PREVYMIS 240 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, antivirotici koji djeluju direktno, ATK oznaka: J05AX18

Mehanizam djelovanja

Letermovir inhibira kompleks terminaze citomegalovirusne DNA (CMV DNA), koji je neophodan za cijepanje i pakiranje DNA virusnog potomstva. Letermovir utječe na stvaranje pravilnih genoma jedinične duljine (engl. unit-length genomes) i ometa sazrijevanje viriona.

Antivirusna aktivnost

Medijan vrijednosti EC50 ^{letermovira protiv skupa kliničkih izolata CMV}-a u modelu infekcije na

staničnoj kulturi iznosio je 2,1 nM (raspon: 0,7 - 6,1 nM, n=74). Virusna rezistencija

Ustaničnoj kulturi

Geni CMV-a UL51, UL56 i UL89 kodiraju podjedinice terminaze CMV DNA. U staničnoj su kulturi ^{potvrđeni mutirani oblici CMV-a smanjene osjetljivosti na letermovir. Vrijednosti EC}50 ^{za mutirane}

oblike rekombinantnog CMV-a kod kojih su mapiranjem utvrđene supstitucije u genima za podjedinice pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) i pUL89 (N320H,

D344E) bile su 1,6 do < 10 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; navedene supstitucije

vjerojatno nisu ^{klinički značajne}. Vrijednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a koji su u genu za podjedinicu pUL51 imali supstituciju A95V ili u genu za podjedinicu pUL56 supstitucije N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G,

R369M, R369S i R369T bile su 10 do 9300 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; neke od

tih supstitucija opažene su u bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod kojih je profilaksa bila

neuspješna (vidjeti u nastavku).

Ukliničkim ispitivanjima

U ispitivanju faze 2b, u kojem se ocjenjivala primjena letermovira u dozama od 60, 120 ili 240 mg na dan ili placeba tijekom do 84 dana u 131 odraslog primatelja HSCT-a, provedena je analiza slijeda DNA u izdvojenoj regiji gena UL56 (aminokiseline 231 - 369) na uzorcima prikupljenima u

12 ispitanika liječenih letermovirom u kojih je profilaksa bila neuspješna i čiji su uzorci bili dostupni

za analizu. Jedan ispitanik (koji je primao dozu od 60 mg na dan) imao je genotipsku varijantu (GV) koja uzrokuje rezistenciju na letermovir (V236M).

U jednom ispitivanju faze 3 (P001) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 40 odraslih ispitanika liječenih letermovirom iz populacije bolesnika za koje je postojao potpuni skup podataka za analizu (engl.

full-analysis set, FAS), a u kojih je profilaksa bila neuspješna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu. U dva su ispitanika utvrđene genotipske varijante koje uzrokuju rezistenciju na letermovir, pri čemu je u oba slučaja mapiranje ukazalo na supstitucije u genu za pUL56. Jedan je ispitanik imao supstituciju V236M, dok je drugi imao supstituciju E237G. Još jedan ispitanik, koji je na početku ispitivanja imao mjerljivu razinu CMV DNA (i stoga nije bio uključen u FAS populaciju), imao je supstitucije C325W i R369T u genu za pUL56, koje su utvrđene nakon prekida primjene letermovira.

U drugom ispitivanju faze 3 (P040) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL51, UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 32 odrasla ispitanika (neovisno o liječenju koje su primali) u kojih je profilaksa bila neuspješna ili koji su prijevremeno prekinuli

sudjelovanje u ispitivanju zbog CMV viremije. Nisu pronađene supstitucije povezane s rezistencijom

na letermovir iznad validirane granične vrijednosti testa od 5%.

U trećem ispitivanju faze 3 (P002) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL51, UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 52 odrasla ispitanika liječena letermovirom u kojih se razvila CMV bolest ili koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u

ispitivanju zbog CMV viremije. Nisu pronađene supstitucije povezane s rezistencijom na letermovir iznad validirane granične vrijednosti testa od 5%.

U ispitivanju faze 2b (P030) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL51, UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 10 pedijatrijskih ispitanika liječenih letermovirom pri posjetu radi ocjene CMV infekcije. U dva su ispitanika pronađene ukupno dvije supstitucije povezane s rezistencijom na letermovir, a u oba je slučaja mapiranje ukazalo na

supstitucije u genu za pUL56. Jedan je ispitanik imao supstituciju R369S, a drugi supstituciju C325W.

Križna rezistencija

Nije vjerojatna križna rezistencija s lijekovima koji imaju drugačiji mehanizam djelovanja. Letermovir

je potpuno aktivan protiv virusnih populacija sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore polimeraze CMV DNA (ganciklovir, cidofovir i foskarnet). Panel rekombinantnih sojeva CMV-a sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na letermovir bio je potpuno osjetljiv na cidofovir, foskarnet i ganciklovir, uz izuzetak rekombinantnog soja sa supstitucijom E237G u genu za pUL56, koji uzrokuje 2,1 puta manju osjetljivost na ganciklovir u odnosu na divlji tip virusa.

Elektrofiziologija srca

Učinak letermovira u intravenskim dozama do 960 mg na QTc interval ocjenjivao se u randomiziranom, jednodoznom, placebom i aktivnim lijekom (moksifloksacin u peroralnoj dozi od 400 mg) kontroliranom, temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval, ukriženom u 4 razdoblja i

provedenom u 38 zdravih odraslih ispitanika. Letermovir ne produljuje QTc interval u klinički

značajnoj mjeri nakon primjene intravenske doze od 960 mg, kojom se postižu koncentracije u plazmi približno dvostruko veće od onih koje se postižu intravenskom dozom od 480 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli CMV-seropozitivni primatelji [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih stanica

P001: Profilaksa do 14. tjedna (~100 dana) nakon HSCT-a

Radi ocjene profilakse letermovirom kao strategije za sprječavanje CMV infekcije ili bolesti,

djelotvornost letermovira procjenjivala se u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom

kontroliranom ispitivanju faze 3 (P001) u odraslih CMV-seropozitivnih primatelja [R+] alogenog HSCT-a. Ispitanici su bili randomizirani (2:1) za primanje letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan, koja je smanjena na 240 mg pri istodobnoj primjeni s ciklosporinom, ili za primanje placeba.

Randomizacija je bila stratificirana prema ispitivačkom mjestu i riziku od reaktivacije CMV-a (visok

ili nizak) u trenutku uključivanja u ispitivanje. Liječenje letermovirom započelo je nakon HSCT-a (između 0. i 28. dana nakon HSCT-a) i trajalo je do 14. tjedna nakon HSCT-a. Letermovir se primjenjivao ili peroralno ili intravenski; doza letermovira bila je ista neovisno u putu primjene.

Ispitanike se pratilo 24 tjedna nakon HSCT-a kako bi se utvrdila primarna mjera ishoda za djelotvornost, te ih se nastavilo pratiti do 48. tjedna nakon HSCT-a.

Ispitanicima se kontrolirala razina CMV DNA svaki tjedan do 14. tjedna nakon HSCT-a, a zatim svaka dva tjedna do 24. tjedna nakon HSCT-a, uz uvođenje standardne preemptivne terapije protiv CMV-a ako se razina CMV DNA u krvi smatrala klinički značajnom. Ispitanike se nastavilo pratiti do

48. tjedna nakon HSCT-a.

Od 565 liječenih ispitanika njih 373 primala su letermovir (uključujući 99 ispitanika koji su primili najmanje jednu intravensku dozu), dok je njih 192 primalo placebo (uključujući 48 ispitanika koji su primili najmanje jednu intravensku dozu). Medijan vremena do početka liječenja letermovirom bio je 9 dana nakon transplantacije. U 37% ispitanika je na početku ispitivanja transplantat bio prihvaćen.

Medijan dobi iznosio je 54 godine (raspon: 18 - 78 godina), a 56 (15,0%) ispitanika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 58% ispitanika bili su muškarci: 82% ispitanika bili su bijelci, 10% Azijci, 2% crnci

ili afričkog podrijetla, dok je njih 7% bilo hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Na početku

ispitivanja 50% ispitanika primalo je mijeloablacijsku terapiju, 52% primalo je ciklosporin, a njih 42% primalo je takrolimus. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju bili su akutna mijeloična

leukemija (38%), mijeloblastični sindrom (15%) i limfom (13%). Dvanaest posto (12%) ispitanika bilo je pozitivno na CMV DNA na početku ispitivanja.

Na početku ispitivanja 31% ispitanika imalo je visok rizik od reaktivacije, koji definira jedan ili više od sljedećih kriterija: davatelj je krvni srodnik (brat ili sestra) s podudarnim humanim leukocitnim antigenima (HLA) koji ima najmanje jednu nepodudarnost (engl. mismatch) na jednom od sljedeća tri lokusa gena HLA: HLA-A, -B ili -DR, haploidentičan davatelj; davatelj nije krvni srodnik i ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sljedeća četiri lokusa gena HLA: HLA-A, -B, -C

i -DRB1; kao izvor matičnih stanica korištena je krv iz pupkovine; korišten je transplantat podvrgnut

depleciji T-stanica ex vivo; reakcija presatka protiv primatelja (graft-versus-host disease, GVHD) 2. ili

višeg stupnja, koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju P001 – klinički značajna CMV infekcija – definirala se kao razina CMV DNA u krvi koja je zahtijevala primjenu preemptivne terapije (PET) protiv CMV-a ili razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om. Koristio se pristup "prerani

prekid = neuspješno liječenje" (engl. Non-Completer=Failure, NC=F), prema kojem se ispitanike koji

su se povukli iz ispitivanja prije 24. tjedna nakon HSCT-a ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u

24. tjednu nakon HSCT-a smatralo neuspješno liječenima.

U analizi podataka o primarnoj mjeri ishoda letermovir je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo, kako je prikazano u Tablici 3. Procijenjena razlika između liječenja od -23,5% bila je statistički značajna (jednostrana p-vrijednost < 0,0001).

Faktori povezani s prisutnošću CMV DNA u krvi nakon 14. tjedna nakon HSCT-a među ispitanicima liječenima letermovirom uključivali su visok rizik od reaktivacije CMV-a na početku ispitivanja, GVHD, primjenu kortikosteroida i seronegativnost davatelja na CMV.

Letermovir naspram placeba

Stratificiran log-rang test, dvostrana p-vrijednost < 0,0001

44,3%

41,3% Placebo

18,9%

Letermovir

6,8%

60

Kumulativni udio ispitanika s prisutnošću

CMV DNK u krvi ili CMV bolešću (%)

50

40

30

20

10

0

0. tjedan 14. tjedan 24. tjedan

Nije bilo razlika u incidenciji ili vremenu do prihvaćenosti presatka između skupine liječene

letermovirom i one koja je primala placebo.

Podaci o djelotvornosti dosljedno su govorili u prilog letermoviru u svim podskupinama, uključujući one prema visokom ili niskom riziku od reaktivacije CMV-a, režimima kondicioniranja i istodobnim imunosupresivnim režimima (vidjeti Sliku 2).

Ukupno (N=325, 170)

Stratum rizika

Visok rizik (n=102, 45) Nizak rizik (n=223, 125)

Izvor matičnih stanica

Periferna krv (n=241, 117)

Koštana srž (n=72, 43)

Podudarnost s donorom

Podudaran krvni srodnik (n=108, 58)

Krvni srodnik s nepodudarnošću (n=52, 18)

Podudaran darivatelj koji nije krvni srodnik (n=122, 70)

Darivatelj s nepodudarnošću koji nije krvni srodnik (n=43, 24)

Haploidentičan donor Da (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Režim kondicioniranja

Mijeloablacijski (n=154, 85)

Kondicioniranje smanjenog intenziteta (n=86, 48) Nemijeloablacijski (n=85, 37)

Imunosupresivni režim

Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Razlika letermovir – placebo (%) i 95% CI

NC=F, prerani prekid=neuspješno liječenje. Prema NC=F pristupu, ispitanike koji su prekinuli ispitivanja prije 24. tjedna nakon transplantacije ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. tjednu nakon transplantacije smatralo se neuspješno liječenima.

P040: Profilaksa od 14. tjedna (~100 dana) do 28. tjedna (~200 dana) nakon HSCT-a

Djelotvornost produljenja profilakse letermovirom od 14. tjedna (~100 dana) do 28. tjedna

(~200 dana) nakon HSCT-a u bolesnika izloženih riziku od kasne CMV infekcije i bolesti ocjenjivala se u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (P040) u odraslih CMV-seropozitivnih primatelja [R+] alogenog HSCT-a. Pogodni ispitanici koji su dovršili

profilaksu letermovirom u trajanju od ~100 dana nakon HSCT-a bili su randomizirani (2:1) za primanje letermovira ili placeba od 14. tjedna do 28. tjedna nakon HSCT-a. Ispitanike se pratilo do

28. tjedna nakon HSCT-a kako bi se utvrdila primarna mjera ishoda za djelotvornost te ih se nastavilo pratiti i nakon završetka liječenja, do 48. tjedna nakon HSCT-a.

Od 218 liječenih ispitanika njih 144 primala su letermovir, a 74 placebo. Medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon: 20 - 74 godine); 62% ispitanika bili su muškarci; 79% ispitanika bili su bijelci,

11% Azijci, 2% crnci, a njih 10% bilo je hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Najčešći razlozi za transplantaciju bili su akutna mijeloična leukemija (42%), akutna limfocitna leukemija (15%) i mijelodisplastični sindrom (11%).

Na početku ispitivanja svi su ispitanici imali faktore rizika za kasnu CMV infekciju i bolest, pri čemu

je 64% njih imalo dva ili više takvih faktora. Faktori rizika uključivali su sljedeće: davatelj je

HLA-podudaran krvni srodnik (brat ili sestra) koji ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od

sljedeća tri lokusa gena HLA: HLA-A, -B ili -DR; haploidentičan davatelj; davatelj nije krvni srodnik i ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sljedeća četiri lokusa gena HLA: HLA-A, -B, -C

i -DRB1; kao izvor matičnih stanica korištena je krv iz pupkovine; korišten je transplantat podvrgnut depleciji T-stanica ex vivo; primjena antitimocitnog globulina; primjena alemtuzumaba; primjena sistemskog prednizona (ili ekvivalenta) u dozi od ≥ 1 mg/kg tjelesne težine na dan.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju P040 bila je incidencija klinički značajne

CMV infekcije do 28. tjedna nakon HSCT-a. Klinički značajna CMV infekcija definirala se kao razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om ili uvođenje preemptivne terapije (PET) protiv CMV-a na temelju dokumentirane CMV viremije i kliničkog stanja ispitanika. Koristio se pristup „opažen neuspjeh liječenja“ (engl. Observed Failure, OF), prema kojem se ispitanike u kojih se razvila klinički značajna CMV infekcija ili koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju zbog viremije smatralo neuspješno liječenima.

U analizi podataka o primarnoj mjeri ishoda letermovir je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo, kako je prikazano u Tablici 4. Procijenjena razlika između liječenja od -16,1% bila je statistički značajna (jednostrana p-vrijednost = 0,0005). Podaci o djelotvornosti dosljedno su govorili u prilog letermoviru u svim podskupinama prema značajkama ispitanika (dob, spol, rasa) i faktorima

rizika za kasnu CMV infekciju i bolest.

P002: Odrasli CMV-seronegativni primatelji transplantata bubrega od CMV-seropozitivnog davatelja [D+/R-]

Radi ocjene profilakse letermovirom kao strategije za sprječavanje CMV bolesti u primatelja

transplantata bubrega, djelotvornost letermovira procjenjivala se u multicentričnom, dvostruko slijepom, aktivnim usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 za utvrđivanje neinferiornosti (P002), a koje je provedeno u visokorizičnih [D+/R-] odraslih primatelja transplantata bubrega.

Ispitanici su bili randomizirani (1:1) za primanje letermovira ili valganciklovira. Letermovir se primjenjivao istodobno s aciklovirom. Valganciklovir se primjenjivao istodobno s placebom u obliku

koji je odgovarao acikloviru. Randomizacija je bila stratificirana prema primjeni izuzetno citolitičke

antilimfocitne imunoterapije tijekom indukcije (da ili ne). Liječenje letermovirom ili valganciklovirom započelo je između 0. i 7. dana nakon transplantacije bubrega i trajalo do 28. tjedna (~200 dana) nakon transplantacije. Ispitanike se pratilo do 52. tjedna nakon transplantacije.

Od 589 liječenih ispitanika njih 292 primala su letermovir, dok je njih 297 primalo valganciklovir. Medijan dobi iznosio je 51 godinu (raspon: 18 - 82 godine); 72% ispitanika bili su muškarci;

84% ispitanika bili su bijelci, 2% Azijci, 9% crnci, a njih 17% bilo je hispanskog ili latinoameričkog podrijetla; 60% ispitanika primilo je bubreg preminulog davatelja. Najčešći primarni razlozi za

transplantaciju bili su urođena cistična bolest bubrega (17%), hipertenzija (16%) i dijabetes/dijabetička nefropatija (14%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju P002 bila je incidencija CMV bolesti (bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om ili CMV sindrom, koje je potvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo) do 52. tjedna nakon transplantacije. Koristio se OF pristup, prema kojem se ispitanike

koji su iz bilo kojeg razloga prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u specifičnoj vremenskoj točki nije smatralo neuspješno liječenima.

U analizi podataka o primarnoj mjeri ishoda letermovir je pokazao neinferiornost u odnosu na valganciklovir, kako je prikazano u Tablici 5.

Djelotvornost je bila usporediva u svim podskupinama, uključujući one prema spolu, dobi, rasi, regiji i

primjeni izuzetno citolitičke antilimfocitne imunoterapije tijekom indukcije (da ili ne). Pedijatrijska populacija

P030: Pedijatrijski primatelji alogenih transplantata hematopoetskih matičnih stanica

Radi ocjene profilakse letermovirom kao strategije za sprječavanje CMV infekcije ili bolesti u pedijatrijskih primatelja transplantata, djelotvornost letermovira procjenjivala se u multicentričnom, otvorenom, neusporednom ispitivanju faze 2b (P030) u pedijatrijskih primatelja alogenog HSCT-a.

Primjena ispitivanog lijeka započela je nakon HSCT-a (između 0. i 28. dana nakon HSCT-a) i trajala do 14. tjedna nakon HSCT-a. Ispitivani lijek primjenjivao se ili peroralno ili intravenski; doza letermovira ovisila je o dobi, tjelesnoj težini i formulaciji lijeka.

Među 63 liječena ispitanika, 8 ih je bilo u dobi od 0 do 2 godine, 27 u dobi od 2 do manje od

12 godina, a 28 u dobi od 12 do manje od 18 godina. Na početku ispitivanja 87% ispitanika primalo je mijeloablacijsku terapiju, 67% primalo je ciklosporin, a njih 27% primalo je takrolimus. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju u ukupnoj su populaciji bili akutna mijeloična leukemija (18%) i

aplastična anemija (10%), a u djece mlađe od 2 godine kombinirana imunodeficijencija (37,5%) i obiteljska hemofagocitna limfohistiocitoza (25,0%).

Sekundarna mjera ishoda za djelotvornost

Mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju P030 bile su sekundarne mjere ishoda i uključivale su incidenciju klinički značajne CMV infekcije do 14. tjedna nakon HSCT-a te do 24. tjedna nakon HSCT-a. Klinički značajna CMV infekcija definirala se kao razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om ili uvođenje preemptivne terapije (PET) protiv CMV-a na temelju dokumentirane

CMV viremije i kliničkog stanja ispitanika. Incidencija klinički značajne CMV infekcije iznosila je 7,1% do 14. tjedna nakon HSCT-a, odnosno 10,7% do 24. tjedna nakon HSCT-a.

U zdravih je odraslih ispitanika farmakokinetika letermovira okarakterizirana nakon peroralne i intravenske primjene. Izloženost letermoviru povećala se više nego proporcionalno dozi i kod peroralne i kod intravenske primjene. Mehanizam je vjerojatno zasićenje/autoinhibicija OATP1B1/3. Farmakokinetika letermovira također je okarakterizirana nakon peroralne i intravenske primjene u

odraslih primatelja HSCT-a (vidjeti Tablicu 6) i pedijatrijskih primatelja HSCT-a (vidjeti Tablicu 8 i Tablicu 9) te nakon peroralne primjene u odraslih primatelja transplantata bubrega (vidjeti Tablicu 7).

Zdravi odrasli ispitanici

Geometrijska srednja vrijednost AUC-a i Cmax ^{u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene}

letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan iznosila je 71 500 ng•h/ml odnosno 13 000 ng/ml.

Letermovir je dosegao stanje dinamičke ravnoteže nakon 9 do 10 dana, uz omjer akumulacije od 1,2 za AUC te 1 za Cmax.

Odrasli primatelji HSCT-a

AUC letermovira procijenjen je u populacijskim farmakokinetičkim analizama na temelju podataka iz ispitivanja faze 3 P001 (vidjeti Tablicu 6). Razlike u izloženosti kod različitih režima liječenja nisu klinički značajne; djelotvornost je bila postojana kroz cijeli raspon razina izloženosti opažen u

ispitivanju P001.

Odrasli primatelji transplantata bubrega

AUC letermovira procijenjen je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi na temelju podataka iz P002 ispitivanja faze 3 (vidjeti Tablicu 7). Djelotvornost je bila postojana kroz cijeli raspon razina

izloženosti opažen u ispitivanju P002.

Apsorpcija

U zdravih odraslih ispitanika letermovir se brzo apsorbirao, uz medijan vremena do postizanja ^{maksimalne koncentracije u plazmi (T}max^{) od 1,5 do 3,0sata, nakon čega su koncentracije padale u} dvije faze. Procijenjena bioraspoloživost letermovira u odraslih primatelja HSCT-a iznosila je približno 35% kada se letermovir primjenjivao peroralno u dozi od 480 mg jedanput na dan bez ciklosporina. Procijenjena interindividualna varijabilnost bioraspoloživosti iznosila je približno 37%.

Procijenjena bioraspoloživost letermovira u odraslih primatelja transplantata bubrega iznosila je približno 60% kada se letermovir primjenjivao peroralno u dozi od 480 mg jedanput na dan bez ciklosporina.

Učinak ciklosporina

U odraslih primatelja HSCT-a istodobna primjena ciklosporina povisila je koncentracije letermovira u

plazmi zbog inhibicije OATP1B. Kada se letermovir bolesnicima primjenjivao peroralno u dozi od 240 mg jedanput na dan zajedno s ciklosporinom, procijenjena bioraspoloživost letermovira iznosila je približno 85%.

Ako se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, preporučena doza letermovira je 240 mg jedanput na dan u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg (vidjeti dio 4.2). Ako se oralni letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg, dozu letermovira treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Učinak hrane

Peroralna primjena jedne doze letermovir tableta od 480 mg zajedno sa standardnim visokokaloričnim

obrokom s visokim udjelom masnoća u zdravih odraslih ispitanika nije utjecala na sveukupnu

izloženost (AUC), dok je povećala vršne vrijednosti (Cmax) letermovira za približno 30%. Letermovir tablete mogu se primjenjivati peroralno s hranom ili bez nje, kako je primjenjivano u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.2).

Peroralna primjena jedne doze letermovir granula od 240 mg zajedno s kašastom hranom (pudingom ili pireom od jabuke) u zdravih odraslih ispitanika dovela je do povećanja ukupne izloženosti (AUC) ^{za približno 13% odnosno 20% te do povećanja vršnih vrijednosti (C}max^{) letermovira za približno25%}

odnosno 33%. Letermovir granule mogu se primjenjivati s kašastom hranom, kako je primjenjivano u pedijatrijskom ispitivanju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene u odraslih primatelja HSCT-a iznosi 45,5 l.

Letermovir se u velikoj mjeri (98,2%) vezuje za proteine u ljudskoj plazmi in vitro, neovisno o rasponu koncentracije koji se ocjenjivao (3 - 100 mg/l). Pri nižim je koncentracijama opažen određen

stupanj zasićenja. Omjer letermovira u krvi i plazmi ocijenjen in vitro iznosi 0,56 i neovisan je o rasponu koncentracija (0,1 - 10 mg/l).

U nekliničkim ispitivanjima distribucije letermovir se raspodjeluje u organe i tkiva, pri čemu su najviše koncentracije zabilježene u probavnom sustavu, žučovodu i jetri, dok su koncentracije u

mozgu bile niske. Biotransformacija

Letermovir se u plazmi u najvećoj mjeri javlja u obliku nepromijenjenog ishodišnog spoja (96,6%). U plazmi nisu pronađeni značajniji metaboliti. Letermovir se djelomično eliminira glukuronidacijom u

kojoj posreduje UGT1A1/1A3. Eliminacija

Kod intravenske primjene letermovira zdravim odraslim ispitanicima u dozi od 480 mg, srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka letermovira iznosi približno 12 sati. Glavni putovi eliminacije letermovira su izlučivanje putem žuči i izravna glukuronidacija. U tom procesu sudjeluju prijenosnici za unos tvari u jetru OATP1B1 i OATP1B3, nakon čega slijedi glukuronidacija

katalizirana putem UGT1A1/3.

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procijenjen prividni klirens letermovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene doze od 480 mg odraslim primateljima HSCT-a iznosi 4,84 l/h. Procijenjena interindividualna varijabilnost klirensa iznosi 24,6%.

Izlučivanje

Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog letermovira, 93,3% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu. Najveći dio letermovira izlučio se putem žuči u obliku nepromijenjenog ishodišnog spoja, a

manji dio (6% doze) kao acil-glukuronidni metabolit u fecesu. Acil-glukuronid je nestabilan u fecesu.

Izlučivanje letermovira mokraćom bilo je zanemarivo (< 2% doze). Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje funkcije jetre

AUC nevezanog letermovira bio je približno 81% veći u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B [CP-B], rezultat: 7 - 9) te 4 puta veći u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C [CP-C], rezultat: 10 - 15) nego u zdravih odraslih

ispitanika. Promjene u izloženosti letermoviru u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu klinički značajne.

Izraženo povećanje izloženosti nevezanom letermoviru očekuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti

dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kliničko ispitivanje u populaciji s oštećenjem funkcije bubrega

AUC nevezanog letermovira bio je približno 115% veći u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m²) te 81% veći u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m²) nego u zdravih odraslih ispitanika. Promjene u izloženosti letermoviru zbog umjerenog ili teškog oštećenja funkcije bubrega ne smatraju se klinički značajnima. Nije se ispitivala primjena u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne

bolesti.

Nakon transplantacije bubrega (P002)

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC letermovira bio je približno 12%, 27% i

35% viši u odraslih ispitanika s blagim (CrCl ≥ 60 i < 90 ml/min), umjerenim (CrCl

≥ 30 i < 60 ml/min) odnosno teškim (CrCl ≥ 15 i < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega nego u

onih kojima je CrCl iznosio ≥ 90 ml/min. Te se promjene ne smatraju klinički značajnima.

Tjelesna težina

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama provedenima u zdravih odraslih ispitanika, procjenjuje se da je AUC letermovira 18,7% niži u ispitanika tjelesne težine 80 - 100 kg nego u onih koji teže 67 kg. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj u odraslih primatelja transplantata bubrega (P002), procjenjuje se da je AUC letermovira 26% niži u ispitanika tjelesne težine > 80 kg nego u onih koji teže ≤ 80 kg. Te razlike nisu klinički značajne.

Rasa

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama provedenima u zdravih odraslih ispitanika, procjenjuje se da je AUC letermovira 33,2% viši u Azijaca nego u bijelaca. Ova razlika nije klinički značajna.

Spol

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, nema razlike u farmakokinetici letermovira

između odraslih žena i muškaraca.

Starije osobe

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, dob ne utječe na farmakokinetiku letermovira. Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob.

Pedijatrijska populacija

AUC letermovira u pedijatrijskih primatelja HSCT-a procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom na temelju opaženih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja P030 (vidjeti Tablicu 8 i Tablicu 9). Razine izloženosti u pedijatrijskih primatelja HSCT-a u svim su razredima tjelesne težine unutar referentnih raspona izloženosti kod odraslih primatelja HSCT-a (vidjeti Tablicu 6).

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena (E468) povidon (E1201)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

laktoza hidrat hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) triacetin

željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (samo za tablete od 480 mg) (E172) karnauba vosak (E903)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Pakiranja sa 28x1 tabletom u poliamidnim/aluminijskim/PVC – aluminijskim perforiranim blisterima s

jediničnim dozama.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.