WELIREG 40 mg filmomobložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - WELIREG 40 mg
Karcinom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC)
WELIREG je indiciran u monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim svjetlostaničnim karcinomom bubrežnih stanica koji je progredirao nakon dviju ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF.
Tumori povezani s von Hippel-Lindauovom (VHL) bolešću
WELIREG je indiciran u monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s von Hippel-Lindauovom bolešću kojima je potrebna terapija za s njome povezane lokalizirane tumore: karcinom bubrežnih
stanica (RCC), hemangioblastome u središnjem živčanom sustavu (SŽS) ili neuroendokrine tumore gušterače (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET), a kod kojih su lokalni postupci neprikladni.
Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju raka. Doziranje
Preporučena doza lijeka WELIREG je 120 mg belzutifana (tri tablete od 40 mg) primijenjena jedanput na dan, svakoga dana u isto vrijeme.
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka WELIREG, može je uzeti što je prije moguće istoga dana. Sljedeću redovitu dozu treba uzeti idućeg dana. Ne smiju se uzeti dodatne tablete da bi se nadoknadila propuštena doza.
Ako u bilo kojem trenutku nakon uzimanja lijeka WELIREG dođe do povraćanja, ne smije se uzeti nova doza. Sljedeću dozu treba uzeti idućeg dana.
Prilagodbe doze
Prilagodbe doze lijeka WELIREG u slučaju nuspojava sažeto su navedene u Tablici 1.
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze| Nuspojave | Težina* | Prilagodba doze |
| Anemija(vidjeti dio 4.4) | 3. stupanj (hemoglobin< 8 g/dl;< 4,9 mmol/l;< 80 g/l; indicirana transfuzija) | nuspojava ne ublaži na≤ 2. stupanjrazmotriti prekid liječenjaovisno o težini iustrajnosti anemije |
| 4. stupanj (po život opasne posljedice ili indicirana hitna intervencija) | nuspojava ne ublaži na≤ 2. stupanjprekinuti liječenje uslučaju ponovnogpogoršanja na 4. stupanj | |
| Hipoksija(vidjeti dio 4.4) | 3. stupanj, asimptomatska(smanjena zasićenostkisikom u mirovanju [npr. < 88 % na pulsnom oksimetru iliPaO2 ≤ 55 mm Hg]) | nastaviti ili odgoditi dokse nuspojava ne ublaži na≤ 2. stupanjliječenje ovisno o težini iustrajnosti hipoksije |
| 3. stupanj,simptomatska (smanjena zasićenost kisikom u mirovanju[npr. < 88 % na pulsnom oksimetru iliPaO2 ≤ 55 mm Hg]) | nuspojava ne ublaži na≤ 2. stupanjliječenje ovisno o težini iustrajnosti hipoksije | |
| 4. stupanj(po život opasna ugroženost dišnihputeva; potrebna hitna intervencija [npr. traheotomija iliintubacija]) | ||
| Druge nuspojave(vidjeti dio 4.8). | 3. stupanj | nuspojava ne ublaži na≤ 2. stupanj |
-
Odgoditi primjenu dok se
-
Nastaviti primjenu u istoj ili smanjenoj dozi (smanjiti za 40 mg);
-
Odgoditi primjenu dok se
-
Nastaviti primjenu u smanjenoj dozi (smanjiti za 40 mg) ili trajno
-
Primjena se može
-
Nastaviti primjenu u smanjenoj dozi (smanjiti za 40 mg) ili prekinuti
-
Odgoditi primjenu dok se
-
Nastaviti primjenu u smanjenoj dozi (smanjiti za 40 mg) ili prekinuti
-
Trajno prekinuti liječenje
-
Odgoditi primjenu dok se
-
Razmotriti nastavak primjene u smanjenoj
| Nuspojave | Težina* | Prilagodba doze |
| dozi (smanjiti za 40 mg)ovisno o težini iustrajnosti nuspojavepogoršanja na 3. stupanj | ||
| 4. stupanj |
-
Trajno prekinuti liječenje u slučaju ponovnog
-
Trajno prekinuti liječenje
*Prema verziji 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući bolesnike u završnom stadiju bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale (GGN) i vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili umjerenim (ukupni bilirubin unutar raspona od > 1,5 x GGN do
≤ 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a ili Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Belzutifan
se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
WELIREG je namijenjen za peroralnu primjenu.
Tablete treba progutati cijele, a mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Tablete se ne smiju lomiti,
drobiti ni žvakati jer nije poznato utječe li to na apsorpciju belzutifana.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća u bolesnica s tumorima povezanima s VHL bolešću (vidjeti dio 4.6).
Anemija
U bolesnika liječenih belzutifanom u kliničkim ispitivanjima prijavljena je anemija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave anemije prije uvođenja i periodički tijekom liječenja belzutifanom. U bolesnika u kojih se razvije anemija 3. stupnja potrebno je odgoditi primjenu
belzutifana i uvesti liječenje u skladu sa standardnom medicinskom praksom, uključujući primjenu lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), sve dok se nuspojava ne ublaži na ≤ 2. stupanj (za više informacija vidjeti informacije o lijeku za LSE-ove). U slučaju rekurentne anemije 3. stupnja liječenje
belzutifanom treba prekinuti. U bolesnika u kojih se razvije anemija 4. stupnja primjenu belzutifana treba odgoditi, a u slučaju rekurentne anemije 4. stupnja trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Hipoksija
U bolesnika liječenih belzutifanom u kliničkim ispitivanjima prijavljena je hipoksija (vidjeti dio 4.8). Zasićenost kisikom u bolesnika treba pratiti pulsnom oksimetrijom prije uvođenja i periodički tijekom liječenja belzutifanom. Kod asimptomatske hipoksije 3. stupnja potrebno je razmotriti nadomjesnu terapiju kisikom te nastavak ili odgodu liječenja. U slučaju odgode, liječenje belzutifanom treba
nastaviti u smanjenoj dozi. U bolesnika sa simptomatskom hipoksijom 3. stupnja treba odgoditi primjenu belzutifana, liječiti hipoksiju, a zatim nastaviti primjenu belzutifana u smanjenoj dozi. Ako se simptomatska hipoksija nastavi pojavljivati, liječenje treba prekinuti. U slučaju hipoksije 4. stupnja liječenje treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Embriofetalna toksičnost: Žene reproduktivne dobi
Belzutifan u ljudi može uzrokovati embriofetalna oštećenja, uključujući gubitak ploda (vidjeti
dijelove 4.6 i 5.3).
Kod žena reproduktivne dobi potrebno je potvrditi status trudnoće prije početka liječenja
belzutifanom.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja belzutifanom i još najmanje tjedan dana nakon primjene posljednje doze zbog mogućeg rizika za plod
Krvarenje u SŽS-u u bolesnika s hemangioblastomima u SŽS-u povezanima s VHL bolešću
U bolesnika s hemangioblastomima u SŽS-u povezanima s VHL bolešću opaženo je krvarenje u SŽS-u, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Liječnici moraju budno paziti na simptome ili znakove krvarenja u SŽS-u u bolesnika s hemangioblastomima u SŽS-u povezanima s VHL bolešću koji se liječe belzutifanom.
Informacije o pomoćnim tvarima
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja in vitro i farmakogenomička ispitivanja ukazuju na to da se belzutifan metabolizira putem UGT2B17 i CYP2C19, te da belzutifan inducira CYP3A4 u ovisnosti o koncentraciji.
Učinci belzutifana na druge lijekove
Istodobna primjena belzutifana i supstrata CYP3A4, uključujući hormonske kontraceptive, smanjuje
koncentracije supstrata CYP3A4, što može smanjiti djelotvornost tih supstrata. Opseg tog smanjenja
može biti izraženiji u bolesnika koji su slabi metabolizatori i UGT2B17 i CYP2C19 (vidjeti dio 5.2). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu belzutifana i osjetljivih supstrata CYP3A4 kod kojih bi minimalno smanjenje koncentracije moglo dovesti do terapijskog neuspjeha. Ako je istodobna
primjena neizbježna, potrebno je povećati dozu osjetljivog supstrata CYP3A4 u skladu s navodima u
njegovu sažetku opisa svojstava lijeka.
Istodobna primjena belzutifana i hormonskih kontraceptiva može dovesti do neuspjeha kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6) ili povećane stope probojnog krvarenja. Bolesnicama koje koriste
hormonske kontraceptive treba savjetovati da tijekom liječenja belzutifanom primjenjuju zamjensku nehormonsku metodu kontracepcije ili da njihovi partneri koriste prezervativ.
U jednom je kliničkom ispitivanju ponovljena primjena belzutifana u dozi od 120 mg na dan smanjila područje ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) midazolama za 40 %, što je u skladu s učinkom slabog induktora CYP3A4. Primjena belzutifana može dovesti do umjerene indukcije CYP3A4 u bolesnika u kojih je plazmatska izloženost belzutifanu veća (vidjeti dio 5.2).
Na temelju podataka in vitro očekuje se da će belzutifan pri klinički značajnim razinama izloženosti
inhibirati prijenosnik MATE-2K, a ne može se isključiti inhibicija prijenosnika MATE1.
Belzutifan je induktor CYP2B6 i CYP2C8 in vitro. Nisu provedena ispitivanja in vivo. Istodobna
primjena s belzutifanom može dovesti do klinički značajnog sniženja plazmatskih koncentracija
osjetljivih supstrata CYP2B6 i/ili CYP2C8.
Učinci drugih lijekova na belzutifan
Istodobna primjena belzutifana i inhibitora UGT2B17 ili CYP2C19 povećava plazmatsku izloženost
belzutifanu, što može povećati incidenciju i težinu nuspojava belzutifana. Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave anemije i hipoksije, a dozu belzutifana treba smanjiti u skladu s preporukama.
Učinci snažnih induktora CYP2C19 na izloženost belzutifanu još nisu ispitani.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Kod žena reproduktivne dobi potrebno je potvrditi status trudnoće prije početka liječenja
belzutifanom.
Kad se primjenjuje trudnici, belzutifan može uzrokovati embriofetalna oštećenja, uključujući gubitak ploda (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Žene reproduktivne dobi potrebno je upoznati s mogućim rizikom za plod.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja belzutifanom i još najmanje tjedan dana nakon primjene posljednje doze. Primjena belzutifana može
smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva. Bolesnicama koje koriste hormonske kontraceptive treba savjetovati da tijekom liječenja belzutifanom primjenjuju zamjensku nehormonsku metodu kontracepcije ili da njihovi partneri koriste prezervativ (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni belzutifana u trudnica ograničena. Ispitivanja na životinjama
pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Karcinom bubrežnih stanica
Belzutifan se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje belzutifanom.
Tumori povezani s von Hippel-Lindauovom bolešću (VHL)
Belzutifan je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom
liječenja belzutifanom, liječenje treba prekinuti.
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti belzutifana ili njegovih metabolita u majčinom mlijeku te njihovim
učincima na dojenče ili na stvaranje mlijeka. Zbog mogućeg razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi ženama je potrebno savjetovati da ne doje tijekom liječenja belzutifanom i još barem tjedan dana nakon primjene posljednje doze.
Plodnost
Prema rezultatima ispitivanja na životinjama belzutifan može smanjiti plodnost u muškaraca i žena
reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3). Bolesnike treba upozoriti na ovaj potencijalni rizik. Reverzibilnost učinka na plodnost nije poznata.
Belzutifan malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene
belzutifana mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).
Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se ne uvjere da liječenje belzutifanom ne utječe štetno na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost belzutifana ocjenjivala se u 576 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima i lokaliziranim tumorima povezanima s VHL bolešću liječenih belzutifanom u dozi od 120 mg jedanput na dan u kliničkim ispitivanjima. Medijan trajanja izloženosti belzutifanu iznosio je 9,2 mjeseca (raspon: 0,1 – 55,4 mjeseca).
Najčešće nuspojave tijekom liječenja belzutifanom bile su anemija (84,2 %), umor (42,7 %),
mučnina (24,1 %), dispneja (21,4 %), omaglica (17,9 %) i hipoksija (16,3 %).
Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su anemija (28,8 %) i hipoksija (12,2 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su hipoksija (7,1 %), anemija (4,7 %) i dispneja (1,2 %).
Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene belzutifana bile su
anemija (7,1 %), hipoksija (5,4 %), umor (2,6 %), mučnina (2,4 %), dispneja (1,7 %) i omaglica (1,6 %). Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze belzutifana bile su
hipoksija (6,3 %), anemija (3,8 %) i umor (1,7 %). Najčešća nuspojava koja je dovela do prekida liječenja belzutifanom bila je hipoksija (1,4 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u objedinjenom skupu podataka za bolesnike koji su primali belzutifan
(n = 576) ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 2. Te su nuspojave prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko
(< 1/10 000).
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih belzutifanom*| Klasifikacija organskihsustava | Svi stupnjevi | 3. – 4. stupanj |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | ||
| anemija† | vrlo često | vrlo često |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| omaglica | vrlo često | - |
| Krvožilni poremećaji | ||
| krvarenje‡# | vrlo često | često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| dispneja | vrlo često | često |
| hipoksija | vrlo često | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| mučnina | vrlo često | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | ||
| umor | vrlo često | često |
| Pretrage | ||
| povećanje tjelesne težine | često | često |
*Učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 2 mogu uključivati doprinos podležeće bolesti.
†Anemija uključuje anemiju i snižene vrijednosti hemoglobina.
‡ Uključuje različite događaje krvarenja na različitim mjestima koja nisu pojedinačno navedena.
Pojmovi za krvarenje zabilježeni u 5 ili više bolesnika liječenih belzutifanom bili su: hematurija, hemoptiza, kontuzija i epistaksa (bilo kojeg stupnja); i hematurija (3. – 4. stupnja).
# Uključuje krvarenje u SŽS-u (opažen je jedan slučaj sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.4).
Opis odabranih nuspojava
Anemija (vidjeti dio 4.4)
Anemija je zabilježena u 83 % bolesnika s uznapredovalim RCC-om liječenih belzutifanom, od kojih je 32 % imalo anemiju 3. stupnja, a 0,5 % anemiju 4. stupnja. Medijan vremena do nastupa anemije iznosio je 29 dana (raspon: 1 dan – 27 mjeseci). Među bolesnicima s anemijom, njih 22 % primalo je samo transfuziju, 20 % primalo je samo LSE, a 14 % primalo je i transfuziju i LSE. Medijan broja
primijenjenih doza LSE-a iznosio je 6,5 (raspon: 1 – 87). Bolesnici su primali LSE na temelju razina hemoglobina i odluke liječnika (vidjeti dio 5.1).
Anemija je zabilježena u 90,2 % bolesnika s tumorima povezanima s VHL bolešću liječenih
belzutifanom, od kojih je 11,5 % imalo anemiju 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa anemije bilo kojeg stupnja iznosio je 30 dana (raspon: 1 dan – 8 mjeseci). Među bolesnicima s anemijom, njih
1,8 % primalo je samo transfuziju, 16,4 % primalo je samo LSE, a 9,1 % primalo je i transfuziju i LSE. Medijan broja primijenjenih doza LSE-a iznosio je 5 (raspon: 1 – 35). Bolesnici su primali LSE na temelju razina hemoglobina i odluke liječnika (vidjeti dio 5.1).
Incidencija anemije 3. stupnja povećavala se s povećanjem izloženosti belzutifanu u bolesnika čije su početne razine hemoglobina iznosile < 12 g/dl (vidjeti dio 4.4).
Hipoksija (vidjeti dio 4.4)
Hipoksija je zabilježena u 15 % bolesnika s uznapredovalim RCC-om liječenih belzutifanom, od kojih je 10 % imalo hipoksiju 3. stupnja, a 0,3 % hipoksiju 4. stupnja. Među bolesnicima s hipoksijom, njih 70 % liječeno je primjenom kisika. Medijan vremena do nastupa hipoksije iznosio je 31 dan
(raspon: 1 dan – 21 mjesec).
Hipoksija (3. stupnja) prijavljena je u 1,6 % bolesnika s tumorima povezanima s VHL bolešću liječenih belzutifanom. Vrijeme do nastupa hipoksije iznosilo je 56 dana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ne postoji specifično liječenje za predoziranje belzutifanom. U slučaju sumnje na predoziranje, po
potrebi treba odgoditi primjenu belzutifana i uvesti potpornu skrb. Najveća klinički ispitivana doza
belzutifana bila je ukupna dnevna doza od 240 mg (120 mg dvaput na dan ili 240 mg jedanput na dan). Kod primjene doze od 120 mg dvaput na dan zabilježena je hipoksija 3. stupnja, a kod primjene doze od 240 mg jedanput na dan trombocitopenija 4. stupnja.
Farmakološka svojstva - WELIREG 40 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici. ATK oznaka: L01XX74 Mehanizam djelovanja
Belzutifan je inhibitor transkripcijskog faktora HIF-2α (hipoksijom induciran faktor 2 alfa). Kad su
razine kisika u krvi normalne, VHL protein ciljano djeluje na razgradnju HIF-2α. Kod narušene funkcije VHL proteina dolazi do nakupljanja HIF-2α. Posljedično, HIF-2α se premješta u jezgru i regulira ekspresiju gena povezanih sa staničnom proliferacijom, angiogenezom i rastom tumora. Belzutifan se vezuje za HIF-2α i, u uvjetima hipoksije ili narušene funkcije VHL proteina, blokira interakciju između HIF-2α i HIF-1β, što dovodi do smanjene transkripcije i ekspresije gena na koje HIF-2α ciljano djeluje.
Farmakodinamički učinci
Cirkulirajuće razine eritropoetina u plazmi bolesnika pratile su se kao farmakodinamički marker inhibicije HIF-2α. Opaženo je da su smanjenja razine eritropoetina ovisna o dozi/izloženosti te da ta smanjenja dostižu plato pri razinama izloženosti koje se postižu primjenom doza većih od 120 mg jedanput na dan. Maksimalna supresija eritropoetina zabilježena je nakon 2 tjedna uzastopne primjene belzutifana (srednja vrijednost postotnog smanjenja od početne vrijednosti: približno 60 %). Srednje
razine eritropoetina postupno su se vratile na početne vrijednosti nakon 12 tjedana liječenja.
Kod primjene preporučene doze belzutifana (120 mg jedanput na dan) nisu zabilježeni klinički značajni učinci na QTc interval.
Klinička djelotvornost
Kliničko ispitivanje u odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (RCC)
Djelotvornost belzutifana ocjenjivala se u ispitivanju LITESPARK-005, otvorenom, randomiziranom,
aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3 u kojem se belzutifan uspoređivao s
everolimusom u 746 bolesnika s neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim svjetlostaničnim RCC-om koji je progredirao nakon liječenja inhibitorima kontrolnih točaka PD-1/L1 i lijekovima s ciljanim djelovanjem na VEGF receptor primijenjenima sekvencijski ili u kombinaciji.
Bolesnici su mogli primiti do 3 prethodna terapijska protokola te su morali imati mjerljivu bolest prema verziji 1.1 kriterija RECIST. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s hipoksijom, aktivnim
metastazama u SŽS-u i klinički značajnom srčanom bolešću. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru
1:1 za primanje belzutifana u dozi od 120 mg ili everolimusa u dozi od 10 mg, primijenjenih peroralno jedanput na dan. Randomizacija je bila stratificirana prema kategorijama rizika sukladno kriterijima
Međunarodnog konzorcija za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic
RCC Database Consortium, IMDC) (nizak naspram umjerenog naspram visokog rizika) i broju prethodnih terapija s ciljanim djelovanjem na VEGF receptor (1 naspram 2 – 3).
Radiološka ocjena bolesnika provodila se u 9. tjednu od datuma randomizacije, zatim svakih 8 tjedana do 49. tjedna te svakih 12 tjedana nakon toga.
Među 746 bolesnika u ispitivanju LITESPARK-005 njih 369 primilo je dvije ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF. Početne značajke tih bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi od 63 godine (raspon: 33 – 82 godine],
40 % bolesnika u dobi od 65 ili više godina i 11 % u dobi od 75 ili više godina; 79 % muškarci; 78 % bijelci, 12 % azijati i 1 % crnci ili Afroamerikanci; 42 % bolesnika s funkcionalnim ECOG
statusom 0 i 56 % njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Prethodne linije liječenja: 17 % bolesnika
prethodno je primilo 2 linije liječenja, 81 % bolesnika 3 linije liječenja, a 2 % njih 4 linije liječenja. Prema IMDC kriterijima 22 % bolesnika pripadalo je kategoriji niskog rizika, 66 % kategoriji umjerenog rizika, a njih 12 % kategoriji visokog rizika.
Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl.
Blinded Independent Central Review, BICR) na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST te ukupno
preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su
stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration
of response, DOR) prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. U unaprijed specificiranoj interim analizi (medijan praćenja: 13,5 mjeseci [raspon: 0,2 – 31,8 mjeseci]) ispitivanje je u ukupnoj populaciji pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a (HR: 0,75
[95 % CI: 0,63; 0,90], p-vrijednost = 0,00077) i ORR-a (21,9 % naspram 3,5 %, p-vrijednost < 0,00001) u bolesnika randomiziranih za liječenje belzutifanom u odnosu na one koji su primali everolimus.
Ključne mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju LITESPARK-005 u podskupini bolesnika koji su primili dvije ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF sažeto su prikazane u Tablici 3. Kaplan-Meierove krivulje PFS-a i
OS-a prikazane su na Slikama 1 i 2.
Tablica 3: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju LITESPARK-005 u bolesnika koji su primili dvije ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF| Mjera ishoda | Belzutifann = 187 | Everolimusn = 182 |
| PFS* | ||
| Broj događaja, n (%) | 127 (67,9 %) | 130 (71,4 %) |
| Medijan† PFS-a u mjesecima (95 % CI) | 4,6 (3,5; 7,3) | 5,4 (3,8; 6,5) |
| Omjer hazarda‡ (95 % CI) | 0,73 (0,57; 0,94) | |
| OS¶ | ||
| Broj događaja, n (%) | 128 (68,1 %) | 125 (68,7 %) |
| Medijan† OS-a u mjesecima(95 % CI) | 21,8 (17,4; 25,8) | 18,1 (14,2; 23,9) |
| Omjer hazarda‡ (95 % CI) | 0,94 (0,74; 1,21) | |
| ORR* % (95 % CI) | 24,1 % (18,1; 30,8) | 3,3 % (1,2; 7,0) |
| Potpun odgovor, n (%) | 5 (2,7 %) | 0 (0 %) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 40 (21,4 %) | 6 (3,3 %) |
| Trajanje odgovora* | ||
| Medijan u mjesecima (raspon) | ND (1,9+; 23,1+) | 17,2 (3,8; 17,2) |
* Na temelju prve unaprijed specificirane interim analize (medijan praćenja od 13,2 mjeseca), prema ocjeni BICR-a
† Prema produkt-limit (Kaplan-Meier) metodi za cenzurirane podatke
‡ Na temelju Coxovog regresijskog modela
¶ Na temelju završne analize (medijan praćenja od 18,9 mjeseci)
+ Označava odgovor u tijeku ND = nije dosegnuto
U ispitivanju LITESPARK-005, u podskupini bolesnika koji su primili dvije ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF medijan vremena do nastupa odgovora (engl. time to response, TTR) iznosio je 3,7 mjeseci (raspon: 1,7 – 16,6) u skupini liječenoj belzutifanom odnosno 3,0 mjeseci (raspon: 1,8 – 5,4) u skupini koja je primala everolimus (medijan praćenja od 13,5 mjeseci).
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju LITESPARK-005 za bolesnike koji su primili dvije ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF*Preživljenje bez progresije bolesti (%)
Liječena skupina Stopa PFS-a u 6. mj. Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95 % CI)| Belzutifan | 44 % | 33 % | 0,73 (0,57; 0,94) |
| Everolimus | 43 % | 15 % |
Belzutifan Everolimus
Vrijeme u mjesecima
* Medijan trajanja praćenja: 13,2 mjeseca
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u ispitivanju LITESPARK-005 za bolesnike koji su primili dvije ili više linija liječenja koje su uključivale inhibitor PD-(L)1 i najmanje dva lijeka s ciljanim djelovanjem na VEGF*Ukupno preživljenje (%)
Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95 % CI)| Belzutifan | 67 % | 46 % | 0,94 (0,74; 1,21) |
| Everolimus | 64 % | 43 % |
Belzutifan Everolimus
* Medijan trajanja praćenja: 18,9 mjeseci
Vrijeme u mjesecima
Kliničko ispitivanje u odraslih bolesnika s tumorima povezanima s von Hippel-Lindauovom (VHL)
bolešću
Djelotvornost belzutifana ispitivala se u ispitivanju LITESPARK-004, otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 provedenom u 61 bolesnika s VHL bolešću i najmanje jednim mjerljivim solidnim tumorom (prema verziji 1.1 kriterija RECIST) lokaliziranim na bubreg kojima nije bio potreban
neposredan kirurški zahvat. Bolesnici su mogli imati i druge tumore povezane s VHL bolešću, primjerice hemangioblastome u SŽS-u i pNET. Bolesnici su primali belzutifan u dozi od 120 mg jedanput na dan. Radiološke ocjene provodile su se približno 12 tjedana nakon uvođenja liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici su morali imati funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s bilo kojim dokazom metastatske bolesti - bilo RCC-a ili drugih tumora povezanih s VHL bolešću, bolesnici kojima je bila potrebna neposredna kirurška intervencija radi liječenja tumora, bolesnici kod kojih je proveden bilo koji veliki kirurški zahvat unutar 4 tjedna prije uključivanja u ispitivanje, bolesnici s bilo kojim velikim kardiovaskularnim događajem unutar
6 mjeseci prije primjene ispitivanog lijeka i bolesnici koji su prethodno primali sistemsku terapiju za RCC povezan s VHL bolešću.
Demografske značajke kod 61 bolesnika uključenog u ispitivanje LITESPARK-004 bile su sljedeće:
medijan dobi od 41 godine, uz 3,3 % bolesnika u dobi od 65 ili više godina; 52,5 % muškarci; 90,2 % bijelci; 82,0 % bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 16,4 % bolesnika s
funkcionalnim ECOG statusom 1. Sedamdeset i sedam posto (77 %) bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto kirurškim zahvatima za liječenje RCC-a. Drugi tumori povezani s VHL bolešću prisutni kod bolesnika uključivali su lezije gušterače (100,0 %), od kojih se u 36,1 % slučajeva radilo o neuroendokrinim tumorima gušterače, hemangioblastome u SŽS-u (82,0 %) i angiome
mrežnice (19,7 %).
Primarna mjera ishoda za djelotvornost kod liječenja RCC-a povezanog s VHL bolešću bio je ORR prema radiološkoj ocjeni središnjeg neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. independent review committee, IRC) na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost
uključivale su DOR i TTR. ORR i DOR kod drugih tumora povezanih s VHL bolešću ocjenjivali su se kao sekundarne mjere ishoda za djelotvornost.
Rezultati za djelotvornost kod RCC-a povezanog s VHL bolešću u ispitivanju LITESPARK-004 temelje se na interim analizi nakon medijana praćenja od 49,7 mjeseci i sažeto su prikazani u Tablici 4.
Tablica 4: Rezultati za djelotvornost kod RCC-a povezanog s VHL bolešću u ispitivanju LITESPARK-004| Mjera ishoda | Belzutifan n = 61 |
| ORR* % (95 % CI) | 67,2 % (54,0; 78,7) |
| Potpun odgovor | 11,5 % |
| Djelomičan odgovor | 55,7 % |
| Trajanje odgovora† | |
| Medijan u mjesecima (raspon) | ND (8,6+; 44,4+) |
| % s trajanjem odgovora ≥ 12 mjeseci | 100,0 % |
| Vrijeme do odgovora | |
| Medijan u mjesecima (raspon) | 11,1 (2,7; 41,2) |
Podaci za djelotvornost nakon medijana praćenja od 49,7 mjeseci (završni datum prikupljanja podataka: 3. travnja 2023.)
* Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor
† Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru
+ Označava odgovor u tijeku
ND = nije dosegnuto
Mjere ishoda za djelotvornost kod liječenja drugih tumora povezanih s VHL bolešću uključivale su ORR
i DOR prema ocjeni IRC-a na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Ti su rezultati prikazani u Tablici 5.
Tablica 5: Rezultati za djelotvornost belzutifana kod drugih tumora povezanih s VHL bolešću| Belzutifan n = 61 | ||
| Mjera ishoda | Bolesnici s ocjenjivim hemangioblastomimau SŽS-un = 50 | Bolesnici s ocjenjivim neuroendokrinimtumorima gušteračen = 22 |
| ORR* % (95 % CI) | 48 % (33,7; 62,6) | 90,9 % (70,8; 98,9) |
| Potpun odgovor | 8,0 % | 50,0 % |
| Djelomičan odgovor | 40,0 % | 40,9 % |
| Trajanje odgovora† | ||
| Medijan u mjesecima (raspon) | ND (0,0+; 47,5+) | ND (11,0+; 48,3+) |
| % s trajanjem odgovora≥ 12 mjeseci | 95,5 % | 100,0 % |
Podaci za djelotvornost nakon medijana praćenja od 49,7 mjeseci (završni datum prikupljanja podataka: 3. travnja 2023.)
* Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor
† Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru
+ Označava odgovor u tijeku
ND = nije dosegnuto
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka WELIREG u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju bubrežnih neoplazmi i VHL bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku
te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika belzutifana slična je u zdravih ispitanika i bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući uznapredovali RCC. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, simulirana geometrijska srednja vrijednost (CV %) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1,5 µg/ml (46 %), dok AUC0-24h iznosi 20,8 µg•h/ml (64 %) u bolesnika liječenih dozom od 120 mg belzutifana. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 3 dana.
Apsorpcija
Nakon jednokratne primjene peroralne doze od 120 mg, vršne plazmatske koncentracije belzutifana (medijan Tmax) postignute su 1 do 2 sata nakon primjene.
Učinak hrane
Visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti odgodio je nastup vršne koncentracije belzutifana za približno 2 sata, no nije utjecao na izloženost (AUC). Nakon konzumacije visokokaloričnog obroka s visokim udjelom mastizabilježeno je malo smanjenje Cmax za 24 %, no ononije bilo klinički značajno. Stoga se belzutifan može uzimati neovisno o hrani.
Distribucija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize srednja vrijednost (CV %) volumena distribucije iznosi 120 l (28,2 %). Vezivanje belzutifana za proteine u plazmi iznosi 45 %. Omjer koncentracije belzutifana u krvi i plazmi iznosi 0,88.
Biotransformacija
Belzutifan se prvenstveno metabolizira putem UGT2B17 i CYP2C19 te u manjoj mjeri putem CYP3A4. Genski polimorfizmi zabilježeni su i kod UGT2B17 i kod CYP2C19 (vidjeti odlomak
„Posebne populacije - Slabi metabolizatori UGT2B17 i CYP2C19”).
In vitro procjena interakcija s drugim lijekovima
Belzutifan je supstrat UGT2B17, CYP2C19 i CYP3A4. Aktivan prijenos nije važna odrednica raspoloživosti belzutifana. Belzutifan ne inhibira CYP enzime, UGT enzime ni prijenosnike, osim MATE2-K i eventualno MATE1. Belzutifan ne inducira CYP1A2, ali inducira CYP2B6, CYP2C8 i
CYP3A4 u ovisnosti o koncentraciji (vidjeti dio 4.5). Eliminacija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize srednja vrijednost (CV %) klirensa iznosi 5,89 l/h (60,6 %), a srednja vrijednost poluvremena eliminacije približno 14 h.
Nakon peroralne primjene radioaktivno označene doze belzutifana u zdravih ispitanika, približno
49,6 % doze izlučeno je kroz urin, a 51,7 % kroz feces (pretežno u obliku neaktivnih metabolita).
Približno 6 % doze pronađeno je u obliku ishodišnog spoja u urinu. Linearnost
Plazmatski Cmax i AUC povećavali su se proporcionalno u rasponu doza od 40 mg do 120 mg. Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize belzutifana u zdravih ispitanika i bolesnika s rakom nisu opažene klinički značajne razlike u srednjoj vrijednosti izloženosti belzutifanu između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (ocjenjeno
na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR]).U posebnom farmakokinetičkom ispitivanju izloženostbelzutifanu (AUC0-INF) smanjila se za 6 % prije hemodijalize, a povećala za 14 % nakon hemodijalize u bolesnika u završnom stadiju bolesti
bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize belzutifana u zdravih ispitanika i bolesnika s rakom nisu opažene klinički značajne razlike u srednjoj vrijednosti izloženosti belzutifanu između ispitanika s normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN) i onih s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a). U posebnom farmakokinetičkom ispitivanju zabilježeno je povećanje izloženosti belzutifanu (AUC0-INF) za 52 %u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre(Child-Pugh
stadij B). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu se ispitivali (vidjeti dio 4.2).
Slabi metabolizatori i UGT2B17 i CYP2C19
U bolesnika koji su slabi metabolizatori i UGT2B17 i CYP2C19 zabilježene su veće razine izloženosti belzutifanu, što može povećati incidenciju i težinu nuspojava belzutifana pa te bolesnike treba pažljivo
nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Belzutifan se prvenstveno metabolizira putem UGT2B17 i CYP2C19. Aktivnost tih enzima razlikuje
se među osobama koje su nositelji različitih genskih varijanti, što može utjecati na koncentracije
belzutifana. Slabim metabolizatorima smatraju se osobe kod kojih je enzimska aktivnost vrlo mala ili je uopće nema. U bolesnika koji su slabi metabolizatori i UGT2B17 i CYP2C19 glavni put eliminacije mogao bi biti CYP3A4.
Približno 15 % bijelaca, 11 % Latinoamerikanaca, 6 % Afroamerikanaca, 38 % južnih Azijaca i 69 % istočnih Azijaca slabi su metabolizatori UGT2B17. Približno 2 % bijelaca,
1 % Latinoamerikanaca, 5 % Afroamerikanaca, 8 % južnih Azijaca i 13 % istočnih Azijaca slabi su metabolizatori CYP2C19. Približno 0,4 % bijelaca, 0,1 % Latinoamerikanaca,
0,3 % Afroamerikanaca, 3 % južnih Azijaca i 9 % istočnih Azijaca slabi su metabolizatori i UGT2B17 i CYP2C19. Očekivane učestalosti slabih metabolizatora u japanskoj populaciji iznose približno 77 % za UGT2B17, 19 % za CYP2C19 odnosno 15 % i za UGT2B17 i za CYP2C19. Na temelju
prijavljenih udjela velikih rasnih/etničkih skupina u populaciji SAD-a, očekivane učestalosti slabih metabolizatora u populaciji SAD-a iznose približno 16 % za UGT2B17, 3 % za CYP2C19 odnosno 0,5 % i za UGT2B17 i za CYP2C19.
Utjecaj slabih metabolizatora CYP2C19 i UGT2B17 na izloženost belzutifanu ocjenjivao se u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela, predviđa se da će izloženost (AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže) kod primjene preporučene doze biti 1,3 puta veća u bolesnika koji su slabi metabolizatori CYP2C19, 2,7 puta veća u onih koji su slabi metabolizatori UGT2B17 te 3,3 puta veća u bolesnika koji su slabi metabolizatori i UGT2B17 i CYP2C19, u odnosu na tipičnog referentnog bolesnika (dobar metabolizator UGT2B17, dobar/umjeren metabolizator CYP2C19). Ne preporučuje se prilagodba doze na temelju analiza
odgovora u odnosu na izloženost lijeku provedenih radi ocjene djelotvornosti, sigurnosti i profila
rizika i koristi.
Učinci dobi, spola, etničkog porijekla, rase i tjelesne težine
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob (raspon: 19 – 90 godina), spol, etničko porijeklo, rasa i tjelesna težina (raspon: 42,1 – 166 kg) nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku belzutifana. Moguće su razlike u izloženosti između rasnih skupina zbog različitih učestalosti enzima koji metaboliziraju lijekove (vidjeti odlomak „Posebne populacije - Slabi metabolizatori UGT2B17 i CYP2C19”).
Farmaceutski podaci - WELIREG 40 mg
Jezgra tablete
hipromelozaacetatsukcinat
celuloza, mikrokristalična (E460)
manitol (E421)
karmelozanatrij, umrežena (E468)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)
talk (E553b)
boja Indigo carmine aluminium lake (E132)
Blisteri od aluminija/aluminija.
Pakiranje koje sadrži 90 (3 kutije s 30 tableta) filmom obloženih tableta.