Xofluza 80 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX25.

Mehanizam djelovanja

Baloksavirmarboksil je predlijek koji se hidrolizom pretvara u baloksavir, aktivni oblik koji ostvaruje aktivnost protiv gripe. Baloksavir djeluje na endonukleazu ovisnu o nukleotidu na 5’ kraju glasničke RNA (tzv. 5’ kapi) (engl. cap-dependent endonuclease, CEN) – enzim specifičan za virus gripe u polimeraznoj kiseloj (engl. polymerase acidic, PA) podjedinici polimeraznog kompleksa virusne RNA – čime inhibira transkripciju genoma virusa gripe, a time i replikaciju virusa gripe.

Aktivnost in vitro

U enzimskom inhibicijskom testu koncentracija baloksavira koja je uzrokovala 50 %-tnu inhibiciju (IC50) iznosila je 1,4 – 3,1 nmol/l za viruse gripe tipa A te 4,5 – 8,9 nmol/l za viruse gripe tipa B.

U testu na kulturi psećih bubrežnih stanica (engl. Madin-Darby Canine Kidney, MDCK) medijan ^{50 %-tne učinkovite koncentracije (EC}50^{) baloksavira iznosio je 0,73 nmol/l (n = 31, raspon:}

0,20 – 1,85 nmol/l) za sojeve podtipa A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; raspon: 0,35 – 2,63 nmol/l) za sojeve podtipa A/H3N2 te 5,97 nmol/l (n = 30; raspon: 2,67 – 14,23 nmol/l) za sojeve tipa B.

U testu smanjenja titra virusa na MDCK stanicama, 90 %-tna učinkovita koncentracija (EC90) baloksavira kretala se u rasponu od 0,46 do 0,98 nmol/l za viruse podtipa A/H1N1 i A/H3N2, od 0,80 do 3,16 nmol/l za podtipove virusa ptičje gripe A/H5N1 i A/H7N9 te od 2,21 do 6,48 nmol/l za viruse tipa B.

Rezistencija

Virusi s mutacijama PA/I38T/F/M/N/S ili mutacijom PA/T20K izdvojeni in vitro ili u kliničkim ispitivanjima pokazuju smanjenu osjetljivost na baloksavir. Mutacije PA/I38T/F/M/N/S dovele su do povećanja vrijednosti EC50 za 11 – 57 puta za viruse gripe tipa A odnosno 2 – 8 puta za viruse gripe tipa B. Mutacija PA/T20K dovela je do 7-strukog povećanja vrijednosti EC50 za virus gripe tipa B.

U četirima ispitivanjima faze 3 u kojima se ocjenjivalo liječenje nekomplicirane gripe i ispitivanju faze 3b u kojemu se ocjenjivao prijenos virusa gripe unutar kućanstava nije utvrđena rezistencija na baloksavir u izolatima prikupljenima na početku ispitivanja. U dvama ispitivanjima baloksavirmarboksila provedenima u odraslih i adolescenata mutacije PA/I38T/M/N koje su se pojavile tijekom liječenja pronađene su u 36/370 (9,7 %) odnosno 15/290 (5,2 %) bolesnika liječenih baloksavirmarboksilom, ali ni u jednog bolesnika koji je primao placebo.

U ispitivanju faze 3 provedenom u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do < 12 godina (Ministone-2

(CP40563)) mutacije PA/I38T/M/S koje su se pojavile tijekom liječenja pronađene su u

11/57 (19,3 %) ispitanika zaraženih virusom gripe u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom.

U ispitivanju faze 3 provedenom u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 1 godine (Ministone-1 (CP40559)) mutacije PA/I38T i PA/T20K pronađene su u 2 od 13 (15,4 %) ispitanika zaraženih virusom gripe liječenih baloksavirmarboksilom.

U ispitivanju faze 3 u kojem se ocjenjivala profilaksa nakon izlaganja virusu gripe (Blockstone (1719T0834)), mutacije PA/I38T/M pronađene su u 10 od 374 (2,7 %) ispitanika liječenih baloksavirmarboksilom. Supstitucije PA/I38 nisu pronađene u ispitanika koji su primali placebo, uz izuzetak 2 ispitanika koji su primili baloksavirmarboksil kao spasonosnu terapiju.

U ispitivanju faze 3b u kojemu se ocjenjivao prijenos virusa gripe unutar kućanstava, mutacije PA/I38M/N/T koje su se pojavile tijekom liječenja pronađene su u 15 od 208 (7,2 %) indeksnih bolesnika zaraženih virusom gripe u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom.

Baloksavir je aktivan in vitro protiv virusa gripe koje se smatra rezistentnima na inhibitore neuraminidaze, uključujući sojeve sa sljedećim mutacijama: H274Y kod podtipa A/H1N1, E119V i R292K kod podtipa A/H3N2, R152K i D198E kod virusa tipa B, H274Y kod podtipa A/H5N1 te R292K kod podtipa A/H7N9.

Klinička ispitivanja

Liječenje nekomplicirane gripe Odrasli i adolescentni bolesnici

Capstone 1 (1601T0831) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 provedeno u Japanu i SAD-u radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila u obliku tableta u usporedbi s placebom i oseltamivirom u zdravih odraslih i adolescentnih bolesnika (u dobi od ≥ 12 godina i ≤ 64 godine) s nekompliciranom gripom. Bolesnici su bili randomizirani za primanje baloksavirmarboksila (bolesnici tjelesne težine od 40 kg do < 80 kg primili su 40 mg, dok su oni tjelesne težine ≥ 80 kg primili 80 mg), oseltamivira u dozi od 75 mg dvaput na dan tijekom 5 dana (samo ako su imali ≥ 20 godina) ili placeba. Lijek je primijenjen unutar 48 sati od prvog nastupa simptoma.

Ukupno je bilo uključeno 1436 bolesnika (od kojih je njih 118 bilo u dobi od ≥ 12 godina i

≤ 17 godina) u sezoni gripe 2016. – 2017. na sjevernoj hemisferi. Prevladavajući soj virusa gripe u tom ispitivanju bio je podtip A/H3 (84,8 – 88,1 %), a slijedili su tip B (8,3 – 9,0 %) i

podtip A/H1N1pdm (pandemijski) (0,5 – 3,0 %). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je vrijeme do ublažavanja simptoma (kašlja, grlobolje, glavobolje, kongestije nosa, vrućice ili zimice, boli u mišićima ili zglobovima i umora). Baloksavirmarboksil je ostvario statistički značajno skraćenje vremena do ublažavanja simptoma u usporedbi s placebom (Tablica 4).

Tablica 4. Capstone 1: Vrijeme do ublažavanja simptoma (baloksavirmarboksil u odnosu na placebo), zaražena populacija predviđena za liječenje (engl. intention-to-treat infected, ITTI)*

CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti

*ITTI populaciju činili su bolesnici koji su primili ispitivani lijek i imali potvrđenu dijagnozu gripe. Potvrda gripe

temeljila se na rezultatu RT-PCR testa 1. dana.

Kad se skupina koja je primala baloksavirmarboksil usporedila s onom liječenom oseltamivirom, nije

utvrđena statistički značajna razlika u vremenu do ublažavanja simptoma (53,5 sati naspram 53,8 sati).

Medijan (95 % CI) vremena do ublažavanja simptoma u bolesnika kod kojih su simptomi bili prisutni

> 0 i ≤ 24 sata iznosio je 49,3 (44,0; 53,1) sata uz baloksavirmarboksil te 82,1 (69,5; 92,9) sat uz placebo, dok je u bolesnika kod kojih su simptomi bili prisutni > 24 i ≤ 48 sati iznosio 66,2 (54,4; 74,7) sata uz baloksavirmarboksil te 79,4 (69,0; 91,1) sata uz placebo.

Medijan vremena do povlačenja vrućice u bolesnika liječenih baloksavirmarboksilom iznosio je

24,5 sati (95 % CI: 22,6; 26,6), dok je u onih koji su primali placebo iznosio 42,0 sati (95 % CI: 37,4; 44,6). Nije opažena razlika u trajanju vrućice između skupine koja je primala baloksavirmarboksil i one liječene oseltamivirom.

Capstone 2 (1602T0832) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila u obliku tableta u usporedbi s placebom i oseltamivirom u odraslih i adolescentnih bolesnika (u dobi od

≥ 12 godina) s nekompliciranom gripom i najmanje jednim faktorom povezanim s domaćinom koji ih je činio podložnima razvoju komplikacija. Bolesnici su bili randomizirani za primanje jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila (prema tjelesnoj težini, jednako kao u ispitivanju Capstone 1), oseltamivira u dozi od 75 mg dvaput na dan tijekom 5 dana ili placeba. Lijek je primijenjen unutar

48 sati od prvog nastupa simptoma.

Od ukupno 2184 bolesnika, njih 59 bilo je u dobi između ≥ 12 i ≤ 17 godina, njih 446 bilo je u dobi između ≥ 65 i ≤ 74 godine, 142 bolesnika bila su u dobi između ≥ 75 i ≤ 84 godine, a 14 bolesnika imalo je ≥ 85 godina. U ovom su ispitivanju prevladavajući virusi gripe bili podtip A/H3

(46,9 – 48,8 %) i tip B (38,3 – 43,5 %). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je vrijeme do poboljšanja simptoma gripe (kašlja, grlobolje, glavobolje, kongestije nosa, vrućice ili zimice, boli u mišićima ili zglobovima i umora). Baloksavirmarboksil je ostvario statistički značajno skraćenje vremena do poboljšanja simptoma u usporedbi s placebom (Tablica 5).

Tablica 5. Capstone 2: Vrijeme do poboljšanja simptoma gripe (baloksavirmarboksil u odnosu na placebo), ITTI populacija

Kad se skupina koja je primala baloksavirmarboksil usporedila s onom liječenom oseltamivirom, nije utvrđena statistički značajna razlika u vremenu do poboljšanja simptoma gripe (73,2 sata naspram 81,0 sati).

Medijan (95 % CI) vremena do poboljšanja simptoma gripe u bolesnika kod kojih su simptomi bili prisutni > 0 i ≤ 24 sata iznosio je 68,6 (62,4; 78,8) sati uz baloksavirmarboksil te 99,1 (79,1; 112,6) sat uz placebo, dok je u bolesnika kod kojih su simptomi bili prisutni > 24 i ≤ 48 sati iznosio 79,4 (67,9; 96,3) sata uz baloksavirmarboksil te 106,7 (92,7; 125,4) sati uz placebo.

Među bolesnicima zaraženima virusom tipa A/H3, medijan vremena do poboljšanja simptoma gripe bio je kraći u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom nego u onoj koja je primala placebo, ali ne i u usporedbi sa skupinom liječenom oseltamivirom (vidjeti Tablicu 6). U podskupini bolesnika zaraženih virusom tipa B, medijan vremena do poboljšanja simptoma gripe bio je kraći u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom nego u skupini koja je primala placebo i onoj liječenoj oseltamivirom (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6. Vrijeme do poboljšanja simptoma prema podtipu virusa gripe, ITTI populacija

Medijan vremena do povlačenja vrućice iznosio je 30,8 sati (95 % CI: 28,2; 35,4) u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom u odnosu na 50,7 sati (95 % CI: 44,6; 58,8) u onoj koja je primala placebo. Nije bilo jasnih razlika između skupine liječene baloksavirmarboksilom i one koja je primala oseltamivir.

Ukupna incidencija komplikacija povezanih s gripom (smrt, hospitalizacija, sinusitis, upala srednjeg uha, bronhitis i/ili pneumonija) iznosila je 2,8 % (11/388 bolesnika) u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom, naspram 10,4 % (40/386 bolesnika) u skupini koja je primala placebo. Niža sveukupna incidencija komplikacija povezanih s gripom u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom u usporedbi s onom koja je primala placebo prvenstveno je posljedica niže incidencije bronhitisa

(1,8 % naspram 6,0 %) i sinusitisa (0,3 % naspram 2,1 %).

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do < 12 godina)

Ministone-2 (CP40563) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje dizajnirano tako da ocijeni sigurnost, djelotvornost i farmakokinetiku jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila u obliku granula za oralnu suspenziju u usporedbi s oseltamivirom u inače zdravih pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do < 12 godina) sa simptomima sličnim gripi.

Ukupno su 173 bolesnika bila randomizirana u omjeru 2:1 za primanje jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila određene na temelju tjelesne težine (2 mg/kg u bolesnika tjelesne težine < 20 kg ili 40 mg u bolesnika tjelesne težine ≥ 20 kg) ili za primanje oseltamivira (u dozi određenoj na temelju tjelesne težine) tijekom 5 dana. Bolesnici su po potrebi mogli primiti i paracetamol. Bolesnici s faktorima povezanima s domaćinom koji su ih činili podložnima razvoju komplikacija

(14 % [25/173]) bili su uključeni u ispitivanje. Prevladavajući soj virusa gripe u ovom ispitivanju bio

je podtip A/H3. Primarni cilj je bio usporediti sigurnost jednokratne doze baloksavirmarboksila i 5-dnevnog liječenja oseltamivirom primijenjenim dvaput na dan. Sekundarni cilj je bio usporediti djelotvornost baloksavirmarboksila i oseltamivira na temelju mjera ishoda za djelotvornost, uključujući vrijeme do ublažavanja znakova i simptoma gripe (kašalj i nosni simptomi, vrijeme do povratka normalnog zdravstvenog stanja i aktivnosti te trajanje vrućice).

Vrijeme do ublažavanja znakova i simptoma gripe bilo je usporedivo između skupine koja je primala baloksavirmarboksil (medijan: 138,1 sat [95 % CI: 116,6; 163,2]) i one koja je primala oseltamivir (medijan: 150 sati [95 % CI: 115,0; 165,7]) (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7. Vrijeme do ublažavanja znakova i simptoma gripe, ITTI populacija

Medijan trajanja vrućice bio je usporediv između skupine koja je primala baloksavirmarboksil

(41,2 sata [95 % CI: 24,5; 45,7]) i skupine koja je primala oseltamivir (46,8 sati [95 % CI: 30,0;

53,5]).

Ukupna incidencija komplikacija povezanih s gripom (smrt, hospitalizacija, pneumonija, bronhitis, sinusitis, upala srednjeg uha, encefalitis/encefalopatija, febrilne konvulzije, miozitis) iznosila je 7,4 % (6/81 bolesnika) u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom i 7 % (3/43 bolesnika) u skupini

liječenoj oseltamivirom. Incidencija upale srednjeg uha iznosila je 3,7 % (3/81 bolesnika) u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom odnosno 4,7 % (2/43 bolesnika) u skupini liječenoj oseltamivirom. Sinusitis, pneumonija i bronhitis javili su se u po jednog bolesnika iz skupine liječene baloksavirmarboksilom, a febrilne konvulzije u jednog bolesnika iz skupine liječene oseltamivirom.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od < 1 godine)

Ministone-1 (CP40559) bilo je multicentrično, otvoreno, neusporedno ispitivanje provedeno radi ocjene sigurnosti, farmakokinetike i djelotvornosti jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 1 godine) sa simptomima nalik gripi. Najmlađi uključeni bolesnik bio je star 3 tjedna. Ekstrapolacija podataka o djelotvornosti na djecu mlađu od 1 godine temeljila se na usklađivanju izloženosti s onom u odraslih osoba i starije djece.

Ukupno je 48 bolesnika primilo jednokratnu peroralnu dozu baloksavirmarboksila određenu na temelju tjelesne težine i dobi (2 mg/kg u bolesnika u dobi od ≥ 3 mjeseca (N = 39), 1 mg/kg u bolesnika u dobi od ≥ 4 tjedna do < 3 mjeseca (N = 8) i 1 mg/kg u bolesnika u dobi od < 4 tjedna (N = 1)). Prevladavajući soj virusa gripe u ovom ispitivanju bio je podtip A/H3. Primarni cilj je bio

ocijeniti sigurnost i farmakokinetiku jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila. Sekundarni cilj je bio ocijeniti djelotvornost baloksavirmarboksila na temelju mjera ishoda za djelotvornost, uključujući vrijeme do ublažavanja znakova i simptoma gripe (kašalj i nosni simptomi, vrijeme do povratka normalnog zdravstvenog stanja i aktivnosti te trajanje vrućice). Nisu utvrđeni novi sigurnosni problemi.

Profilaksa nakon izlaganja virusu gripe

Blockstone (1719T0834) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 provedeno u 749 ispitanika u Japanu radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila u obliku tableta ili granula za oralnu suspenziju u usporedbi s placebom za profilaksu nakon izlaganja virusu gripe. Ispitanici su bili članovi kućanstva indeksnih bolesnika zaraženih virusom gripe.

Bilo je 607 ispitanika u dobi od ≥ 12 godina i 142 ispitanika u dobi od 1 do < 12 godina koji su primili ili baloksavirmarboksil u dozi određenoj prema tjelesnoj težini, jednako kao u ispitivanjima liječenja gripe, ili placebo. Većina ispitanika (73,0 %) uključena je unutar 24 sata od nastupa simptoma u skupini indeksnih bolesnika. Prevladavajući sojevi virusa gripe među indeksnim bolesnicima bili su podtip A/H3 (48,6 %) i podtip A/H1N1pdm (47,5 %), a nakon njih je slijedio virus gripe tipa B

(0,7 %).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio članova kućanstva zaraženih virusom gripe u kojih

su se pojavili vrućica i još najmanje jedan respiratorni simptom u razdoblju od 1. do 10. dana.

Zabilježeno je statistički značajno smanjenje udjela ispitanika s laboratorijski potvrđenom kliničkom gripom s 13,6 % u skupini koja je primala placebo na 1,9 % u skupini liječenoj baloksavirmarboksilom (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8. Udio ispitanika s virusom gripe, vrućicom i najmanje jednim respiratornim simptomom (baloksavir u odnosu na placebo)

*mITT populaciju činili su svi randomizirani ispitanici koji su primili ispitivani lijek i za koje su postojali podaci o djelotvornosti nakon početka ispitivanja među članovima kućanstva indeksnih bolesnika zaraženih virusom gripe. mITT populacija analizirana je onako kako je randomizirana.

Apsorpcija

Baloksavirmarboksil se nakon peroralne primjene u velikom opsegu pretvara u svoj aktivni metabolit baloksavir. Plazmatska je koncentracija baloksavirmarboksila vrlo niska ili ispod granice kvantifikacije (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetički parametri baloksavira opisani su u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika sa simptomima sličnim gripi. Farmakokinetika baloksavira najbolje je opisana populacijskim farmakokinetičkim modelom s dispozicijom u dva odjeljka te apsorpcijom i eliminacijom prvog reda, uključujući sigmoidni Emax model za kvantifikaciju sazrijevanja klirensa s porastom dobi u dojenčadi. Utvrđeno je da tjelesna težina i rasa imaju značajan utjecaj na farmakokinetiku.

Nakon jednokratne primjene terapijskih doza baloksavirmarboksila u odraslih, procijenjena srednja vrijednost AUC0-inf baloksavira iznosila je 9580 ng·h/ml u azijskoj populaciji odnosno 4750 ng·h/ml u ne-azijskoj populaciji, a procijenjena srednja vrijednost Cmax iznosila je 95,2 ng/ml u azijskoj odnosno 62,4 ng/ml u ne-azijskoj populaciji.

Nakon primjene jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila od 80 mg natašte, vrijeme do postizanja vršne plazmatske koncentracije (Tmax) iznosi približno 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost baloksavira nakon peroralne primjene baloksavirmarboksila nije utvrđena.

Učinak hrane

U ispitivanju učinka hrane nakon primjene baloksavirmarboksila u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) baloksavira smanjila se za 48 %

(geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] %) od

67,6 (40,0) naspram 130 (24,1) ng/ml), a njegova površina ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC0-inf) za 36 % (geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]): 4540 (38,8) naspram 7090 (19,6) ng.h/ml) kod primjene s hranom (uz obrok s približno 400 ‒ 500 kcal od čega su 150 kcal činile masti) u odnosu na primjenu natašte. Tmax se nije promijenio u prisutnosti hrane. U kliničkim ispitivanjima nisu opažene klinički važne razlike u djelotvornosti kad se baloksavir primjenjivao uz obrok odnosno bez njega.

Distribucija

U ispitivanju in vitro vezivanje baloksavira za proteine u ljudskom serumu, prvenstveno albumin, iznosilo je 92,9 - 93,9 %. Prividni volumen distribucije baloksavira tijekom terminalne faze eliminacije (Vz/F) nakon jednokratne peroralne primjene baloksavirmarboksila iznosi približno 1180 l u bijelaca te 647 l u japanskih ispitanika. Procijenjene vrijednosti populacijskih farmakokinetičkih parametara bile su sljedeće: 260 l za prividni periferni volumen distribucije (Vp/F) te 489 l za prividni središnji volumen distribucije (Vc/F) u azijskoj populaciji odnosno 735 l za prividni središnji volumen distribucije u ne-azijskoj populaciji.

Biotransformacija

Baloksavir se prvenstveno metabolizira putem UGT1A3 do glukoronida, a u manjoj mjeri i putem CYP3A4 do sulfoksida.

Ispitivanja interakcija između lijekova

Prema ispitivanjima interakcija između lijekova in vitro i in vivo, ne očekuje se da će baloksavirmarboksil i baloksavir inhibirati izoenzime iz obitelji CYP ili UGT niti uzrokovati značajnu indukciju CYP enzima.

Prema ispitivanjima utjecaja na prijenosnike in vitro i ispitivanjima interakcija između lijekova

in vivo, ne očekuje se značajna farmakokinetička interakcija između baloksavirmarboksila ili baloksavira i lijekova koji su supstrati sljedećih prijenosnika: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K.

Izlučivanje

Nakon primjene jednokratne peroralne doze od 40 mg [¹⁴C]-označenog baloksavirmarboksila udio ukupne radioaktivnosti izlučene kroz feces iznosio je 80,1 % primijenjene doze, dok je u mokraći pronađeno 14,7 % primijenjene doze (3,3 % i 48,7 % primijenjene doze izlučeno je u mokraću odnosno feces u obliku baloksavira).

Eliminacija

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza procijenjen prividni klirens iz plazme (CL/F) baloksavira iznosi 5,47 l/h u azijskoj populaciji odnosno 11,02 l/h u ne-azijskoj populaciji.

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2,z) baloksavira nakon primjene jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila u odraslih, adolescentnih i pedijatrijskih ispitanika bijele rase iznosi

79,1 sat, 50,3 sata odnosno 29,4 sata. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni peroralni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (Vc/F) baloksavira povećavali su se s tjelesnom težinom s različitim eksponentima pa je poluvijek kraći u bolesnika manje tjelesne težine (tj. t1/2 je kraći u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle) (vidjeti Tablicu 9 i odlomak „Rasa” u nastavku).

Tablica 9. Poluvijek baloksavira prema dobi i rasnoj pripadnosti

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene jednokratne peroralne doze baloksavirmarboksila baloksavir pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar raspona doza od 6 mg do 80 mg.

Posebne populacije

Tjelesna težina

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, tjelesna težina značajna je kovarijata za farmakokinetiku baloksavira, neovisno o dobi. I u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika preporuke za doziranje baloksavirmarboksila temelje se na tjelesnoj težini (vidjeti dio 4.2).

Spol

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije utvrđen klinički važan učinak spola na farmakokinetiku baloksavira. Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa je uz tjelesnu težinu kovarijata neovisna o dobi za CL/F i Vc/F baloksavira; međutim, nije potrebno prilagođavati dozu baloksavirmarboksila s obzirom na rasu.

Dob

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi na temelju podataka o plazmatskim koncentracijama baloksavira među ispitanicima u dobi od 1 do 85 godina iz kliničkih ispitivanja utvrđeno je da dob nije relevantna kovarijata za farmakokinetiku baloksavira. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 57 pedijatrijskih bolesnika mlađih od 1 godine dob je značajno utjecala na CL/F baloksavira; procijenjeni poluvijek sazrijevanja iznosio je 38,3 tjedna. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu baloksavirmarboksila na temelju dobi.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici baloksavira prikupljeni su u bolesnika u dobi od 3 tjedna do < 12 godina. Režimom doziranja prilagođenim tjelesnoj težini (2 mg/kg za težinu do 20 kg i 40 mg za težinu

≥ 20 kg) postiže se izloženost baloksaviru slična onoj kod primjene terapijskih doza baloksavirmarboksila u odraslih (40 mg za odrasle bolesnike tjelesne težine < 80 kg odnosno 80 mg za odrasle bolesnike tjelesne težine ≥ 80 kg) i u azijskoj populaciji i u ostalim populacijama (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10. Srednja vrijednost (5. – 95. percentil) farmakokinetičkih parametara baloksavira u bolesnika ne-azijskog podrijetla u dobi od 3 tjedna i starijih liječenih jednokratnom peroralnom dozom baloksavirmarboksila

* Dozne skupine temelje se na tjelesnoj težini: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg do < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Za dobne kategorije bez opaženih farmakokinetičkih vrijednosti kod primjene preporučene doze baloksavirmarboksila, populacijsko farmakokinetičko modeliranje predviđa da se dozom od 2 mg/kg u djece u dobi od 22 dana do 3 mjeseca postiže izloženost slična onoj u odraslih osoba i starije djece.

*** ND: Nije dostupno

Farmakokinetika baloksavira u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 tjedna nije ustanovljena.

Starije osobe

Farmakokinetički podaci prikupljeni u 181 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina pokazuju da je izloženost

baloksaviru u plazmi slična onoj u bolesnika u dobi od ≥ 12 do 64 godine.

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici baloksavira između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B) i zdravih kontrolnih ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom.

Farmakokinetika u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nije se ocjenjivala (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Učinci oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku baloksavirmarboksila ili baloksavira nisu se ocjenjivali. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije izmijeniti eliminaciju baloksavirmarboksila ili baloksavira.

Jezgra tablete

laktoza hidrat

karmelozanatrij, umrežena (E468) povidon (K25) (E1201)

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev stearilfumarat

Film ovojnica

hipromeloza (E464) talk (E553b)

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

Xofluza 20 mg i 40 mg filmom obložene tablete

7 godina.

Xofluza 80 mg filmom obložene tablete

5 godina.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blister pakiranje (OPA/aluminijska folija/PVC, zapečaćeno aluminijskom folijom). Veličine pakiranja

Xofluza 20 mg filmom obložene tablete

1 blister koji sadrži 2 filmom obložene tablete

Xofluza 40 mg filmom obložene tablete

1 blister koji sadrži 1 filmom obloženu tabletu 1 blister koji sadrži 2 filmom obložene tablete

Xofluza 80 mg filmom obložene tablete

1 blister koji sadrži 1 filmom obloženu tabletu

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.