Upozorenja

Ako je prisutno bilo koje od niže navedenih stanja ili faktora rizika, potrebno je razgovarati sa ženom o prikladnosti lijeka Adexa.

U slučaju pogoršanja, egzacerbacije ili prve pojave bilo kojega od navedenih stanja ili faktora rizika, korisnicu treba savjetovati da se javi svom liječniku koji će tada odlučiti treba li prekinuti primjenu lijeka Adexa.

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Primjena bilo kojeg kombiniranog oralnog kontraceptiva (KOK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kada se ne primjenjuje. Odluku o primjeni lijeka Adexa treba donijeti samo nakon razgovora sa korisnicom kako bi se potvrdilo da razumije slijedeće:

koliki je rizik od VTE uz primjenu lijeka Adexa
kako njezini trenutno prisutni faktori rizika utječu na taj rizik
da je njezin rizik od VTE najviši tijekom prve godine primjene lijeka

Neki dokazi također pokazuju da je taj rizik povećan kada se KOK –i ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

Približno 2 žene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KOK-e i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. Međutim, u pojedine žene taj rizik može biti daleko veći, ovisno o njezinim postojećim faktorima rizika (vidjeti niže).

Od 10 000 žena koje uzimaju KOK koji sadrži levonorgestrel, njih približno 61 razvit će VTE u godinu dana.

Broj slučajeva VTE u godinu dana uz nisku dozu KOK –a manji je od broja koji se očekuje u žena tijekom trudnoće ili postporođajnog razdoblja.

VTE ima fatalni ishod u 1-2% slučajeva.

U korisnica koje su uzimale KOK vrlo rijetko je prijavljena tromboza u drugim krvnim žilama, npr. u venama i arterijama jetre, mezenterija, bubrega, mozga ili retine.

Faktori rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KOK-a može biti znatno povećan u žena s dodatnim faktorima rizika, osobito ako je prisutan veći broj faktora rizika (vidjeti tablicu).

Adexa je kontraindicirana u žena s većim brojem faktora rizika zbog kojih imaju visoki rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, moguće je veće povećanje rizika od zbroja pojedinačnih faktora – u tom je slučaju potrebno razmotriti njezin ukupni rizik od VTE. Ukoliko se smatra da je ravnoteža koristi i rizika negativna, ne smije se propisati KOK (vidjeti dio 4.3.).

Tablica: Faktori rizika za VTE

Faktori rizika	Napomena
Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m2)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. Osobito je važno razmotriti jesu li prisutni i drugi faktori rizika.
Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma	U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu tablete (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što prođu 2 tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća.

Ukoliko primjena lijeka Adexa nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti primjenu antitrombotskog liječenja. Napomena: privremena imobilizacija uključujući putovanje avionom >4 sata također može biti faktor rizika za VTE, osobito u žena s drugim faktorima rizika.

Pozitivna obiteljska anamneza (venska Ako se sumnja na nasljednu predispoziciju, ženu tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, treba uputiti po savjet specijalista prije odluke o osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije primjeni KOK-a. 50.godine života).

Druga medicinska stanja povezana s VTE Karcinom, sistemski lupus eritematodes, hemolitičko-uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Chronova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica.

Povećana dob Osobito nakon 35. godine života. Nema jedinstvenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili napredovanju venske tromboze Potrebno je uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o „Trudnoći i dojenju“ vidjeti dio 4.6). Simptomi VTE (duboke ve nske tromboze i plućne e mbolije ) U slučaju pojave simptoma, korisnice je potrebno savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju KOK. U slučaju duboke venske tromboze (DVT) mogu se javiti sljedeći simptomi: U slučaju plućne embolije (PE) mogu se javiti sljedeći simptomi: – ubrzani ili nepravilni otkucaji srca. Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka“, „kašalj“) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajene ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih puteva). Drugi znakovi okluzije krvne žile mogu uključivati iznenadnu bol ili oticanje i plavičastu obojanost ekstremiteta. Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida do potpunog gubitka vida. U nekim slučajevima, gubitak vida može nastupiti gotovo trenutačno. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KOK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod. H A L M E D 6 28 - 11 - 2018 O D O B R E N O

unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;
bol ili osjetljivost noge koja se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju;
povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na nozi.
iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja;
iznenadni kašalj koji može biti povezan s hemoptizom;
oštra bol u prsištu;
jaka ošamućenost ili omaglica;

Faktori rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KOK-a povećan je u žena s faktorima rizika (vidjeti tablicu). Adexa je kontraindicirana u žena koje imaju jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih faktora. U tom slučaju potrebno je razmotriti njezin ukupan rizik. Ukoliko se ravnoteža koristi i rizika smatra negativnom, ne smije se propisati KOK (vidjeti dio 4.3).

Tablica: Faktori rizika za ATE

Faktori rizika	Napomena
Povećana dob	Osobito iznad 35. godine
Pušenje	Ženama treba savjetovati da ne puše ako žele koristiti kombiniranu oralnu kontracepciju (KOK). Ženama u dobi iznad 35 godina koje nastave pušiti treba strogo savjetovati da odaberu drugu metodu kontracepcije.
Hipertenzija
Pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. Osobito važno u žena s dodatnim faktorima rizika.
Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine života)	Ako se sumnja na nasljednu predispoziciju, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije odluke o primjeni KOK-a.
Migrena	Povećanje učestalosti ili jačine migrene tijekom primjene KOK-a (koja može biti preteča cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog za trenutni prekid primjene.
Druga medicinska stanja povezana sa štetnim krvožilnim događajima	Šećerna bolest, hiperhomociteinemija, valvularna bolest srca i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes.

Simptomi ATE

U slučaju pojave simptoma, ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju KOK.

U slučaju cerebrovaskularnog incidenta mogu se javiti sljedeći simptomi:

iznenadan osjećaj utrnulosti ili slabosti lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela;
iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije;
iznenadna smetenost, otežan govor ili razumijevanje ;
iznenadna jaku ili dugotrajna glavobolja bez poznatog uzroka;
iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka;
gubitak svijesti ili nesvjestica sa ili bez napadaja.

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataci (TIA).

U slučaju infarkta miokarda (IM) mogu se javiti sljedeći simptomi:
bol, nelagoda, pritisak, težina, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti;

nelagoda koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, želudac;
osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje;
znojenje, mučnina, povraćanje ili omaglic a;
izrazita slabost, anksioznost ili nedostatak zraka;
ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

Tumori

Neka epidemiološka ispitivanja zabilježila su povećani rizik od karcinoma vrata maternice tijekom dugotrajne primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva (KOK-a). Međutim i dalje postoji neslaganje u kojoj se mjeri ti nalazi mogu pripisati učincima seksualnog ponašanja i drugim faktorima poput humanog papiloma virusa (HPV).

Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da postoji malo povećan relativni rizik (RR=1,24) od razvoja karcinoma dojke u žena koje trenutno uzimaju kombinirane oralne kontraceptive. Taj se povećani relativan rizik postupno povlači tijekom razdoblja od 10 godina nakon prestanka primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva. Budući da je karcinom dojke rijedak u žena mlađih od četrdeset godina, veći broj dijagnosticiranih slučajeva karcinoma dojke u trenutnih i donedavnih korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva nizak je u odnosu na sveukupan rizik od karcinoma dojke. Ta ispitivanja ne daju dokaze o uzročno-posljedičnim vezama.

Zabilježeno povećanje rizika može biti povezano s ranije postavljenom dijagnozom karcinoma dojke u korisnica koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive (KOK), biološkim učincima kombiniranih oralnih kontraceptiva (KOK) ili kombinacijom navedenog. Karcinomi dijagnosticirani u korisnica koje su uzimale KOK pojavljuju se u klinički ranijem stadiju nego u korisnica koje nikada nisu uzimale KOK.

Benigni tumori jetre rijetko su zabilježeni u korisnica koje uzimaju KOK, a maligni tumori jetre još rjeđe. Ti su tumori u izoliranim slučajevima doveli do intraabdominalnih krvarenja opasnih po život. Ako se jave ozbiljne smetnje u gornjem abdomenu, povećanje jetre ili znakovi intraabdominalnog krvarenja u korisnica koje uzimaju KOK, potrebno je u diferencijalnoj dijagnozi isključiti tumor jetre.

Druga stanja

Žene s hipertrigliceridemijom, ili s obiteljskom anamnezom hipertrigliceridemije, mogu imati povećani rizik od pankreatitisa za vrijeme uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Iako je blago povišenje krvnog tlaka prijavljeno u mnogih žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive, klinički značajna povišenja krvnog tlaka su rijetka. Samo je u ovim rijetkim slučajevima opravdano odmah prekinuti uzimanje KOK-a. Do danas nije utvrđena sustavna povezanost između primjene KOK-a i kliničke hipertenzije. Ako tijekom primjene kombiniranog oralnog kontraceptiva kod žena s prethodno postojećom hipertenzijom, kontinuirano povišene vrijednosti krvnog tlaka ili značajan porast krvnog tlaka ne reagira odgovarajuće na antihipertenzivnu terapiju, primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva treba prekinuti. Ako se smatra prikladnim, može se nastaviti s uzimanje KOK-a ako se antihipertenzivnom terapijom postignu normalne vrijednosti krvnog tlaka.

Za sljedeća je stanja zabilježeno da se javljaju ili pogoršavaju i u trudnoći i tijekom primjene kombiniranim oralnim kontraceptivima (KOK), no dokazi povezanosti s KOK-om nisu dostatni za donošenje zaključka: žutica i/ili svrbež povezan s kolestazom, žučni kamenci, porfirija, sistemski lupus eritematodes, hemolitičko-uremijski sindrom, Sydenhamova koreja, gestacijski herpes, gubitak sluha zbog otoskleroze, depresivno raspoloženje.

U žena s nasljednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome angiodema.

Akutni ili kronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva sve dok se pokazatelji jetrenih funkcija ne normaliziraju. Ponovna pojava žutice i/ili svrbeža povezanog s kolestazom, stanja koja su se prethodno javila tijekom trudnoće ili tijekom prethodne primjene spolnih steroida, zahtijevaju prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Povišene razine ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih s lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir s ribavirinom ili bez njega, značajno povišenje razine transaminaze (ALT-a) više od 5 puta od gornje granice normale (GGN) češće je primijećeno u ispitanica koje su koristile lijekove koji sadrže etinilestradiol poput kombiniranih hormonalnih kontraceptiva (KHK) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Iako kombinirani oralni kontraceptivi mogu utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza o potrebi mijenjanja terapijskog rasporeda u žena sa šećernom bolesti koje koriste nisko dozirane kombinirane oralne kontraceptive (koji sadrže < 0,05 mg etinilestradiola). Međutim, žene sa šećernom bolesti treba pomno nadzirati, osobito na početku uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Chronove bolesti i ulceroznog kolitisa zabilježeno je tijekom primjene KOK-a.

Kloazma se može javiti povremeno, osobito u žena s anamnezom kloazme u trudnoći. Žene sklone kloazmama trebaju izbjegavati izlaganje sunčevoj svjetlosti ili ultraljubičastom zračenju tijekom uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Medicinski pregled/savjetovanje

Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Adexa potrebno je uzeti cjelokupnu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Važno je ženi obratiti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan s lijekom Adexa u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Korisnicu također treba savjetovati da pažljivo pročita uputu o lijeku i da se pridržava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrđenim smjernicama za praksu i biti prilagođeni pojedinoj ženi.

Korisnice treba savjetovati da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS) i drugih spolno prenosivih bolesti.

Nepravilno krvarenje

Nepravilna krvarenja (točkasto ili probojno krvarenje) se može javiti tijekom primjene svih KOK-a, osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Procjena bilo kojeg nepravilnog krvarenja ima smisla tek nakon razdoblja prilagodbe od približno tri ciklusa. Krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje) je prijavljeno u više od 50% korisnica oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol/levonorgestrel tijekom prvih 6 ciklusa.

Ako nepravilnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon prethodno urednih ciklusa, treba razmotriti nehormonske uzroke te je indicirano provesti i odgovarajuće dijagnostičke mjere radi isključivanja maligniteta ili trudnoće. One mogu uključivati kiretažu.

Postoji mogućnost da pojedine korisnice neće imati prijelomno krvarenje u razdoblju bez uzimanja tableta. Ako je kombinirani oralni kontraceptiv (KOK) uziman sukladno uputama opisanim u dijelu 4.2, mala je vjerojatnost za trudnoću. Međutim, ako kombinirani oralni kontraceptivi nisu uzimani sukladno tim uputama prije prvog izostanka prijelomnog krvarenja ili ako se nisu pojavila dva prijelomna krvarenja, prije nastavka primjene KOK-a potrebno je isključiti trudnoću.

Adexa sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Smanjena djelotvornost

Djelotvornost kombiniranih oralnih kontraceptiva može biti smanjena u slučaju propuštenih tableta, povraćanja ili proljeva, ili istodobne primjene drugih lijekova.