorbitalni edem |
| Srčani poremećaji | |
| Često | Smanjena ejekcijska frakcija, bradikardija* |
| Manje često | Atrioventrikularni blok5 |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | Krvarenje*6 |
| Često | Hipertenzija, hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | Kašalj* |
| Često | Dispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | Bol u abdomenu*, konstipacija, proljev, mučnina, povraćanje |
| Često | Pankreatitis, stomatitis |
| Manje često | Kolitis* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | Akneiformni dermatitis*7, suha koža*8, pruritus, osip*9, eritem |
| Često | Generalizirani eksfolijativni dermatitis*10, alopecija, sindrom palmarno-plantarneeritrodizestezije, folikulitis, kožna lezija, panikulitis, hiperkeratoza, fotosenzibilnost*11 |
| Manje često | Akutna febrilna neutrofilna dermatoza, kožne fisure, noćno znojenje, hiperhidroza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | Artralgija, bol u ekstremitetu |
| Često | Mialgija*, spazam mišića*12 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | Pireksija*, umor*13, povećana težina |
| Često | Upala sluznice, edem lica*, zimica, periferni edem, bolest nalik gripi |
| Pretrage | |
| Vrlo često | Povišene transaminaze*14 |
| Često | Hiponatremija, hipofosfatemija, hiperglikemija, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena gama-glutamiltransferaza, povišena kreatin fosfokinaza u krvi |
| *Označava grupni pojam od dva ili više MedDRA preporučenih pojmova koji se smatraju klinički sličnima1 nazofaringitis uključuje faringitis2 neutropenija uključuje sniženi broj neutrofila i febrilnu neutropeniju3 omaglica uključuje vrtoglavicu4 uveitis uključuje iridociklitis5 atrioventrikularni blok uključuje atrioventrikularni blok prvog stupnja6 krvarenje uključuje epistaksu, hematuriju, kontuziju, hematom, povišeni internacionalni normirajući omjer, analno krvarenje, krvarenje na mjestu katetera, cerebralno krvarenje, ekhimoza, ekstraduralni hematom, gastrointestinalno krvarenje, hematohezija, petehije, post-proceduralno krvarenje, rektalno krvarenje, snižen broj eritrocita, krvarenje gornjeg probavnog sustava, krvarenje maternice, obilno menstrualno krvarenje i purpuru7 akneiformni dermatitis uključuje akne i pustularne akne8 suha koža uključuje kserozu i kserodermu9 osip uključuje makulo-papularni osip, pustularni osip, eritematozni osip, papularni osip, makularni osip10 generalizirani eksfolijativni dermatitis uključuje ljuštenje kože i eksfolijativni dermatitis11 fotosenzibilnost uključuje fotosenzibilne reakcije i opekline od sunca12 spazam mišića uključuje mišićno-koštanu ukočenost13 umor uključuje malaksalost i asteniju14 povišene transaminase uključuju povišenu aspartat aminotransferazu (AST), povišenu alaninaminotransferazu (ALT) i hipertransaminazemiju | |
Opis odabranih nuspojava
Povećana težina
Povećana težina je bila prijavljena jedino u pedijatrijskoj populaciji. Bila je prijavljena kao nuspojava
u 16 % pedijatrijskih bolesnika uključujući slučajeve 3. stupnja u 5 % bolesnika uz stopu prekida u
0,6 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave prijavljenog povećanja težine u pedijatrijskih bolesnika koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom je iznosio 3,5 mjeseci. Povećanje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost za ≥ 2 BMI kategorije percentila (indeks tjelesne mase) za određenu dob primijećeno je u 36 % bolesnika.
Krvarenje
Događaji krvarenja su zamijećeni u 34 % pedijatrijskih bolesnika, s događajima 3. stupnja zabilježenim u 1,2 % bolesnika.. Najčešći događaj krvarenja (epistaksa) je zabilježena u 18 % pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do prve pojave događaja krvarenja u pedijatrijskih bolesnika je bio 2,6 mjeseci. U odraslih bolesnika koji su uzimali kombinaciju trametiniba i dabrafeniba zabilježena su krvarenja uključujući značajna i smrtonosna krvarenja.
Rizik krvarenja može biti povišen uz istodobnu primjenu antiagregacijske ili antikoagulacijske terapije. Nastupi li krvarenje, bolesnike se mora liječiti sukladno kliničkoj slici (vidjeti dio 4.4).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) / disfunkcija lijeve klijetke
Smanjeni LVEF je bio zabilježen u 5,3 % pedijatrijskih bolesnika, s događajima 3. stupnja zabilježenim u < 1 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave smanjenja LVEF-a je bio oko jedan mjesec. U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika, medijan vremena do prve pojave disfunkcije lijeve klijetke, zatajenja srca i smanjenja LVEF-a iznosio 2 do 5 mjeseci.
Bolesnici čija je vrijednost LVEF-a bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja s trametinibom. Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja mogu oštetiti funkciju lijeve klijetke (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pireksija
Pireksija je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s trametinibom u monoterapiji i u kombinaciji s dabrafenibom; međutim, incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom (vidjeti dio 4.4). Pireksija je zabilježena u 70 % pedijatrijskih bolesnika, uz pojavu događaja 3. stupnja u 11 % bolesnika. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju.
Jetreni događaji
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika su u kliničkim ispitivanjima trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom prijavljene jetrene nuspojave. U pedijatrijskoj populaciji za procjenu sigurnosti, povišene vrijednosti ALT-a i AST-a su bile vrlo česti događaji, prijavljene u redom 13 % i 16 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). U odraslih bolesnika najčešće nuspojave povezane s jetrom bile su povišene vrijednosti ALT-a i AST-a, koje su većinom bile 1. ili 2. stupnja. Kod monoterapije trametinibom se više od 90 % tih jetrenih događaja javilo unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Jetreni događaji bili su uočeni u kliničkim ispitivanjima u kojima se kontrola provodila svaka četiri tjedna. U bolesnika koji se liječe trametinibom preporučuje se kontrolirati jetrenu funkciju svaka četiri tjedna tijekom 6 mjeseci. Nakon toga se praćenje jetrene funkcije može nastaviti kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).
Promjene krvnog tlaka
Hipertenzija je zabilježena u 2,3 % pedijatrijskih bolesnika, s pojavom događaja 3. stupnja koji su se pojavili u 1,2 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave hipertenzije u pedijatrijskih bolesnika je bio 5,4 mjeseca.
Hipotenzija je bila zabilježena u 4,1 % pedijatrijskih bolesnika, s pojavom događaja ≥ 3. stupnja u 2,3 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave hipotenzije u pedijatrijskih bolesnika je bio
2,2 mjeseca.
Krvni tlak se mora izmjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, a hipertenziju po potrebi
kontrolirati standardnom terapijom (vidjeti dio 4.4).
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
Bolesnici liječeni trametinibom mogu razviti IBP ili pneumonitis. Primjenu trametiniba je potrebno odgoditi u bolesnika u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi, uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage. Primjenu trametiniba je potrebno trajno prekinuti u bolesnika kojima je dijagnosticiran IBP ili pneumonitis povezan s liječenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Poremećaj vida
U pedijatrijskih bolesnika liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom, zabilježene su oftalmološke reakcije, uključujući uveitis 3,5 % i iridociklitis 1,8 %. Uveitis 3. stupnja se pojavio u 1,8 % pedijatrijskih bolesnika. Odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED) se pojavilo u < 1 % pedijatrijskih bolesnika. Kod liječenja trametinibom u odraslih bolesnika primijećeni su poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO. U kliničkim ispitivanjima trametiniba u odraslih prijavljeni su simptomi poput zamagljena vida, smanjene oštrine vida i drugih smetnji vida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Osip
Osip je primijećen u 49 % pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom trametiniba i dabrafeniba u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost. Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja i nije zahtijevala privremene prekide primjene niti smanjenja doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena u odraslih bolesnika koji su uzimali trametinib. Znakovi ili simptomi rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je indicirano (vidjeti dio 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u 1,2 % pedijatrijskih bolesnika, s < 1 % bolesnika sa 3. stupnjem težine. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaze i lipaze u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju liječenja (vidjeti dio 4.4).
Zatajenje bubrega
Zatajenje bubrega zabilježeno je kod primjene trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom. Zatajenja bubrega zbog prerenalne azotemije povezane s pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su manje česta u odraslih bolesnika; međutim, trametinib nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin > 1,5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uvjetima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu prijavljeni akutni simptomi predoziranja u pedijatrijskih bolesnika koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom u kliničkim ispitivanjima. Stalno predoziranje trametinibom može rezultirati pojačanim osipom, smanjenim LVEF-om ili abnormalnostima mrežnice. Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja, bolesniku treba pružiti suportivnu njegu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.
Farmakološka svojstva - Spexotras 0,05 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, inhibitori mitogenom aktivirane protein-kinaze (MEK), ATK oznaka: L01EE01
Mehanizam djelovanja
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterički inhibitor aktivacije mitogenom aktivirane kinaze 1 regulirane izvanstaničnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) i MEK2 te inhibitor aktivnosti MEK kinaze. MEK proteini su sastavni dijelovi signalnog puta kinaze regulirane izvanstaničnim signalima (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK). Kod raka u ljudi, spomenuti signalni put često aktiviraju mutirani oblici BRAF proteina, koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK proteina koju uzrokuje BRAF protein te inhibira aktivnost MEK kinaze.
Kombinacija s dabrafenibom
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaza. Onkogene mutacije u BRAF genu dovode do konstitutivne aktivacije RAS/RAF/MEK/ERK puta.
Prema tome, trametinib i dabrafenib inhibiraju dvije kinaze u ovom putu, MEK i RAF, te zato kombinacija omogućuje istodobnu inhibiciju puta. Kombinacija trametiniba s dabrafenibom je pokazala antitumorsku aktivnost u staničnim linijama raka pozitivnog na mutaciju BRAF V600 in vitro i odgađa pojavu rezistencije u ksenograftima pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pedijatrijska populacija
Klinička djelotvornost i sigurnost kombinacije dabrafeniba i trametiniba za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do < 18 godina s gliomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju je procijenjena u multicentričnom otvorenom kliničkom ispitivanju faze II (EudraCT 2015-004015-20). Bolesnici s gliomom niskog stupnja (WHO 2016 Stupanj 1 i 2) koji su zahtijevali prvu sistemsku terapiju bili su randomizirani u omjeru 2:1 na kombinaciju dabrafeniba s trametinibom ili kombinaciju karboplatina s vinkristinom, a bolesnici s relapsnim ili refraktornim gliomom visokog stupnja (WHO 2016 Stupanj 3 i 4) su bili uključeni u kohortu s jednim krakom s kombinacijom dabrafeniba i trametiniba.
Status mutacije BRAF identificiran je prospektivno u tumorskom tkivu putem lokalnog testa ili u središnjem laboratoriju korištenjem bioMérieux THxID-BRA seta kada lokalni test nije bio dostupan. Osim toga, izvršeno je retrospektivno testiranje dostupnih uzoraka tumora u središnjem laboratoriju kako bi se potvrdila mutacija BRAF V600E.
Doziranje dabrafeniba i trametiniba u kliničkom ispitivanju ovisilo je o dobi i težini, s dabrafenibom koji se oralno dozirao u dozi od 2,625 mg/kg dvaput na dan za dob < 12 godina i 2,25 mg/kg dvaput na dan za dob od 12 godina i starije; trametinib je doziran oralno u dozi od 0,032 mg/kg jedanput na dan za dob < 6 godina i 0,025 mg/kg jedanput na dan za dob od 6 godina i starije. Doze dabrafeniba bile su ograničene na 150 mg dvaput na dan, a doze trametiniba na 2 mg jedanput na dan. Karboplatin i vinkristin dozirani su na temelju dobi i tjelesne površine u dozama od 175 mg/m2 odnosno
1,5 mg/m2, kao infuzije jedanput na tjedan. Karboplatin i vinkristin primijenjeni su u jednom uvodnom ciklusu od 10 tjedana nakon kojeg je slijedilo osam ciklusa od 6 tjedana terapije održavanja.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti u obje skupine bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate (ORR), zbroj potvrđenih potpunih (engl. complete response, CR) i djelomičnih odgovora (engl. partial response, PR)) neovisnim pregledom temeljenim na RANO (2017) kriterijima za LGG kohortu i RANO (2010) kriterijima za HGG kohortu. Primarna analiza provedena je kada su svi bolesnici u obje skupine završili terapiju od najmanje 32 tjedna. Završna analiza provedena je
2 godine nakon završetka uključivanja u obje skupine.
Pedijatrijski gliom niskog stupnja s pozitivnom BRAF mutacijom (WHO 1. i 2. stupanj)
U kohorti glioma niskog stupnja, 110 bolesnika je randomizirano na dabrafenib i trametinib (n = 73) ili karboplatin i vinkristin (n = 37). Medijan dobi bio je 9,5 godina, s 34 bolesnika (30,9 %) u dobi od 12 mjeseci do < 6 godina, 36 bolesnika (32,7 %) u dobi od 6 do < 12 godina i 40 bolesnika (36,4 %) u dobi od 12 do < 18 godina; 60 % bile su žene. Većina bolesnika (80 %) imala je gliom 1. stupnja pri početnoj dijagnozi. Najčešće patologije bile su pilocitični astrocitom (30,9 %), gangliogliom (27,3 %) i nespecificirani LGG (18,2 %). Metastatska mjesta bila su prisutna u 9 bolesnika (8,2 %). Prethodni kirurški zahvat zabilježen je u 91 bolesnika (82,7 %), među tim je bolesnicima zahvat na zadnjem kirurškom zahvatu bio resekcija u 28 bolesnika (25,5 %). Sistemska primjena kortikosteroida zabilježena je u 44 bolesnika (41,5 %).
U vrijeme primarne analize, ORR je u skupini koja je primala dabrafenib i trametinib pokazao statistički značajno poboljšanje u odnosu na karboplatin i vinkristin. Naknadno hijerarhijsko testiranje također je pokazalo statistički značajno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u odnosu na kemoterapiju (tablica 6).
U vrijeme primarne analize, provedene nakon što su svi bolesnici završili najmanje 32 tjedna liječenja ili su ranije prekinuli, podaci o ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) još su bili nezreli (jedan smrtni slučaj prijavljen je u skupini koja je primala kombinaciju karboplatina i vinkristina).
Tablica 6 Odgovor i preživljenje bez progresije bolesti na temelju neovisnog pregleda u pivotalnom ispitivanju G2201 (LGG kohorta, primarna analiza)
| Dabrafenib + Trametinib (D+T)N = 73 | Karboplatin + Vinkristin (C+V)N = 37 | |
| Najbolji ukupni odgovor | ||
| Potpuni odgovor (CR), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Djelomični odgovor (PR), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Stabilna bolest (SD), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Progresivna bolest (PD), n (%) | 8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Nepoznato, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Ukupna stopa odgovora | ||
| ORR (CR+PR), (95 % CI) | 46,6 % (34,8 – 58,6 %) | 10,8 % (3,0 – 25,4 %) |
| Omjer izgleda2, p-vrijednost | 7,19 (2,3 – 22,4), p < 0,001 | |
| Razlika rizika | 35,8 % (20,6 – 51,0) | |
| Preživljenje bez progresije (PFS) | ||
| Medijan (mjeseci), (95 % CI) | 20,1 (12,8 – NP) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Omjer hazarda (95 % CI), p-vrijednost | 0,31 (0,17 – 0,55), p < 0,001 | |
| NP = nije moguće procijeniti1 4 bolesnika randomiziranih na C+V izašlo je iz ispitivanja prije primanja liječenja.2 Omjer izgleda (D+T naspram C+V) i 95 % CI su iz logističke regresije s liječenjem kao jedinom kovarijatom, tj. to su izgledi za promatranje odgovora u D+T kraku u usporedbi s izgledima za promatranje odgovora u C+Vkraku. Omjer izgleda > 1 daje prednost D+T. | ||
U vrijeme završne analize (medijan trajanja praćenja: 39,0 mjeseci), ORR temeljen na neovisnom pregledu bio je 54,8 % u D+T kraku i 16,2 % u C+V kraku s omjerom izgleda od 6,26. Analiza je također potvrdila poboljšan PFS u odnosu na kemoterapiju na temelju neovisnog pregleda s procijenjenim smanjenjem rizika od progresije/smrti od 64 % (omjer hazarda 0,36). Medijan PFS-a bio je 24,9 mjeseci u D+T kraku i 7,2 mjeseca u C+V kraku. Nisu zabilježeni dodatni smrtni slučajevi ni u jednom kraku u vrijeme završne analize.
Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja bez progresije na temelju neovisnog pregleda u pivotalnom ispitivanju G2201 (LGG kohorta, završna analiza)
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
100%
80%
60%
Vjerojatnost (%)
40%
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
20%
0%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
D+T
C+V
D+T C+V
Vrijeme (mjeseci)
| 73 | 66 | 62 | 57 | 48 | 44 | 39 | 38 | 34 | 27 | 20 | 14 | 10 | 5 | 5 | 3 | 3 | 0 |
| 37 | 21 | 16 | 12 | 8 | 6 | 6 | 6 | 5 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Pedijatrijski gliom visokog stupnja s pozitivnom BRAF mutacijom (WHO 3. i 4. stupanj)
U kohortu s gliomom visokog stupnja s jednim krakom, 41 bolesnik s relapsom ili refraktornim HGG-
om bio je uključen i liječen dabrafenibom i trametinibom. Medijan dobi bio je 13,0 godina, s
5 bolesnika (12,2 %) u dobi od 12 mjeseci do < 6 godina, 10 bolesnika (24,4 %) u dobi od 6 do
< 12 godina i 26 bolesnika (63,4 %) u dobi od 12 do < 18 godina; 56 % bile su žene. Histološki stupanj pri početnoj dijagnozi bio je 4. stupanj u 20 bolesnika (48,8 %), 3. stupanj u 13 bolesnika (31,7 %), 2. stupanj u 4 bolesnika (9,8 %), 1. stupanj u 3 bolesnika (7,3 %) i nedostaje podatak za 1 bolesnika (2,4 %). Najčešće patologije bile su multiformni glioblastom (31,7 %), anaplastični pleomorfni ksantoastrocitom (14,6 %), nespecificirani HGG (9,8 %) i pleomorfni ksantoastrocitom (9,8 %). Prethodni kirurški zahvat zabilježen je u 40 bolesnika (97,6 %), među tim je bolesnicima zahvat na zadnjem kirurškom zahvatu bio resekcija u 24 bolesnika (58,5 %). Prethodna antineoplastična kemoterapija prijavljena je za 33 bolesnika (80,5 %). Prethodna radioterapija prijavljena je za 37 bolesnika (90,2 %). Sistemska primjena kortikosteroida tijekom liječenja u ispitivanju zabilježena je u 24 bolesnika (58,5 %).
U vrijeme završne analize (medijan trajanja praćenja: 45,2 mjeseca), ORR na temelju neovisnog pregleda bio je 56,1 % (23/41), (95 % CI: 39,7; 71,5): CR u 14 bolesnika (34,1 %) i PR u 9 bolesnika (22,0 %). Medijan trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) bio je 27,4 mjeseca (95 % CI: 9,2; NP).
Farmakokinetička svojstva trametiniba većinom su određena u odraslih bolesnika koji su koristili čvrstu formulaciju (tablete). Farmakokinetika trametiniba nakon jednokratnog ili ponovljenog doziranja prilagođenog tjelesnoj težini također je procijenjena u 244 pedijatrijska bolesnika.
Farmakokinetičke značajke (stopa apsorpcije lijeka i klirens lijeka) trametiniba u pedijatrijskih bolesnika bile su usporedive s onima u odraslih. Utvrđeno je da težina utječe na peroralni klirens trametiniba, dok dob ne utječe. Farmakokinetička izloženost trametinibu pri preporučenoj dozi prilagođenoj tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika bila je unutar raspona onih zabilježenih u odraslih.
Apsorpcija
Trametinib oralna otopina brzo se apsorbirala s medijanom vremena do postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1 sata nakon uzimanja doze. Srednja vrijednost apsolutne peroralne bioraspoloživosti trametinib tableta iznosila je 72 %. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti u usporedbi formulacije oralne otopine i formulacije tablete nakon primjene jednokratne doze natašte u odraslih, primjena formulacije oralne otopine je rezultirala s 12 %, 10 % i 71 % većim AUC(0-inf), AUC(0-last) i Cmax redom u odnosu na formulaciju tablete.
Izloženost trametinibu porasla je proporcionalno dozi za raspon doze između 0,125 mg i 4 mg nakon ponovljenog doziranja jedanput na dan.
U pivotalnom pedijatrijskom ispitivanju, geometrijska srednja vrijednost (% koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]) Cmax i AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže bila je 22,7 ng/ml (41,1 %) i 339 ng*h/ml (22,2 %) u kohorti LGG odnosno 21,3 ng/ml (36,3 %) i 307 ng*h/ml (22,8 %) u kohorti HGG.
Trametinib se akumulira kod ponovljenog doziranja jedanput na dan. Uočena je srednja vrijednost omjera akumulacije od 6,0 pri dozi od 2 mg jedanput na dan za formulaciju tablete. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 15. dana.
Utjecaj hrane
Primjena oralne otopine trametiniba u jednokratnoj dozi od 2 mg uz niskokaloričan obrok s niskim udjelom masti rezultirala je smanjenjem Cmax od 12 % u usporedbi s uvjetima natašte, što se ne smatra klinički značajnim. AUClast je ostao nepromijenjen.
Distribucija
Vezanje trametiniba za proteine u ljudskoj plazmi iznosi 97,4 %. Volumen distribucije trametiniba iznosi približno 1200 l, što je izmjereno nakon primjene intravenske mikrodoze od 5 μg.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da se trametinib prvenstveno metabolizira deacetilacijom, samom ili u kombinaciji uz monooksigenaciju. Deacetilirani metabolit je dalje metaboliziran glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim metaboličkim putom.
Deacetilacija je posredovana karboksilesterazama 1b, 1c i 2, s mogućim doprinosom drugih
hidrolitičkih enzima.
Nakon jednokratnog i ponovljenog doziranja trametiniba, glavni cirkulirajući spoj u plazmi je trametinib u obliku ishodišne djelatne tvari.
Eliminacija
Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka nakon primjene jednokratne doze iznosi 127 sati (5,3 dana). Prividni klirens trametiniba u pedijatrijskih bolesnika (medijan tjelesne težine: 32,85 kg) bio je
3,44 l/h (CV od 20 %).
Nakon primjene jednokratne radioaktivno označene doze trametiniba u obliku otopine, pronađena je mala količina ukupne doze nakon 10-dnevnog razdoblja prikupljanja (< 50 %), što je posljedica dugog poluvijeka eliminacije. Spojevi koji potječu od trametiniba su pretežno izlučeni u stolicu (> 80 % pronađene radioaktivnosti) i manjim dijelom u urin (< 19 %). Manje od 0,1 % izlučene doze pronađeno je u obliku ishodišne tvari u mokraći.
Interakcije s drugim lijekovima
Učinci trametiniba na enzime i prijenosnike koji metaboliziraju lijekove
In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo vjerojatno da će trametinib utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova. Na temelju in vitro ispitivanja, trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4. Na temelju in vitro ispitivanja, trametinib je inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktor CYP3A4 te inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, s obzirom na nisku dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost inhibicijske ili indukcijske vrijednosti in vitro, smatra se da trametinib nije inhibitor niti induktor spomenutih enzima ili prijenosnika in vivo, iako je moguća prolazna inhibicija supstrata BCRP-a u crijevu (vidjeti dio 4.5).
Učinci drugih lijekova na trametinib
In vivo i in vitro podaci pokazuju da je malo vjerojatno da će drugi lijekovi utjecati na farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat CYP enzima niti prijenosnika BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1. Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog prijenosnika P-gp-a. Iako inhibicija BSEP-a vjerojatno neće utjecati na izloženost trametinibu, povišene razine trametiniba kod jake inhibicije jetrenog P-gp-a ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.5).
Učinci trametiniba na druge lijekove
Učinak ponovljene doze trametiniba na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, noretindrona i etinilestradiola, u stanju dinamičke ravnoteže, ocijenjen je u kliničkom ispitivanju koje se sastojalo od 19 bolesnica sa solidnim tumorima. Izloženost noretindronu povećala se za 20 %, a izloženost etinilestradiolu bila je slična prilikom istodobne primjene s trametinibom. Na temelju tih rezultata, ne očekuje se gubitak djelotvornosti hormonskih kontraceptiva kad se primjenjuju istodobno s trametinibom.
Posebne populacije bolesnika
Oštećenje funkcije jetre
Analiza populacijske farmakokinetike te podaci iz ispitivanja kliničke farmakologije u odraslih bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom ili s blagim, umjerenim ili teškim povišenjima bilirubina i/ili AST-a (prema klasifikaciji Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) pokazuju da jetrena funkcija nema značajan utjecaj na klirens trametiniba nakon peroralne primjene.
Oštećenje funkcije bubrega
S obzirom na nisku razinu izlučivanja trametiniba putem bubrega, malo je vjerojatno da će oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku trametiniba. Farmakokinetika trametiniba okarakterizirana je temeljem analize populacijske farmakokinetike u 223 odrasla bolesnika s blagim i 35 odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije uključenih u klinička ispitivanja trametiniba. Blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije utjecalo na izloženost trametinibu (< 6 % u svakoj skupini). Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Rasa
Nema dovoljno podataka za procjenu mogućeg utjecaja rase na farmakokinetiku trametiniba jer je
kliničko iskustvo ograničeno na bijelu rasu.
Spol
Temeljem analize populacijske farmakokinetike u odraslih i pedijatrijskih bolesnika, pokazano je da spol utječe na peroralni klirens trametiniba. Iako se predviđa da će izloženost biti veća u bolesnica ženskog spola nego u bolesnika muškog spola, malo je vjerojatno da bi te razlike mogle biti klinički značajne i stoga nije potrebno prilagođavati dozu.
Farmaceutski podaci - Spexotras 0,05 mg/ml
Sulfobutilbetadeksnatrij Sukraloza (E 955)
Citratna kiselina hidrat (E 330) Natrijev hidrogenfosfat (E 339) Kalijev sorbat (E 202) Metilparahidroksibenzoat (E 218)
Aroma jagode (arapska guma, triacetin, umjetne arome)
Prašak za oralnu otopinu
3 godine.
Rekonstituirana oralna otopina
Čuvati na temperaturi ispod 25 °C. Ne zamrzavati.
Baciti svu neiskorištenu otopinu 35 dana nakon rekonstitucije.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Smeđa staklena bočica od 180 ml s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu, koja sadrži 12 g praška.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu, jedan utisni nastavak za bočicu i jednu štrcaljku za usta od 20 ml s graduiranim oznakama po 0,5 ml, namijenjenu za višekratnu primjenu.
i druga rukovanja lijekom
Ljekarnik mora rekonstituirati Spexotras prašak u oralnu otopinu prije izdavanja.
Upute za rekonstituciju (samo za ljekarnike):
-
Operite i osušite ruke.
-
Provjerite rok valjanosti praška na bočici.
-
Lupkajte prstima po bočici da se prašak rastrese.
-
Uklonite zatvarač i dodajte 90 ml destilirane ili pročišćene vode u bočicu s praškom.
-
Pričvrstite zatvarač i okrećite bočicu više puta do 5 minuta, odnosno sve do potpunog otapanja.
Također možete lagano protresti.
Napomena: bijele plutajuće čestice svojstvene lijeku mogu biti vidljive u konačnoj
rekonstituiranoj otopini.
-
Odvojite nastavak za bočicu sa štrcaljke za usta. Uklonite zatvarač bočice i utisnite nastavak za bočicu u grlo bočice. Snažno pritisnite do potpunog umetanja nastavka za bočicu. Nastavak za bočicu treba biti potpuno u ravnini s grlom bočice.
-
Napišite datum pripreme na kutiju. Rok valjanosti otopine je 35 dana nakon pripreme.
-
Obavijestite primatelja o dozi i datumu kada je otopina pripremljena.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.