Fasturtec 1,5 mg/ml prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Fasturtec 1,5 mg/ml
Liječenje i profilaksa akutne hiperuricemije radi prevencije akutnog zatajenja bubrega u odraslih bolesnika te djece i adolescenata (u dobi od 0 do 17 godina) s malignim hematološkim bolestima s velikim tumorskim opterećenjem, u kojih na početku kemoterapije postoji rizik od ubrzane lize ili smanjenja tumora.
Doziranje
Fasturtec se primjenjuje samo neposredno prije i tijekom uvođenja kemoterapije, s obzirom da trenutno nema dovoljno podataka koji bi podržali višekratno ponavljanje terapije.
Preporučena doza lijeka Fasturtec je 0,20 mg/kg na dan. Fasturtec se primjenjuje jednom dnevno u obliku 30-minutne intravenske infuzije u 50 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml) (vidjeti dio 6.6).
Liječenje lijekom Fasturtec može trajati do 7 dana, a točno trajanje terapije treba odrediti na temelju odgovarajućeg praćenja vrijednosti mokraćne kiseline u plazmi te kliničke prosudbe.
Pedijatrijska populacija
S obzirom da nije potrebno prilagođavati dozu, preporučena doza iznosi 0,20 mg/kg na dan.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre: nije potrebno prilagođavati dozu.
Način primjene
Fasturtec se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika obučenog za primjenu kemoterapije u bolesnika s malignim hematološkim bolestima.
Primjena razburikaze ne zahtijeva promjenu vremena ili plana uvođenja citoreduktivne kemoterapije. Infuzija otopine razburikaze treba trajati 30 minuta. Infuzijsku otopinu razburikaze treba primijeniti putem infuzijske linije različite od one kojom se daju kemoterapijski lijekovi, kako bi se spriječila moguća inkompatibilnost lijekova. Ako primjena putem zasebne infuzijske linije nije moguća, između infuzije kemoterapeutika i razburikaze liniju treba isprati fiziološkom otopinom. Za uputu o pripremi i razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
S obzirom da razburikaza može razgraditi mokraćnu kiselinu in vitro, potreban je poseban oprez pri rukovanju uzorcima za mjerenje mokraćne kiseline u plazmi, vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) i ostali poremećaji staničnog metabolizma koji uzrokuju hemolitičku anemiju.
Nusproizvod pretvorbe mokraćne kiseline u alantoin je vodikov peroksid. Kako bi se spriječila moguća hemolitička anemija uzrokovana vodikovim peroksidom, razburikaza je kontraindicirana u bolesnika s takvim poremećajima.
Razburikaza, kao i drugi proteini, može prouzročiti alergijske reakcije u ljudi, kao što je anafilaksija, uključujući anafilaktički šok s mogućim smrtnim ishodom. Kliničko iskustvo s lijekom Fasturtec pokazuje da bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg nastupa nuspojava alergijskog tipa, posebice teških reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške alergijske reakcije, mora se odmah i trajno obustaviti liječenje te započeti s odgovarajućom terapijom.
Oprez je potreban u bolesnika s atopijskim alergijama u povijesti bolesti.
Zasad nema dovoljno podataka o bolesnicima kojima je ponovljena terapija razburikazom te se stoga ne može preporučiti ponavljanje terapije. Protutijela na razburikazu utvrđena su u liječenih bolesnika i zdravih dobrovoljaca koji su primili razburikazu.
U bolesnika koji su primali Fasturtec prijavljena je methemoglobinemija. Primjena lijeka Fasturtec mora se odmah i trajno obustaviti u bolesnika u kojih se razvije methemoglobinemija te treba započeti s odgovarajućim terapijskim mjerama (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika koji su primali Fasturtec zabilježena je hemoliza. U tom se slučaju mora odmah i trajno prekinuti liječenje te započeti s odgovarajućim terapijskim mjerama (vidjeti dio 4.8).
Primjena lijeka Fasturtec smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline ispod razine normalnih vrijednosti te putem tog mehanizma smanjuje vjerojatnost razvoja zatajenja bubrega uzrokovanog taloženjem kristala mokraćne kiseline u bubrežnim tubulima, što je posljedica hiperuricemije. Liza tumora može rezultirati i hiperfosfatemijom, hiperkalijemijom i hipokalcijemijom. Fasturtec nije izravno djelotvoran u liječenju tih poremećaja. Bolesnike, stoga, treba pažljivo nadzirati.
Fasturtec nije ispitivan u bolesnika s hiperuricemijom kao posljedicom mijeloproliferativnih poremećaja.
Kako bi se osiguralo precizno mjerenje koncentracije mokraćne kiseline u plazmi tijekom liječenja lijekom Fasturtec, mora se strogo poštivati postupak rukovanja uzorcima (vidjeti dio 6.6).
Ovaj lijek sadrži do 10,5 mg natrija po bočici , što odgovara 0,53% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. S obzirom da je razburikaza i sama enzim, nije vjerojatno da će uzrokovati interakcije s drugim lijekovima.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni razburikaze u trudnica. Rezultati istraživanja na životinjama ne mogu se interpretirati zbog prisutnosti endogene uratne oksidaze u standardnim životinjskim modelima. S obzirom da se ne mogu isključiti teratogeni učinci razburikaze, Fasturtec se smije primjenjivati u trudnoći samo ako je to zaista neophodno. Ne preporučuje se primjena lijeka Fasturtec u žena generativne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se razburikaza u majčino mlijeko u ljudi. Budući da se radi o proteinu, očekuje se da će doza koju će dojenče primiti biti vrlo mala. Tijekom liječenja lijekom Fasturtec treba odvagnuti korist od dojenja u odnosu na mogući rizik za dojenče.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju razburikaze na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak profila sigurnosti primjene
Fasturtec se kao potporno liječenje primjenjuje istodobno s citoreduktivnom kemoterapijom uznapredovalih malignih bolesti te je, stoga, teško utvrditi uzročnost nuspojava s obzirom na značajan broj nuspojava koje se očekuju zbog postojeće bolesti i njezina liječenja.
Najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, povraćanje, glavobolja, vrućica i proljev.
U kliničkim je ispitivanjima Fasturtec manje često uzrokovao hematološke poremećaje poput hemolize, hemolitičke anemije i methemoglobinemije. Enzimska razgradnja mokraćne kiseline u alantoin uzrokovana razburikazom dovodi do nastajanja vodikova peroksida te je u određenim rizičnim populacijama, kao što su bolesnici s deficijencijom G6PD, opažena hemolitička anemija ili methemoglobinemija.
U nastavku su navedene nuspojave koje je moguće povezati s lijekom Fasturtec, a prijavljene su u kliničkim ispitivanjima, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost
pojavljivanja definirana je prema MedDRA klasifikaciji kao: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablični prikaz nuspojava
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||||
| Poremećaji imunološkog sustava | - alergija/ alergijske reakcije (osipi iurtikarija) | - teške reakcije preosjetljivosti | - anafilaksija | - anafilaktički šok* | |
| Poremećaji živčanog sustava | - glavobolja + | - konvulzije ** | - nevoljne mišićne kontrakcije** | ||
| Krvožilni poremećaji | - hipotenzija | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | - bronhospazam | - rinitis | |||
| Poremećaji probavnog sustava | -povraćanje++ | ||||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | - vrućica++ |
-
hemoliza
-
hemolitička anemija
-
methemoglobinemija
-
proljev+
-
mučnina++
* anafilaktički šok uključujući mogući smrtni ishod
** iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
+ manje često, stupanj 3/4
++ često, stupanj 3/4
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka Fasturtec, predoziranje dovodi do male ili nemjerljive koncentracije mokraćne kiseline u plazmi te povećanog stvaranja vodikova peroksida. Stoga, kod
sumnje na predoziranje bolesnike treba nadzirati zbog moguće hemolize te započeti s općim potpornim mjerama jer nije poznat specifičan antidot za Fasturtec.
Farmakološka svojstva - Fasturtec 1,5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: detoksificirajuća sredstva kod citostatske terapije. ATK oznaka: V03AF07.
Mehanizam djelovanja
Mokraćna kiselina je u ljudi konačan produkt katabolizma purina. Akutni porast koncentracije mokraćne kiseline u plazmi nakon lize velikog broja malignih stanica i tijekom citoreduktivne kemoterapije može dovesti do oštećenja bubrežne funkcije i zatajenja bubrega, kao posljedice nakupljanja kristala mokraćne kiseline u bubrežnim tubulima. Razburikaza je visoko potentna urikolitička tvar koja katalizira enzimsku oksidaciju mokraćne kiseline u alantoin, produkt topiv u vodi, koji se može lako izlučiti mokraćom putem bubrega.
Enzimska oksidacija mokraćne kiseline dovodi do stehiometrijskog stvaranja vodikova peroksida. Povećanu količinu vodikova peroksida koja prelazi uobičajene razine mogu eliminirati endogeni antioksidansi te je rizik od hemolize povećan samo u bolesnika s deficijencijom G6PD ili nasljednom anemijom.
U zdravih dobrovoljaca primijećeno je izrazito, o dozi ovisno, smanjenje razine mokraćne kiseline u plazmi, u rasponu doza od 0,05 mg/kg do 0,20 mg/kg Fasturteca.
Klinčka djelotvornosti i sigurnost
U randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III, provedenom na 52 pedijatrijska bolesnika, 27 bolesnika je primalo terapiju razburikazom u preporučenoj dozi od 0,20 mg/kg/dan intravenski, tijekom 4 do 7 dana (< 5 godina: n=11; 6-12 godina: n=11; 13-17 godina: n=5), a 25 bolesnika primalo je alopurinol u dnevnim oralnim dozama tijekom 4 do 8 dana. Rezultati su pokazali da Fasturtec ima značajno brži početak djelovanja nego alopurinol. 4 sata nakon primjene prve doze zabilježena je značajna razlika u prosječnom postotku promjene koncentracije mokraćne kiseline u plazmi u odnosu na početnu (p < 0,0001) u skupini koja je primala Fasturtec (-86,0%), u usporedbi sa skupinom koja je primala alopurinol (-12,1%).
Vrijeme do prve potvrde normalnih vrijednosti mokraćne kiseline u hiperuricemičnih bolesnika iznosi 4 sata za Fasturtec, a 24 sata za alopurinol. Osim toga, u toj populaciji navedenu brzu kontrolu mokraćne kiseline prati i poboljšanje bubrežne funkcije. To omogućava učinkovito izlučivanje serumskih fosfata, što sprječava daljnje slabljenje funkcije bubrega uzrokovano taloženjem kalcija i fosfora.
U randomiziranom (1:1:1), multicentričnom, otvorenom ispitivanju je 275 odraslih bolesnika s leukemijom ili limfomom te rizikom za razvoj hiperuricemije i sindroma lize tumora liječeno razburikazom u dozi od 0,2 mg/kg na dan, intravenski tijekom 5 dana (skupina A: n=92), razburikazom u dozi od 0,2 mg/kg na dan, intravenski od 1. do 3. dana, a zatim alopurinolom u peroralnoj dozi od 300 mg jedanput na dan od 3. do 5. dana (preklapanje 3. dana: razburikaza i alopurinol primijenjeni su u razmaku od približno 12 sati) (skupina B: n=92), ili alopurinolom u peroralnoj dozi od 300 mg jedanput na dan tijekom 5 dana (skupina C: n=91). Stopa odgovora mokraćne kiseline (udio bolesnika čije su vrijednosti mokraćne kiseline bile ≤ 7,5 mg/dl od 3. do
7. dana nakon početka antihiperuricemične terapije) iznosila je 87% u skupini A, 78% u skupini B te 66% u skupini C. Stopa odgovora u skupini A bila je značajno veća nego u skupini C (p = 0,0009). Udio odgovora bio je veći u skupini B nego u skupini C, ali ta razlika nije bila statistički značajna. Četiri sata nakon primjene doze prvog dana liječenja razine mokraćne kiseline bile su < 2 mg/dl u 96% bolesnika u dvije skupine koje su primale razburikazu i u 5% bolesnika u skupini koja je primala alopurinol. Rezultati ispitivanja sigurnosti primjene u bolesnika liječenih lijekom Fasturtec u
Ispitivanju EFC4978 bili su sukladni profilu nuspojava opaženom u ranijim kliničkim ispitivanjima s pretežno pedijatrijskim bolesnicima.
U ključnim je kliničkim ispitivanjima 246 pedijatrijskih bolesnika (prosječna dob 7 godina, raspon od 0 do 17 godina) liječeno razburikazom u dozi od 0,15 mg/kg na dan ili 0,20 mg/kg na dan tijekom 1 do 8 dana (većinom 5 do 7 dana). Rezultati ispitivanja djelotvornosti u 229 bolesnika koje se moglo ocijeniti pokazali su ukupan udio terapijskog odgovora (normalizaciju vrijednosti mokraćne kiseline u plazmi) od 96,1%. Rezultati ispitivanja sigurnosti primjene u 246 bolesnika bili su sukladni profilu nuspojava u ukupnoj populaciji.
U dugoročnim ispitivanjima sigurnosti primjene, rezultati analize podataka za 867 pedijatrijskih bolesnika (prosječna dob 7,3 godina, raspon od 0 do 17 godina) liječenih razburikazom u dozi od 0,20 mg/kg na dan tijekom 1 do 24 dana (većinom 1 do 4 dana) bili su sukladni rezultatima ključnih kliničkih ispitivanja u pogledu djelotvornosti i sigurnosti primjene.
Farmakokinetika razburikaze ispitana je i u pedijatrijskih i u odraslih bolesnika s leukemijom, limfomom ili drugim malignim hematološkim bolestima.
Apsorpcija
Nakon infuzije razburikaze u dozi od 0,20 mg/kg na dan stanje dinamičke ravnoteže postiže se 2. ili
3. dana. Opažena je minimalna kumulacija razburikaze (< 1,3 puta) između 1. i 5. dana primjene.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije kreće se u rasponu od 110-127 ml/kg u pedijatrijskih bolesnika, odnosno od 75,8-138 ml/kg u odraslih bolesnika, što je usporedivo s fiziološkim krvožilnim volumenom.
Biotransformacija
Razburikaza je protein te se stoga: 1) ne očekuje da se veže za proteine; 2) očekuje da će se metabolička razgradnja odvijati istim putem kao i razgradnja drugih proteina, tj. hidrolizom peptida;
3) smatra da nije kandidat za interakcije s drugim lijekovima.
Eliminacija
Klirens razburikaze iznosi oko 3,5 ml/h/kg. Prosječan terminalni poluvijek bio je podjednak u pedijatrijskih i odraslih bolesnika i kretao se od 15,7 do 22,5 sati. Klirens je u djece i adolescenata povećan (oko 35%) u usporedbi s odraslima, što rezultira nižom sistemskom izloženošću. Eliminacija razburikaze putem bubrega smatra se sporednim putem u klirensu razburikaze.
Posebne populacije bolesnika
U odraslih bolesnika (≥ 18 godina) dob, spol, početne vrijednosti jetrenih enzima i klirens kreatinina nisu utjecali na farmakokinetiku razburikaze. Usporedba podataka iz svih ispitivanja otkrila je da je nakon primjene razburikaze u dozi od 0,15 odnosno 0,20 mg/kg geometrijska sredina vrijednosti klirensa korigiranih s obzirom na tjelesnu težinu bila približno 40% niža u Japanaca (n=20) nego u bolesnika bijele rase (n=26).
Budući da se očekuje da se metabolizam odvija putem hidrolize peptida, ne očekuje se da bi narušena funkcija jetre utjecala na farmakokinetiku.
Farmaceutski podaci - Fasturtec 1,5 mg/ml
Prašak:
alanin manitol
natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat
Otapalo:
poloksamer 188 voda za injekciju
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Infuzijsku otopinu razburikaze treba primijeniti putem infuzijske linije različite od one kojom se daju kemoterapeutici, kako bi se spriječila moguća inkompatibilnost lijekova. Ako upotreba zasebne infuzijske linije nije moguća, između infuzije kemoterapeutika i razburikaze liniju treba isprati fiziološkom otopinom.
Za infuziju ne treba koristiti filter.
Zbog mogućih inkompatibilnosti, za razrjeđivanje se ne smiju koristiti otopine glukoze.
3 godine.
Preporučuje se lijek upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije ili razrjeđivanja. Međutim, stabilnost lijeka u primjeni dokazana je do 24 sata, uz čuvanje na temperaturi od 2°C do 8°C.
Prašak u bočici: čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Fasturtec je dostupan u pakiranju od:
3 bočice s 1,5 mg razburikaze i 3 ampule s 1 ml otapala. Prašak se nalazi u prozirnoj staklenoj (tip I) bočici od 2 ml ili 3 ml s gumenim čepom, a otapalo u prozirnoj staklenoj (tip I) ampuli od 2 ml.
1 bočice sa 7,5 mg razburikaze i 1 ampule s 5 ml otapala. Prašak se nalazi u prozirnoj staklenoj (tip I) bočici od 10 ml s gumenim čepom, a otapalo u prozirnoj staklenoj (tip I) ampuli od 5 ml.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Razburikaza se mora rekonstituirati s cjelokupnim volumenom priložene ampule s otapalom (bočica s 1,5 mg razburikaze rekonstituira se s 1 ml otapala u ampuli; bočica sa 7,5 mg razburikaze rekonstituira se s 5 ml otapala u ampuli). Rekonstitucijom se dobije otopina koncentracije od 1,5 mg/ml
razburikaze, koja se dodatno mora razrijediti intravenskom 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml).
Rekonstitucija otopine:
Dodajte sadržaj jedne ampule s otapalom u jednu bočicu s razburikazom i promiješajte laganim kružnim pokretima u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Ne tresite.
Vizualno provjerite otopinu prije uporabe. Smije se koristiti samo bistra i bezbojna otopina, bez čestica.
Samo za jednokratnu primjenu; neiskorištenu otopinu treba baciti.
Otapalo ne sadrži konzervanse. Rekonstituiranu otopinu treba, stoga, razrijediti u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Razrjeđivanje prije infuzije:
Potreban volumen rekonstituirane otopine ovisi o tjelesnoj težini bolesnika. Možda će biti potrebno upotrijebiti nekoliko bočica lijeka da se dobije količina razburikaze potrebna za jednu primjenu.
Potreban volumen rekonstituirane otopine, iz jedne ili više bočica, mora se dodatno razrijediti 0,9%- tnom otopinom natrijevog klroida (9 mg/ml) kako bi se dobio ukupan volumen od 50 ml.
Koncentracija razburikaze u konačnoj otopini za infuziju ovisi o tjelesnoj težini bolesnika.
Rekonstituirana otopina ne sadrži konzervanse. Razrijeđenu otopinu treba, stoga, odmah primijeniti. Infuzija:
Konačno pripremljenu otopinu treba primijeniti infuzijom tijekom 30 minuta.
Rukovanje uzorcima:
Ako je neophodno pratiti razine mokraćne kiseline u bolesnika, mora se strogo poštivati postupak rukovanja uzorcima kako bi se na najmanju moguću mjeru svela degradacija analita ex vivo. Krv se mora prikupljati u prethodno ohlađene spremnike koji sadrže heparinski antikoagulans. Uzorke treba uroniti u kupku s ledom/vodom. Uzorke plazme treba odmah pripremiti centrifugiranjem u prethodno ohlađenoj centrifugi (4°C). Konačno, uzorke plazme treba čuvati u ledenoj/vodenoj kupki te odrediti razinu mokraćne kiseline u roku od 4 sata.