Samsca 30 mg tablete

Samsca je indicirana u odraslih za liječenje hiponatremije zbog sindroma neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH).

Zbog potrebe za fazom titracije doze uz pažljiv nadzor serumskog natrija i volumnog statusa (vidjeti dio 4.4), liječenje lijekom Samsca mora započeti u bolnici.

Doziranje

Liječenje tolvaptanom mora se započeti dozom od 15 mg jednom dnevno. Ta se doza može povećati na najviše 60 mg jednom dnevno, ovisno o toleranciji, kako bi se postigla željena razina serumskog natrija.

U bolesnika u kojih postoji rizik od prebrze korekcije natrija, npr. u bolesnika s onkološkim bolestima, vrlo niskom početnom razinom natrija, onih koji uzimaju diuretike ili nadomjeske natrija, potrebno je razmotriti primjenu doze od 7,5 mg (vidjeti dio 4.4).

Za vrijeme titracije, bolesnicima se mora nadzirati serumski natrij i volumni status (vidjeti dio 4.4). U slučaju da se razine serumskog natrija ne poprave adekvatno, treba uzeti u obzir druge opcije, bilo kao zamjena ili kao dodatak tolvaptanu. Primjena tolvaptana u kombinaciji s drugim opcijama može povećati opasnost od prebrze korekcije serumskog natrija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Za bolesnike sa adekvatnim povećanjem serumskog natrija, postojeću bolest i razine serumskog natrija mora se pratiti u redovnim intervalima kako bi se procijenila daljnja potreba za liječenjem tolvaptanom. U slučaju hiponatremije, trajanje liječenja je određeno postojećom bolesti i terapijom iste. Očekuje se da liječenje tolvaptanom traje dok se postojeća bolest ne izliječi na adekvatan način ili dok hiponatremija ne prestane biti klinički problem.

Samsca se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran u bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).Tolvaptan nije ispitivan u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega. Djelotvornost i sigurnost primjene u ovoj populaciji nije dobro utvrđena.

Na temelju dostupnih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). U tih se bolesnika doziranje mora pažljivo provoditi, te nadzirati elektrolite i volumni status (vidjeti

dio 4.4). Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije još ustanovljena. Samsca se ne preporučuje za primjenu u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

Preporučuje se uzimati ujutro, bez obzira na obroke. Tablete se moraju progutati bez žvakanja, uz čašu

vode.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na benzazepin ili derivate benzazepina (vidjeti dio 4.4)

• Anurija

• Deplecija volumena

• Hipovolemična hiponatremija

• Hipernatremija

• Bolesnici koji ne primjećuju da su žedni

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

• Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Hitna potreba za akutnim podizanjem serumskog natrija

Tolvaptan nije ispitivan u situacijama hitne potrebe akutnog podizanja serumskog natrija. Za takve bolesnike moraju se uzeti u obzir drugi načini liječenja.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave vezane za gubitak vode kao što su žeđ, suha usta i dehidracija (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnici moraju imati pristup vodi i piti dovoljne količine vode. Ako se bolesnici s ograničenim pristupom tekućini liječe tolvaptanom, mora se posvetiti dodatna pažnja kako bi se spriječilo da bolesnici ne postanu previše dehidrirani.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može imati za posljedicu tešku dehidraciju, koja predstavlja rizični čimbenik za disfunkciju bubrega. Ako dehidracija postane očita, treba poduzeti korake koji mogu uključivati potrebu za prekidom uzimanja ili smanjenjem doze tolvaptana i povećanim uzimanjem tekućine.

Opstrukcija protoka urina

Nužno je osigurati izmokravanje izlučenog urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, na primjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poteškoćama s mokrenjem, imaju povećani rizik da razviju akutnu retenciju.

Ravnoteža tekućina i elektrolita

Status tekućina i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika, a naročito u onih s oštećenjima funkcije jetre i bubrega. Primjena tolvaptana može dovesti do prebrzog povećanja serumskog natrija (≥ 12 mmol/l u 24 sata, molimo pogledajte ispod) i stoga se u svih bolesnika mora početi nadzirati serumski natrij najkasnije 4 do 6 sati nakon početka liječenja. Tijekom prvih 1 do 2 dana i sve dok se doza tolvaptana ne stabilizira, serumski natrij i volumni status moraju se nadzirati barem svakih 6 sati.

Prebrzi ispravak serumskog natrija

U bolesnika s vrlo niskim početnim serumskim koncentracijama natrija možda postoji veća opasnost od prebrzog ispravka serumskog natrija.

Prebrzi ispravak hiponatremije (povećanje ≥ 12 mmol/l/24 sata) može dovesti do osmotske demijelinizacije koja dovodi do dizartije, mutizma, disfagije, letargije, promjena raspoloženja, spastične kvadripareze, napadaja, kome i smrti. Prema tome, nakon početka liječenja, u bolesnika se moraju pažljivo motriti serumski natrij i volumni status (vidjeti gore).

Kako bi se minimizirao rizik od prebrze korekcije hiponatremije, povećanje serumskog natrija trebalo bi biti manje od 10 mmol/l/24 sata do 12 mmol/l/24 sata i manje od 18 mmol/l/48 sati. Stoga se kao mjera opreza tijekom rane faze liječenja primjenjuju veća ograničenja.

Ako korekcija natrija prelazi 6 mmol/l tijekom prvih 6 sati davanja ili 8 mmol/l tijekom prvih 6 do 12 sati, tim redoslijedom, treba uzeti u obzir mogućnost da je korekcija serumskog natrija prebrza. Ove bolesnike bi trebalo češće nadzirati radi njihovog serumskog natrija i preporučuje se davanje hipotonične otopine. U slučaju povećanja serumskog natrija ≥ 12 mmol/l unutar 24 sata

ili ≥ 18 mmol/l unutar 48 sati, liječenje tolvaptanom treba privremeno prekinuti ili potpuno zaustaviti nakon čega treba dati hipotoničnu otopinu.

U bolesnika u kojih postoji viši rizik od sindroma demijelinizacije, na primjer u onih s hipoksijom, alkoholizmom ili malnutricijom, odgovarajuća brzina korekcije natrija može biti manja nego u bolesnika bez tog faktora rizika; stoga s tim bolesnicima treba vrlo pažljivo postupati.

S bolesnicima koji su primili drugi način liječenja za hiponatremiju ili lijekove koji povećavaju koncentracije serumskog natrija (vidjeti dio 4.5) prije početka liječenja lijekom Samsca mora se postupati vrlo oprezno. U tih bolesnika može postojati veća opasnost od razvoja ubrzane korekcije serumskog natrija tijekom prvih 1 do 2 dana liječenja radi potencijalno aditivnih učinaka.

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Samsca s drugim načinima liječenja hiponatremije i s lijekovima koji povećavaju koncentracije serumskog natrija za vrijeme početnog liječenja ili za druge bolesnike s vrlo niskim početnim koncentracijama serumskog natrija (vidjeti dio 4.5).

Dijabetes melitus

U bolesnika s dijabetesom koji imaju povišenu koncentraciju glukoze (npr. više od 300 mg/dl) može se pojaviti pseudohiponatremija. To stanje bi trebalo isključiti prije i za vrijeme liječenja tolvaptanom. Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Prema tome, bolesnike s dijabetesom koji primaju tolvaptan treba pažljivo pratiti. To se posebno odnosi na bolesnike u kojih dijabetes tipa II nije dobro kontroliran.

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Kod dugotrajne primjene tolvaptana u dozama višim od onih za odobrenu indikaciju, u kliničkim ispitivanjima druge indikacije (autosomno dominantna policistična bolest bubrega, ADPBB) zapažena su oštećenja jetre uzrokovana tolvaptanom (vidjeti dio 4.8).

Tijekom iskustva s primjenom tovaptana u liječenju ADPBB-a u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je akutno zatajenje jetre koje je zahtijevalo transplantaciju jetre (vidjeti dio 4.8).

U tim kliničkim ispitivanjima, u 3 bolesnika liječenih tolvaptanom, zabilježena su klinički značajna (više od 3 × od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)) povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, kao i klinički značajan porast (veći od 2 × GGN) serumskog bilirubina. Uz to, u bolesnika liječenih tolvaptanom zapažena je povećana incidencija značajno povišenih ALT [4,4 % (42/958)] u usporedbi s onima koji su primali placebo [1,0 % (5/484)].

Povišena (> 3 × GGN) aspartat aminotransferaza (AST) u serumu opažena je u 3,1 % (30/958) bolesnika na tolvaptanu i u 0,8 % (4/484) bolesnika na placebu. Većina nenormalnih vrijednosti jetrenih enzima zabilježena je tijekom prvih 18 mjeseci liječenja. Nakon prekida davanja tolvaptana povišene vrijednosti su se postupno smanjivale. Ovi rezultati mogu ukazivati na to da tolvaptan može prouzročiti ireverzibilno i potencijalno fatalno oštećenje jetre.

U ispitivanju sigurnosti primjene tolvaptana kod hiponatremije zbog SIADH-a provedenom nakon stavljanja lijeka u promet opaženo je nekoliko slučajeva poremećaja jetre i povišenih transaminaza (vidjeti dio 4.8).

Odmah se moraju izvršiti pretrage funkcije jetre u bolesnika koji uzimaju tolvaptan a imaju simptome koji mogu ukazivati na oštećenje jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodu u gornjem desnom dijelu trbuha, tamni urin ili žuticu. Ako se sumnja na oštećenje jetre, mora se odmah prekinuti primjena tolvaptana, uspostaviti odgovarajuće liječenje, te provesti ispitivanja kako bi se ustanovio vjerojatan uzrok. Tolvaptan se ne smije bolesnicima ponovo uvesti prije nego se definitivno utvrdi da primijećeno oštećenje jetre nije u vezi s liječenjem tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti tijekom liječenja. U bolesnika s poznatim reakcijama preosjetljivosti na benzazepin ili derivate

benzazepina (npr. benazepril, konivaptan, fenoldopammesilat ili mirtazapin) može postojati rizik od reakcije preosjetljivosti na tolvaptan (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije).

Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Laktoza

Samsca sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Istodobna primjena s drugim načinima liječenja hiponatremije i lijekovima koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija

Nema iskustva iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s istovremenom primjenom lijeka Samsca i drugih načina liječenja hiponatremije kao što su hipertonična otopina natrijeva klorida, peroralne formulacije natrija, te lijekova koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su šumeći pripravci protiv boli i određeni oblici liječenja dispepsije koji sadrže natrij, također mogu povećati koncentraciju serumskog natrija. Istodobna primjena lijeka Samsca s drugim načinima liječenja hiponatremije ili drugim lijekovima koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija može povećati opasnost od razvoja prebrze korekcije serumskog natrija (vidjeti dio 4.4) pa se stoga ne preporučuje za vrijeme početnog liječenja ili za druge bolesnike s vrlo niskim početnim koncentracijama serumskog natrija gdje prebrza korekcija može predstavljati opasnost od osmotske demijelinizacije (vidjeti dio 4.4).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A4

Koncentracije tolvaptana u plazmi povećale su se za do 5,4 puta površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (engl. area under curve, AUC) nakon davanja jakih inhibitora CYP3A4. Treba biti oprezan kada se daju istovremeno inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, makrolidni antibiotici, diltiazem) i tolvaptan.

Istovremeno davanje soka od grejpa i tolvaptana dovelo je do 1,8 puta većeg povećanja izloženosti tolvaptanu. Bolesnici koji uzimaju tolvaptan trebaju izbjegavati konzumiranje soka od grejpa.

Induktori CYP3A4

Koncentracije tolvaptana u plazmi smanjile su se za do 87 % (AUC) nakon davanja induktora CYP3A4. Treba biti oprezan kada se induktor CYP3A4 (npr.: rifampicin, barbiturat i gospina trava) daje istovremeno s tolvaptanom.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A4

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A4 ne djeluje na koncentraciju nekih drugih supstrata CYP3A4 (npr: varfarin ili amiodaron) u plazmi. Tolvaptan je povećao razine lovastatina u plazmi za 1,3 puta do 1,5 puta. Iako to povećanje nije klinički značajno, ono ukazuje na to da tolvaptan potencijalno može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

Supstrati P-glikoproteina

In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [C^max] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUC^τ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatraneteksilat) mora pažljivo liječiti te procijeniti s obzirom na moguće prekomjerne učinke kada se liječe tolvaptanom.

BCRP i OCT1

Istovremena primjena tolvaptana (90 mg) s rosuvastatinom (5 mg), supstratom za BCRP, uzrokovala je porast C^max i AUC^t rosuvastatina za 54 %, odnosno 69 %. Ako se supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora pažljivo liječiti te procijeniti s obzirom na moguće prekomjerne učinke tih lijekova.

Ako se supstrati za OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora pažljivo liječiti te procijeniti s obzirom na moguće prekomjerne učinke tih lijekova.

Diuretici

Iako se čini da istovremena upotreba tolvaptana s diureticima Henleove petlje i tiazidnim diureticima nema sinergistički ili aditivni učinak, svaka od ovih skupina lijekova može dovesti do teške dehidracije, što je rizični čimbenik za disfunkciju bubrega. Ako dehidracija ili disfunkcija bubrega postanu očite, treba poduzeti odgovarajuće korake koji mogu uključivati potrebu za prekidom uzimanja ili smanjenjem doze tolvaptana i/ili diuretika, povećanim uzimanjem tekućine, procjenom i traženjem drugih mogućih uzroka disfunkcije bubrega ili dehidracije.

Istovremeno davanje s vazopresinskim analozima

Uz svoj bubrežni diuretski učinak, tolvaptan može blokirati vaskularne vazopresinske V2 receptore uključene u otpuštanje koagulacijskih faktora (npr., faktor von Willebrand) iz endotelnih stanica.

Prema tome, učinak vazopresinskih analoga, kao što je dezmopresin, može biti smanjen u bolesnika koji koriste takve analoge za sprječavanje ili kontroliranje krvarenja ako se daju istovremeno s tolvaptanom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni tolvaptana u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalna opasnost za ljude nije poznata.

Samsca je kontraindicirana za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3). Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja tolvaptanom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se tolvaptan izlučuje u majčino mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Potencijalna opasnost za ljude nije poznata. Samsca je kontraindicirana za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Samsca ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima potrebno je uzeti u obzir da se može pojaviti povremena omaglica, astenija ili sinkopa.

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava tolvaptana kod SIADH-a bazira se na bazi podataka kliničkih ispitivanja koja sadrži 3294 bolesnika liječena tolvaptanom i u skladu je sa farmakologijom djelatne tvari. Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave su žeđ, suha usta i polakizurija koji se pojavljuju u otprilike 18 %, 9 % odnosno 6 % bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava iz kliničkih ispitivanja izražena je kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su izvedene iz spontanih prijava. Posljedično tome, učestalost ovih nuspojava navodi se kao „nepoznato“.

1 opaženo u kliničkim ispitivanjima primjene u drugim indikacijama

2 iz ispitivanja sigurnosti primjene kod hiponatremije zbog SIADH-a provedenog nakon stavljanja lijeka u promet

3 opaženo pri primjeni tolvaptana u liječenju ADPBB-a u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Bila je neophodna transplantacija jetre.

Opis odabranih nuspojava

Prebrza korekcija hiponatremije

U ispitivanju sigurnosti primjene tolvaptana kod hiponatremije zbog SIADH-a provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, koje je uključivalo velik udio bolesnika s tumorima (osobito rakom pluća malih stanica), bolesnike s niskom početnom razinom natrija, kao i bolesnike koji su istodobno primali diuretike i/ili otopinu natrijevog klorida, pronašlo se da je incidencija prebrze korekcije hiponatremije bila viša nego u kliničkim ispitivanjima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Jednokratne doze do 480 mg i višekratne doze do 300 mg na dan tijekom 5 dana, bile su dobro tolerirane u kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima. Nema specifičnog antidota za

intoksikaciju tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija (obilno i produljeno izlučivanje vode).

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98 %).