Nadomjesna terapija u odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Sindroma primarne imunodeficijencije s poremećajem stvaranja protutijela (vidjeti dio 4.4).

• Sekundarne imunodeficijencije (SID) u bolesnika s teškim ili rekurentnim infekcijama, u kojih antimikrobno liječenje nije bilo učinkovito te koji imaju ili dokazanu nemogućnost stvaranja specifičnih antitijela (PSAF)* ili razinu IgG u serumu < 4 g/l.

  *PSAF (engl. proven specific antibody failure) = nemogućnost postizanja barem dvostrukog porasta

  titra IgG antitijela na cjepiva s polisaharidnim i polipeptidnim antigenima pneumokoka.

  Imunomodulacijska terapija u odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina):

  - Hizentra je indicirana u liječenju bolesnika s kroničnom upalnom demijelinizirajućom

  polineuropatijom (KUDP) kao terapija održavanja nakon stabilizacije sa i.v.Ig.

Doza i doziranje ovise o indikaciji.

Nadomjesnu terapiju treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u liječenju

imunodeficijencije/KUDP-a sa s.c.Ig.

Doziranje

Odrasli i djeca (0-18 godina)

Nadomjesna terapija

Lijek se treba primjenjivati supkutanim putem.

U nadomjesnoj terapiji možda će biti potrebno individualiziranje doze za svakog bolesnika ovisno o kliničkom odgovoru te najnižim razinama IgG-a u serumu. Sljedeći režimi doziranja preporučuju se kao smjernica.

Doznim režimom treba se postići najniža razina IgG (mjerena prije iduće infuzije) od najmanje 6 g/l ili unutar normalnog referentnog raspona za populacijsku dob. Može biti potrebna udarna doza od najmanje 0,2 do 0,5 g/kg (1,0 - 2,5 ml/kg) tjelesne težine. To će se doziranje možda morati rasporediti na nekoliko dana. Nakon što je postignuto stanje dinamičke ravnoteže razina IgG, doze održavanja se daju u ponavljajućim intervalima dok se ne dostigne kumulativna mjesečna doza od 0,4 - 0,8 g/kg (2,0

- 4,0 ml/kg) tjelesne težine. Svaku pojedinačnu dozu možda će biti potrebno ubrizgati u različite

dijelove tijela.

Najniže razine potrebno je mjeriti i ocijeniti u odnosu na klinički odgovor bolesnika. Ovisno o kliničkom odgovoru (npr. stopa infekcije), može se razmotriti prilagodba doze i/ili intervala doziranja na više najniže razine.

Imunomodulacijska terapija kod KUDP-a

Terapija s Hizentrom započinje 1 tjedan nakon posljednje i.v.Ig infuzije. Preporučena supkutana doza je 0,2 do 0,4 g/kg tjelesne težine po tjednu primijenjena jednom ili dvaput tijekom 1 ili 2 uzastopna dana. Početna supkutana doza može se izračunati na temelju prethodne i.v.Ig doze uz omjer 1: 1 (ali je potrebno izračunati tjednu dozu).

Primjer: doza 1 g/kg i.v.Ig koja se daje svakih 3 tjedna pretvorila bi se u tjednu dozu Hizentre od 0,33 g/kg.

Tjedna doza se može podijeliti na manje doze kako bi se primijenila u željenom broju primjena kroz tjedan. Za doziranje svaka dva tjedna udvostruči se tjedna doza Hizentre.

Doza će se možda morati prilagoditi kako bi se postigao željeni klinički odgovor. Individualni klinički odgovor bolesnika treba biti primarni razlog za prilagodbu doze. U slučaju kliničkog pogoršanja dozu se može povećati do preporučene maksimalne doze od 0,4 g/kg tjedno.

Hizentra terapija održavanja u KUDP-u nije proučavana dulje od 18 mjeseci. Za svakog se bolesnika

zasebno odlučuje o trajanju bilo kojeg liječenja dulje od 18 mjeseci na temelju bolesnikovog odgovora i dokazane potrebe za daljnjom terapijom.

Djelotvornost Hizentre nad placebom je dokazana nakon prebacivanja sa intravenski primjenjivanih imunoglobulina (i.v.Ig). Izravni usporedni podaci za Hizentru naspram i.v.Ig nisu dostupni. Vidjeti također dio 5.1.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u djece i adolescenata (0-18 godina) ne razlikuje se od onog u odraslih s obzirom na to da je doziranje za svaku pojedinu indikaciju dano u odnosu na tjelesnu težinu te je prilagođeno kliničkom ishodu u indikacijama nadomjesne terapije.

Hizentra je ocijenjena u 68 pedijatrijskih ispitanika sa sindromom primarne imunodeficijencije (PID) u dobi od 2 do < 12 godina i kod 57 adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina. Nisu bile potrebne specifične pedijatrijske doze za postizanje željenih razina IgG u serumu. Hizentra nije ocijenjivana u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om koji su mlađi od 18 godina.

Starije osobe

Doza u starijih osoba ne smatra se različitom od one u ispitanika od 18 do 65 godina budući da se daje na temelju tjelesne težine te je prilagođena kliničkom ishodu gore navedenih uvjeta.

Hizentra je ocijenjena u kliničkim ispitivanjima kod 13 ispitanika s PID-om starijih od 65 godina i bez potrebe prilagodbe specifične doze za postizanje željene razine IgG u serumu.

Hizentra je ocijenjena u kliničkim ispitivanjima kod 61 ispitanika s KUDP-om u dobi od > 65 godina starosti i bez potrebe prilagodbe specifične doze za postizanje željenog kliničkog ishoda.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu.

Kućno liječenje

Supkutanu infuziju za kućno liječenje mora započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u vođenju bolesnika na kućnom liječenju. Zdravstveni radnik mora odabrati odgovarajući način infuzije (infuzija pomoću uređaja za infuziju ili infuzija ručnim potiskom štrcaljke) ovisno o bolesnikovom stanju i preferencijama. Odgovarajući uređaj za infuziju može se upotrebljavati za supkutanu primjenu imunoglobulina. Bolesnika ili njegovatelja mora se uputiti i educirati za uporabu uređaja za infuziju, vođenje dnevnika liječenja, prepoznavanje i mjere koje treba poduzeti u slučaju teških nuspojava.

Hizentra može biti infundirana na mjesta kao što su abdomen, bedro, nadlaktica i lateralna strana kuka. Istovremeno se može upotrijebiti više od jednog uređaja za infuziju. Količina lijeka koja se infundira na različita mjesta može se razlikovati. Kod dojenčadi i djece, mjesto infuzije može se mijenjati svakih 5-15 ml. Kod odraslih mogu se dati doze do 50 ml/mjestu. Nema ograničenja vezano uz broj mjesta primjene infuzije. Mjesta primjene infuzije trebaju biti međusobno udaljena najmanje 5 cm.

Brzina infuzije

Hizentra se može infundirati upotrebom:

• uređaja za infuziju, ili

• ručnim potiskom štrcaljke.

Preporučena početna brzina infuzije ovisi o individualnim potrebama bolesnika.

Infuzija pomoću uređaja za infuziju

Početna brzina infuzije ne smije prelaziti 20 ml/sat/mjestu.

Ako se dobro podnosi (vidjeti također dio 4.4), brzina infuzije postupno se može povećavati na

35 ml/sat/mjestu za sljedeće dvije infuzije. Nakon toga, ako bolesnik podnosi početne infuzije u punoj dozi po mjestu i maksimalnoj brzini, povećanje brzine uzastopnih infuzija može se razmotriti prema odluci bolesnika i na temelju procjene zdravstvenih radnika.

Infuzija ručnim potiskivanjem štrcaljke

Preporučena početna brzina infuzije ne smije prelaziti 0.5 ml/min/mjestu (30 ml/sat/mjestu). Ukoliko se dobro podnosi (vidjeti također dio 4.4) brzina infuzije se može povećavati do 2.0 ml/min/mjestu (120 ml/sat/mjestu). Nakon toga, ako bolesnik dobro podnosi početne infuzije pri punoj dozi po mjestu i maksimalnoj brzini, povećanje brzine uzastopnih infuzija može se razmotriti prema odluci bolesnika i na temelju procjene zdravstvenih radnika.

Možda će biti potrebna igla veličine 24G ili većeg promjera (odnosno manji G broj (engl. „gauge“)) kako bi bolesnici mogli infundirati pri većim brzinama. Korištenje igle manjeg promjera (odnosno veći G broj) može otežati ručno potiskivanje lijeka Hizentra. Samo se jedno mjesto može infundirati po štrcaljki. Ako je potrebna dodatna štrcaljka lijeka Hizentra, treba koristiti novu sterilnu iglu i promijeniti mjesto infuzije.

Ako se Hizentra napunjene štrcaljke primjenjuju ručnim potiskivanjem štrcaljke, preporučuje se

korištenje napunjenih štrcaljki s 5 ml, 10 ml ili 20 ml otopine.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s hiperprolinemijom tipa I ili II.

Hizentra se ne smije dati intravaskularno.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Hizentra je namijenjena isključivo supkutanoj primjeni. U slučaju nehotične primjene Hizentre u krvnu žilu, bolesnici mogu pasti u šok.

Potrebno je pridržavati se preporučenih brzina infuzije navedenih u odjeljku 4.2. Bolesnike treba

pažljivo pratiti i nadgledati kako bi se uočili eventualni simptomi tijekom razdoblja primjene infuzije.

Određene nuspojave mogu se pojaviti češće u bolesnika koji primaju ljudski normalni imunoglobulin po prvi put ili, u rijetkim slučajevima, kada se prelazi s jednog na drugi pripravak ljudskog normalnog imunoglobulina ili kada je liječenje zaustavljeno na više od osam tjedana.

Potencijalne komplikacije često se mogu izbjeći osiguravanjem da bolesnici:

• nisu osjetljivi na ljudski normalni imunoglobulin, polaganim injiciranjem lijeka na početku liječenja (vidjeti dio 4.2);

• budu pažljivo promatrani u svrhu uočavanja eventualnih simptoma tijekom razdoblja primjene infuzije. Posebice bolesnike koji prije nisu liječeni ljudskim normalnim imunoglobulinom, bolesnike koji su prešli s drugih lijekova ili kada je prošao dugi interval od prethodne infuzije, trebaju biti promatrani tijekom prve infuzije i za vrijeme prvog sata nakon prve infuzije, a u svrhu otkrivanja mogućih nuspojava.

Sve ostale bolesnike treba nadgledati barem 20 minuta nakon primjene.

U slučaju sumnje na alergijsku ili anafilaktičku reakciju, potrebno je hitno prekinuti infuziju. U slučaju

šoka, potrebno je primijeniti standardni medicinski postupak.

Preosjetljivost

Prave alergijske reakcije su rijetke. Mogu se osobito pojaviti u bolesnika s anti-IgA protutijelima, koje

treba liječiti s posebnim oprezom. Bolesnike s anti-IgA protutijelima, kod kojih se supkutana terapija

IgG pripravcima pokazala jedinim izborom liječenja, terapija Hizentrom smije se provoditi samo pod

strogim liječničkim nadzorom.

Rijetko, ljudski normalni imunoglobulin može izazvati pad krvnog tlaka s anafilaktičkom reakcijom, čak i u bolesnika koji su podnosili prethodno liječenje ljudskim normalnim imunoglobulinom.

Tromboembolija

S upotrebom imunoglobulina povezuju se arterijski i venski tromboembolijski događaji uključujući infarkt miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i plućnu emboliju. Treba biti oprezan u bolesnika s postojećim faktorima rizika za trombotske događaje (poput uznapredovale dobi, hipertenzije, dijabetesa mellitusa i anamneze vaskularnih bolesti ili trombotskih epizoda, bolesnika sa stečenim ili naslijeđenim trombofilijskim poremećajima, bolesnici s produljenim razdobljima imobilizacije, bolesnika s teškom hipovolemijom, bolesnika s bolestima koje povećavaju viskoznost krvi).

Bolesnike se treba upoznati s prvim simptomima tromboembolijskih događaja uključujući nedostatak zraka, bol i oticanje udova, žarišnim neurološkim deficitima i bol u prsištu i treba ih savjetovati da se odmah po pojavi simptoma obrate svom liječniku. Prije upotrebe imunoglobulina bolesnike se treba dostatno hidrirati.

Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

S upotrebom i.v.Ig ili s.c.Ig zabilježena je pojava AMS-a. Sindrom obično počinje unutar nekoliko sati do 2 dana nakon liječenja imunoglobulinima. AMS obilježavaju slijedeći znakovi i simptomi: jaka glavobolja, ukočenost u vratu, omamljenost, vrućica, fotofobija, mučnina i povraćanje. U bolesnika koji pokazuju znakove i simptome AMS-a potrebno je provesti temeljite neurološke pretrage, uključujući i CSF ispitivanja, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa. Prekid liječenja imunoglobulinima može uzrokovati remisiju AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.

Informacije o sigurnosti s obzirom na prenosive agense

Standardne mjere za sprječavanje infekcija koje mogu nastati uslijed korištenja lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir donora, analizu pojedinačnih donacija i udružene plazme više donora (“pulovi”) u svrhu otkrivanja specifičnih markera infekcija te provedbu učinkovitih koraka u proizvodnji za inaktivaciju /uklanjanje virusa. Unatoč tome, kod primjene lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme, mogućnost prijenosa infektivnih bolesti ne može biti potpuno isključena. To se također odnosi na nepoznate viruse ili viruse u nastajanju te na druge patogene.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su virus HIV-a, hepatitisa B i

hepatitisa C te za viruse bez ovojnice kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

Postoje potkrepljujuća klinička iskustva u svezi neprenosivosti hepatitisa A ili parvovirusa B19V putem imunoglobulina, a također se pretpostavlja da sadržaj protutijela čini važan doprinos virusnoj sigurnosti.

Interferencija sa serološkim testiranjem

Nakon infuzije imunoglobulina, prolazni porast različitih pasivno prenesenih protutijela u krvi bolesnika može rezultirati pogrešnim tumačenjem pozitivnih nalaza serološkog testiranja.

Pasivni prijenos protutijela na antigene eritrocita, npr. A, B, D, može interferirati s nekim serološkim

testovima na aloprotutijela eritrocita (npr. Coombsov test).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici/štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Ista se upozorenja i mjere opreza odnose i na pedijatrijsku populaciju.

Starije osobe

Ista se upozorenja i mjere opreza odnose i na starije osobe.

Živa atenuirana virusna cjepiva

Primjena imunoglobulina može umanjiti djelotvornost živih atenuiranih virusnih cjepiva, kao što su ona protiv morbila, rubele, parotitisa, i varičela u periodu od najmanje 6 tjedana i do 3 mjeseca. Nakon primjene ovog lijeka treba proći interval od 3 mjeseca prije cijepljenja živim atenuiranim virusnim cjepivom. U slučaju morbila, umanjena učinkovitost može potrajati i do godinu dana. Stoga je u bolesnika koji primaju cjepivo protiv morbila potrebno provjeriti status protutijela.

Pedijatrijska populacija

Jednake interakcije mogu se javiti i u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe

Jednake interakcije mogu se javiti i u starijih osoba.

Trudnoća

Podaci iz prospektivnih kliničkih ispitivanja o primjeni ljudskog normalnog imunoglobulina u trudnica su ograničeni. Stoga se Hizentra treba trudnicama davati s oprezom. Kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da nema očekivanih štetnih učinaka na tijek trudnoće, ili na fetus i novorođenče.

Kontinuirano liječenje trudnica osigurava pasivan imunitet novorođenčetu.

Dojenje

Podaci iz prospektivnih kliničkih ispitivanja o primjeni ljudskog normalnog imunoglobulina u dojilja su ograničeni. Stoga se Hizentra treba dojiljama davati s oprezom. Međutim, kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da nema očekivanih štetnih učinaka na novorođenčad.

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i mogu pridonijeti prijenosu zaštitnih protutijela na

novorođenče.

Plodnost

Kliničko iskustvo s imunoglobulinima upućuje na to da nema očekivanih štetnih učinaka na plodnost.

Hizentra ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima, kao npr. omaglica (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave nuspojave tijekom liječenja trebali bi čekati da se one povuku prije vožnje ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Povremeno se mogu pojaviti nuspojave kao što su zimica, glavobolja, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, nizak krvni tlak i umjerena bol u donjem dijelu leđa.

U rijetkim slučajevima, normalni ljudski imunoglobulin može uzrokovati nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kada bolesnik nije pokazao preosjetljivost kod prethodne primjene lijeka.

Lokalne reakcije na mjestima primjene: oticanje, bolnost, crvenilo, otvrdnuće, lokalni osjećaj topline, svrbež, modrice i osip.

Za sigurnost s obzirom na prenosive agense, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave na liječenje Hizentrom prikupljene su iz 7 kliničkih ispitivanja faze III u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom (n = 231), iz 2 klinička ispitivanja faze IV u bolesnika s PID-om (n=74), iz 1 ispitavanja faze III (n=115) i 1 nastavka ispitivanja (n=82) u bolesnika s KUDP-om (ukupno N=502 bolesnika; 26 646 infuzija). Prijavljene nuspojave u ovim kliničkim ispitivanjima sažete su i kategorizirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (i preporučenim pojmovima) i učestalosti navedenoj u nastavku.

Učestalost po bolesniku ili po infuziji ocijenjena je prema sljedećim kriterijima: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Za spontane prijave nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet, učestalost je klasificirana kao nepoznato.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.

Učestalost nuspojava povezanih s Hizentrom dobivena iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, stopa prijava po bolesniku ili po infuziji.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima Hizentra je pokazala sličan ukupni sigurnosni profil kod pedijatrijskih i

starijih bolesnika s PID-om.

Hizentra nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om koji su

mlađi od 18 godina.

Starije osobe

Iste nuspojave mogu se javiti i u starijih osoba. Informacije dostupne iz kliničkih ispitivanja pokazale su da nema razlike u sigurnosnom profilu bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na mlađe bolesnike.

Iskustvo s Hizentrom u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nakon stavljanja lijeka u promet pokazuje ukupno sličan sigurnosni profil u ovoj dobnoj skupini kao i u mlađih bolesnika.

Molimo pogledajte dio 4.4 za detalje o faktorima rizika i preporukama za praćenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Posljedice predoziranja nisu poznate.