Joenja 70 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Joenja 70 mg
Lijek Joenja indiciran je za liječenje sindroma aktivirane fosfoinozitid 3-kinaze delta (engl. activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih i tjelesne težine od 45 kg ili više.
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju primarnih imunodeficijencija. Doziranje
Preporučena doza leniolisiba iznosi 70 mg dvaput na dan u razmaku od približno 12 sati. Lijek Joenja indiciran je u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih i tjelesne težine od 45 kg ili više.
Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze proteklo više od 6 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu nego treba nastaviti s terapijom uzimanjem sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.
Ako unutar 1 sata od uzimanja leniolisiba nastupi povraćanje, bolesnik treba što prije uzeti drugu tabletu leniolisiba. Ako povraćanje nastupi kad je proteklo više od 1 sata od uzimanja doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost leniolisiba u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 45 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nema podataka o bolesnicima u dobi od 65 godina i starijih. Ne preporučuje se prilagodba doze u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Leniolisib nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCL] od 15 do 89 ml/min). Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Leniolisib nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se primjena leniolisiba u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh razred B ili C).
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Joenja može se uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju lomiti, drobiti ni žvakati.
Lijekovi za smanjenje želučane kiseline
Bolesnici koji kronično uzimaju antacide s lokalnim djelovanjem trebaju uzeti antacid 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene leniolisiba (vidjeti dio 4.5).
Preosjetljivost na djelatnu tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Imunosno uzrokovani štetni događaji
U bolesnika koji su primali druge inhibitore fosfoinozitid 3-kinaze delta (PI3Kδ) za liječenje hematološkog raka ili raka solidnih organa pojavili su se ozbiljni imunosno uzrokovani štetni događaji, kao što su teške infekcije, teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), pneumonitis, teški proljev/kolitis i hepatotoksičnost, koji su katkad imali smrtni ishod. Ti ozbiljni događaji nisu bili povezani s primjenom lijeka Joenja u bolesnika s APDS-om. Lijek Joenja nije odobren za liječenje hematološkog raka ili raka solidnih organa.
Kombinacija s inhibitorima CYP3A4
Istodobna terapija jakim inhibitorima citokroma P450 (CYP)3A4 povećala je izloženost leniolisibu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna primjena jakih inhibitora CYP3A4, preporučuje se prekinuti primjenu lijeka Joenja
2 dana prije primjene inhibitora CYP3A4. S primjenom lijeka Joenja može se ponovno započeti 7 dana nakon prestanka primjene inhibitora CYP3A4.
Kombinacija s induktorima CYP3A4
Istodobna primjena može rezultirati smanjenom izloženošću leniolisibu te tako smanjiti njegovu djelotvornost. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s jakim i umjerenim induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija s inhibitorima BCRP-a
Istodobna primjena može rezultirati povećanom izloženošću leniolisibu, što može dovesti do povećanja rizika od nuspojava. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s jakim inhibitorima prijenosnika proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija sa supstratima prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) P1B1 i OATP1B3 i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP)
Pri istodobnoj primjeni leniolisib je dvostruko povećao sistemsku izloženost rosuvastatinu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s lijekovima koji su supstrati tih prijenosnika (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija sa supstratima prijenosnika OAT3
Potrebno je pratiti bolesnike koji primaju supstrate prijenosnika OAT3 s uskim terapijskim indeksom (npr. metotreksat) radi moguće pojave štetnih događaja i razmotriti prilagodbu doze ako se istodobna primjena ne može izbjeći (vidjeti dio 4.5).
Supstrati UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1
In vitro, leniolisib je inhibitor UGT1A1 te, iako se ne očekuju važne kliničke interakcije, treba izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba sa supstratima UGT1A1 (vidjeti dio 4.5).
Lijekovi za smanjenje želučane kiseline
Bolesnici koji kronično uzimaju antacide trebaju uzeti antacid 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene lijeka Joenja (vidjeti dio 4.5).
Reproduktivna toksičnost
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja lijeka Joenja i još 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6). Lijek Joenja ne preporučuje se tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visokoučinkovite metode kontracepcije.
Prije početka liječenja lijekom Joenja u žena reproduktivne dobi potrebno je provjeriti status trudnoće. Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Sadržaj laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku leniolisiba
Inhibitori CYP3A4
Leniolisib se pretežno uklanja oksidativnim metabolizmom (najviše hidroksilacijom i dealkilacijom) putem izoenzima CYP (uglavnom CYP3A4, 95,4 %). U ispitivanju u zdravih odraslih osoba istodobna primjena leniolisiba i itrakonazola, jakog inhibitora CYP3A4, rezultirala je dvostrukim povećanjem izloženosti leniolisibu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. kobicistatom, danoprevirom, elvitegravirom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, lopinavirom, ombitasvirom, paritaprevirom, posakonazolom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, tipranavirom, troleandomicinom, vorikonazolom) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Induktori CYP3A4
Nisu provedena ispitivanja interakcija leniolisiba s jakim i umjerenim induktorima CYP3A4. Istodobna primjena može rezultirati smanjenom izloženošću leniolisibu te tako smanjiti njegovu djelotvornost. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s jakim i umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. avasimibom, karbamazepinom, mitotanom, fenobarbitalom, fenitoinom, rifabutinom, rifampicinom, gospinom travom, bosentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, nafcilinom) (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori BCRP-a
Leniolisib je supstrat prijenosnika BCRP. Nisu provedena ispitivanja interakcija leniolisiba s jakim inhibitorima BCRP-a. Istodobna primjena može rezultirati povećanom izloženošću leniolisibu, što može dovesti do povećanja rizika od nuspojava. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s jakim inhibitorima BCRP-a (npr. kurkuminom, ciklosporinom) (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi za smanjenje želučane kiseline
Topljivost leniolisiba ovisi o pH vrijednosti i manja je pri višim pH vrijednostima. Antacidi s lokalnim djelovanjem (npr. antacidi na bazi magnezija, aluminija i kalcija, soda bikarbona) trebaju se uzeti
2 sata prije ili 2 sata poslije primjene leniolisiba (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Lijekovi kojima leniolisib mijenja izloženost
Supstrati prijenosnika OATP1B1, OATP1B3 i BCRP
Pri istodobnoj primjeni leniolisib je dvostruko povećao sistemsku izloženost rosuvastatinu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s lijekovima koji su supstrati prijenosnika OATP1B1, OATP1B3 i BCRP (npr. rosuvastatinom, pitavastatinom, letermovirom).
Supstrati prijenosnika OAT3
Leniolisib je inhibitor prijenosnika OAT3 i može povećati sistemsku izloženost supstratima prijenosnika OAT3 (npr. adefoviru, baricitinibu, bumetanidu, cefakloru, ceftizoksimu, ciprofloksacinu, famotidinu, furosemidu, metotreksatu, oseltamivirkarboksilatu, benzilpenicilinu [penicilinu G], tenofoviru). Pri istodobnoj primjeni leniolisib je povećao izloženost furosemidu 1,4 puta. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba s lijekovima koji su supstrati prijenosnika OAT3 i imaju uzak terapijski indeks (npr. metotreksat).
Supstrati UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1
In vitro, leniolisib je inhibitor UGT1A1 te iako se ne očekuju važne kliničke interakcije, treba izbjegavati istodobnu primjenu leniolisiba sa supstratima UGT1A1 (npr. irinotekanom).
Hormonski kontraceptivi
Primjena leniolisiba s jednom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 30 %, bez učinka na izloženost levonorgestrelu.
Nije vjerojatno da će povećanje izloženosti etinilestradiolu smanjiti učinkovitost kombiniranog oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Joenja i još 1 tjedan nakon zadnje doze. Na temelju nalaza ispitivanja na životinjama, leniolisib može uzrokovati oštećenja fetusa (vidjeti dio 5.3). Prije početka liječenja lijekom Joenja u žena reproduktivne dobi potrebno je provjeriti status trudnoće.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni leniolisiba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Joenja ne preporučuje se tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visokoučinkovite metode kontracepcije.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se leniolisib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se leniolisib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Za vrijeme liječenja lijekom Joenja dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku leniolisiba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala učinke na reproduktivne organe u mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Leniolisib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja leniolisibom bile su glavobolja (32 %), povraćanje (16 %), povećanje tjelesne težine (13 %) i alopecija (11 %). Na temelju laboratorijskih podataka iz kliničkih ispitivanja, u 33 % bolesnika došlo je do smanjenja broja neutrofila.
Tablični popis nuspojava
Sigurnost primjene leniolisiba procijenjena je u 38 adolescentnih i odraslih bolesnika s APDS-om koji su sudjelovali u placebom kontroliranom dijelu ispitivanja 2201 i otvorenom ispitivanju sigurnosti primjene. Trideset sedam od 38 bolesnika primalo je leniolisib peroralno u dozi od 70 mg dvaput na dan tijekom najmanje 60 tjedana, a njih 84 % bilo mu je izloženo 108 tjedana ili dulje. Medijan trajanja liječenja leniolisibom iznosio je približno 4 godine, a 10 bolesnika bilo je izloženo leniolisibu dulje od 5 godina.
Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave u tablici 1 navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj učestalosti.
Tablica 1 Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji imunosnog sustava | preosjetljivost* | nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje | vrlo često |
| dispepsija | često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | vrlo često |
| atopijski dermatitis** | često | |
| osip | često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | često |
| Pretrage | povećana tjelesna težina | vrlo često |
| smanjen broj neutrofila | vrlo često |
*Preosjetljivost: uključujući svrbež, crvenilo kože, koprivnjaču, osip, otežano disanje ili gutanje (iz iskustva s primjenom lijeka Joenja nakon stavljanja u promet)
**Atopijski dermatitis: uključujući atopijski dermatitis i ekcem
Opis odabranih nuspojava
Smanjen broj neutrofila
Sedam (33 %) bolesnika koji su primali leniolisib privremeno je imalo apsolutni broj neutrofila (ABN) između 500 i 1500 stanica/μl. Ni u jednog bolesnika ABN se nije smanjio na < 500 stanica/μl i nije bilo prijava infekcija povezanih s neutropenijom. Prijavljen je jedan slučaj smanjenja broja neutrofila
3. stupnja za koje se smatralo da je povezano s leniolisibom.
Preosjetljivost
Tijekom primjene lijeka Joenja u razdoblju nakon stavljanja u promet prijavljene su reakcije preosjetljivosti.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim je ispitivanjima leniolisibom liječeno trinaestero bolesnika u dobi od 12 do 17 godina. Učestalost, vrsta i težina nuspojava bile su slične onima u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja bolesnika se mora pratiti radi moguće pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja leniolisibom sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika.
Farmakološka svojstva - Joenja 70 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunostimulansi, drugi imunostimulansi, ATK oznaka: L03AX22
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Leniolisib selektivno inhibira PI3Kδ blokiranjem aktivnog mjesta vezanja proteina PI3Kδ. Varijante gena koji kodira p110δ katalitičku podjedinicu s mutacijom dobitka funkcije (engl. gain-of-function) (koje uzrokuju APDS1) ili varijante gena koji kodira p85α regulatornu podjedinicu s mutacijom gubitka funkcije (engl. loss-of-function) (koje uzrokuju APDS2) dovode do hiperaktivne signalizacije PI3Kδ, a time i do povećane proizvodnje fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfata i nizvodne fosforilirane protein kinaze B (pAkt). Inhibicijom PI3Kδ kojom se smanjuje proizvodnja PIP3 smanjuje se hiperaktivnost nizvodnog puta Akt/mTOR-a (engl. mammalian target of rapamycin, ciljne molekule rapamicina u sisavaca) i normaliziraju posljedična deficijencija i disregulacija populacija B i T stanica.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost leniolisiba procijenjena je u ispitivanju 2201, 12-tjednom, randomiziranom, slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 2/3 u 31 bolesnika s potvrđenom patogenom varijantom gena PIK3CD ili PIK3R1 povezanom s APDS-om. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2 : 1 u skupinu koja je primala leniolisib u dozi od 70 mg dvaput na dan ili skupinu koja je primala placebo dvaput na dan. Demografske značajke bolesnika na početku ispitivanja prikazane su u tablici 2.
Tablica 2 Početne demografske značajke i značajke bolesti (ispitivanje 2201)
| Demografske značajke i značajke bolesti | Leniolisib 70 mg(N = 21) | Placebo (N = 10) |
| Demografski podaci | ||
| Dob1 (godine), srednja vrijednost (SD) | 22,2 (10,00) | 26,7 (13,43) |
| Dobne kategorije | ||
| < 18, n (%) | 8 (38) | 4 (40) |
| (min, maks) | (12, 17) | (15, 17) |
| ≥ 18, n (%) | 13 (62) | 6 (60) |
| (min, maks) | (18, 54) | (18, 48) |
| Spol, n (%) | ||
| muški | 11 (52) | 4 (40) |
| ženski | 10 (48) | 6 (60) |
| Rasna pripadnost, n (%) | ||
| Azijci | 1 (5) | 1 (10) |
| crnci | 1 (5) | 1 (10) |
| bijelci | 18 (86) | 7 (70) |
| drugi | 1 (5) | 1 (10) |
| Etnička pripadnost, n (%) | ||
| hispanskog ili latino podrijetla | 0 | 1 (10) |
| nisu hispanskog ili latino | 14 (67) | 7 (70) |
| podrijetla | ||
| nije zabilježeno | 7 (33) | 2 (20) |
| Značajke bolesti | ||
| APDS 1 (PIK3CD varijanta), n (%) | 16 (76) | 9 (90) |
| APDS 2 (PIK3R1 varijanta), n (%) | 5 (24) | 1 (10) |
| Istodobna primjena glukokortikoida, n (%) | 12 (57) | 6 (60) |
| Istodobna primjena imunoglobulina G (IgG), n (%) | 14 (67) | 7 (70) |
| Prethodna primjena rapamicina/sirolimusa, n (%) | 4 (19) | 3 (30) |
SD – standardna devijacija
1Dob bolesnika od -4. dana ispitivanja do početka doziranja
Bolesnici su imali nodalnu i/ili ekstranodalnu limfoproliferaciju, mjerenu prema indeksnoj nodalnoj leziji odabranoj Chesonovom metodom na CT-u ili MR-u i kliničkim nalazima i manifestacijama koje su odgovarale APDS-u (npr. anamneza ponavljanih oto-sino-pulmonalnih infekcija, disfunkcija organa). Inhibitori mTOR-a i inhibitori PI3Kδ (selektivni ili neselektivni) bili su zabranjeni unutar
6 tjedana prije početka ispitivanja i tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Osim toga, bolesnici prethodno ili istodobno liječeni lijekovima za depleciju B stanica (npr. rituksimabom) unutar 6 mjeseci prije početka ispitivanja bili su isključeni iz ispitivanja, osim ako im je apsolutni broj B limfocita u krvi bio normalan. Lijekovi za depleciju B stanica bili su zabranjeni tijekom cijelog trajanja ispitivanja.
Ko-primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su poboljšanje limfoproliferacije mjereno promjenom od početnog stanja limfadenopatije, koja je mjerena log10-transformiranim zbrojem umnožaka promjera (engl. sum of product diameters, SPD) indeksnih lezija, i normalizacija imunofenotipa mjerena postotkom naivnih B stanica u ukupnom broju B stanica. U tablici 3 prikazani su rezultati za ko-primarne mjere ishoda.
Tablica 3 Primarna analiza promjene od početka ispitivanja do 12. tjedna (85. dana)| Leniolisib (N = 21) | Placebo (N = 10) | |
| Log10-transformirani SPD indeksnih lezija (isključujući bolesnike s 0 lezija na početku ispitivanja)a | ||
| nb | 18 | 8 |
| Početna srednja vrijednost (SD) | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Promjena od početne vrijednosti, LS srednjavrijednost (SE) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Razlika naspram placeba (95 % CI) | -0,24 (-0,37; -0,11) | |
| p-vrijednost | 0,0012 | |
| Postotak naivnih B stanica u ukupnom broju B stanica (bolesnici s < 48 % naivnih B stanica na početku ispitivanja)c | ||
| nd | 8 | 5 |
| Srednja početnae vrijednost (SD) | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Promjena od početne vrijednosti, LS srednja vrijednost (SE) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Razlika naspram placeba (95 % CI) | 40,13 (28,51; 51,75) | |
| p-vrijednost | <0,0001 | |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; SD = standardna devijacija; SE (engl. standard error) = standardna pogreška; SPD = zbroj umnožaka promjera; LS srednja vrijednost (engl. least-squares mean) = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata
Napomena: LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene od početne vrijednosti između leniolisiba i placeba i pripadajuća p-vrijednost dobivene su modelom analize kovarijance u kojem je liječenje bilo fiksni učinak, a log10-transformirani početni SPD kovarijata. Primjena glukokortikoida i i.v. Ig na početku ispitivanja bila je uključena kao kategorička (da/ne) kovarijata.
aPromjena u veličini indeksne lezije mjerena je pomoću log10-transformiranog SPD-a najvećih limfnih čvorova (maksimalno 6) identificiranih prema Chesonovim kriterijima na CT-u/MR-u.
bIz analize su isključena 2 bolesnika iz svake liječene skupine zbog odstupanja od plana ispitivanja i 1 bolesnik koji je primao leniolisib u kojeg se indeksna lezija identificirana na početku ispitivanja potpuno povukla.
cSamo su bolesnici sa smanjenim postotkom naivnih B stanica na početku ispitivanja (definiranim kao manje od 48 % što je najniža vrijednost u svim dobnim skupinama navedena u literaturi) bili uključeni u analizu.
dIz analize su isključena 2 bolesnika iz svake liječene skupine zbog odstupanja od plana ispitivanja, 5 bolesnika koji su primali leniolisib i 3 bolesnika koji su primali placebo s 48 % ili više naivnih B stanica na početku ispitivanja, 5 bolesnika koji su primali leniolisib za koje nisu bila dostupna mjerenja 85. dana i 1 bolesnik koji je primao leniolisib za kojeg nije bilo dostupno početno mjerenje.
ePočetna vrijednost definirana je kao aritmetička sredina početne vrijednosti i vrijednosti 1. dana ako su obje bile dostupne, a ako je jedna od te dvije vrijednosti nedostajala, upotrijebljena je dostupna vrijednost.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja leniolisiba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u APDS-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Iznimne okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika leniolisiba ispitana je u zdravih ispitanika i odraslih i adolescentnih bolesnika s APDS-om. Može se očekivati da će se koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže postići nakon približno 2 do 3 dana liječenja leniolisibom. Farmakokinetika leniolisiba slična je u zdravih ispitanika i bolesnika s APDS-om.
Apsorpcija
U placebom kontroliranom ispitivanju rastućih jednokratnih i višekratnih doza u zdravih ispitanika leniolisib se brzo apsorbirao u stanju natašte, pri čemu je medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) iznosio oko 1 sat nakon primjene doze. Čini se da Tmax ne ovisi o dozi i ne mijenja se nakon višekratnih oralnih doza.
Utjecaj hrane
Istodobna primjena jedne doze leniolisiba od 70 mg i obroka s visokim udjelom masti usporila je brzinu apsorpcije (Tmax) za 3 sata (s 0,64 h [natašte] na 3,51 h [stanje sitosti]) i smanjila Cmax za prosječno 41 %, ali ne i opseg apsorpcije (površina ispod krivulje [engl. area under the curve, AUC]). Ne očekuje se klinički važan utjecaj hrane na apsorpciju leniolisiba (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Sistemsko opadanje koncentracije leniolisiba u plazmi tijekom vremena je bieksponencijalno, što upućuje na usporenu distribuciju u periferna tkiva. Prividni terminalni poluvijek eliminacije (t1/2 ) iznosi približno 10 sati (procjena na temelju ispiranja lijeka iz organizma u stanju dinamičke ravnoteže). Nakon peroralne primjene, medijan volumena distribucije tijekom terminalne faze bio je u rasponu od 33 l do 57 l, što ukazuje na to da leniolisib ima srednji do mali volumen distribucije. U ljudi in vitro omjer krv/plazma iznosi 0,643.
Biotransformacija
U jetri se metaboliziralo 60 % leniolisiba, a glavni enzim uključen u primarni oksidativni metabolizam leniolisiba bio je CYP3A4 (95,4 %), uz manji doprinos drugih enzima (3,5 % CYP3A5, 0,7 % CYP1A2 i 0,4 % CYP2D6). Jaka aktivnost rekombinantnog CYP1A1 upućuje na moguću uključenost ovog enzima u biotransformaciju leniolisiba u ekstrahepatičkim tkivima. Intestinalna sekrecija putem BCRP-a i ekstrahepatičkog CYP1A1 ne mogu se isključiti kao putevi izlučivanja.
Eliminacija
Masena bilanca oralne doze od 70 mg 14C-leniolisiba iznosila je 92,5 % (standardna devijacija: 2,3 %) 168 sati nakon primjene doze (8. dana ujutro).
14C-leniolisib izlučio se uglavnom fecesom (67,0 %), dok je izlučivanje urinom iznosilo oko 25,5 %. Izlučeno je približno 70 % 14C-leniolisiba u roku od 48 sati. Kad se primjenjuje dvaput na dan u razmaku od približno 12 sati, leniolisib se nakuplja približno 1,4 puta do postizanja stanja dinamičke ravnoteže (u rasponu od 1,0 do 2,2), što je u skladu s efektivnim poluvijekom (t1/2) od približno 7 sati.
Linearnost/nelinearnost
Analiza proporcionalnosti sistemske izloženosti lijeka s dozom (AUC i maksimalna koncentracija u plazmi [Cmax]) pokazuje da je farmakokinetika leniolisiba linearna s obzirom na dozu (doziranje 20 do 140 mg dvaput na dan i jednokratne doze od 10 do 400 mg na dan) i vrijeme.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Ex vivo farmakodinamika leniolisiba (udio pAkt-pozitivnih B stanica) u bolesnika s APDS-om procijenjena je intraindividualno pri primjeni doza od 10, 30 i 70 mg dvaput na dan tijekom 4 tjedna pri svakoj razini doze. Unutar ispitivanog raspona, više koncentracije leniolisiba u plazmi uglavnom su bile povezane s većim smanjenjem pAkt-pozitivnih B stanica, a više doze bile su povezane s nešto većim vršnim smanjenjem, kao i dugotrajnijim smanjenjem. Prema procjeni, liječenje leniolisibom u dozi od 70 mg dvaput na dan u stanju dinamičke ravnoteže dovest će do vremenski uprosječenog smanjenja pAkt-pozitivnih B stanica od približno 80 %.
Farmaceutski podaci - Joenja 70 mg
Jezgra tablete
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična (E460) hipromeloza (E464)
natrijev škroboglikolat (tip A) magnezijev stearat (E572)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Film-ovojnica tablete
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid hidrat, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) talk (E553b)
polietilenglikol (E1521)
Bočice od polietilena visoke gustoće zatvorene aluminijskom folijom i polipropilenskim navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.
Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu sa 60 tableta.