Doksazosin/finasterid MIP 4 mg/5 mg filmom obložene tablete

Doksazosin/finasterid MIP su indicirane za liječenje benigne hiperplazije prostate (BPH) kao zamjenska terapija u bolesnika koji se već na odgovarajući način liječe doksazosinom i finasteridom, a koji se primjenjuju istodobno u istoj dozi kao u kombinaciji (4 mg doksazosina dnevno i 5 mg finasterida dnevno).

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna filmom obložena tableta.

Kombinacija s fiksnom dozom nije prikladna za početnu terapiju ili titraciju doze te se smije primjenjivati samo nakon stabilizacije doze doksazosina.

Kombinacija je prikladna za smanjenje rizika od akutnog zadržavanja mokraće i kirurške intervencije te se primarno treba primjenjivati u bolesnika s povećanim volumenom prostate (većim od 40 cm³).

Iako se može uočiti rano poboljšanje simptoma, liječenje u trajanju od barem šest mjeseci može biti potrebno da bi se procijenilo je li postignut koristan odgovor na finasterid. Rizik od akutnog zadržavanja mokraće se smanjuje unutar četiri mjeseca liječenja finasteridom.

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom

Nikakva prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s različitim stupnjevima bubrežne insuficijencije jer nema promjene u farmakokinetici doksazosina ili finasterida u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Doksazosin se ne može ukloniti dijalizom. Ne postoje podaci o primjeni finasterida u bolesnika na dijalizi.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Postoje samo ograničeni podaci o primjeni doksazosina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i nema dostupnih podataka o primjeni finasterida u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Doksazosin/finasterid MIP je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i samo u slučaju kada se slobodna kombinacija dobro podnosi. Potrebno je pažljivo praćenje.

Doksazosin/finasterid MIP se ne smiju primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Stariji bolesnici

Nikakva prilagodba doze nije potrebna u starijih bolesnika. Način primjene

Kroz usta.

Filmom obložene tablete je potrebno primjenjivati jednom dnevno uz dovoljnu količinu vode te s hranom ili bez nje.

Trajanje liječenja određuje nadležni liječnik.

Doksazosin/finasterid MIP nisu indicirane za primjenu u žena ili djece te su kontraindicirane u sljedećim slučajevima:

• bolesnici s poznatom preosjetljivošću na finasterid i kinazoline (npr. prazosin, terazosin, doksazosin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• bolesnici s hipotenzijom ili poviješću ortostatske hipotenzije

• bolesnici s benignom hiperplazijom prostate i istodobnom kongestijom gornjeg mokraćnog sustava, kroničnom infekcijom mokraćnog sustava ili kamencima u mokraćnom mjehuru

• trudnoća – žene koje jesu ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6 „Trudnoća i dojenje”, Izloženost finasteridu – rizik za muški plod).

Općenito

Da bi se izbjegle komplikacije povezane s opstrukcijom, važno je pažljivo nadzirati bolesnike s velikom količinom preostale mokraće i/ili značajno smanjenim protokom mokraće. Kirurški zahvat treba biti jedna od mogućnosti.

Učinci na antigen specifičan za prostatu (PSA) i otkrivanje raka prostate

Rak prostate uzrokuje brojne simptome povezane s BPH-om, a ta dva poremećaja mogu biti prisutna u isto vrijeme. Stoga je rak prostate potrebno isključiti prije početka terapije za liječenje simptoma BPH-a.

Nikakva klinička korist još nije dokazana u bolesnika s rakom prostate liječenih finasteridom. Stanje bolesnika s BPH-om i povišenom razinom antigena PSA pratilo se u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su se provodile serijske pretrage antigena PSA i biopsije prostate. U tim ispitivanjima BPH-a činilo se da finasterid ne mijenja stopu otkrivanja raka prostate, a ukupna incidencija raka prostate nije se značajno razlikovala u bolesnika liječenih finasteridom ili placebom. Digitalni pregled rektuma, kao i druge pretrage za rak prostate, potrebno je povremeno provoditi u bolesnika s BPH-om tijekom liječenja Doksazosin/finasterid MIP. Antigen PSA u serumu se također upotrebljava za otkrivanje raka prostate. Općenito, početni PSA > 10 ng/ml (Hybritech) zahtijeva dodatne pretrage i razmatranje biopsije; za razine antigena PSA između 4 i 10 ng/ml preporučuju se dodatne pretrage. Postoji značajno preklapanje u razini antigena PSA među muškarcima s rakom prostate i bez njega. Stoga se rak prostate u muškaraca s BPH-om ne može isključiti na temelju vrijednosti antigena PSA unutar normalnog referentnog raspona neovisno o liječenju Doksazosin/finasterid MIP. Rak prostate se ne može isključiti na temelju početne razine antigena PSA

< 4 ng/ml.

Finasterid uzrokuje smanjenje koncentracije antigena PSA u serumu za otprilike 50 % u bolesnika s BPH-om, čak i kod prisutnosti raka prostate. To smanjenje razine antigena PSA u serumu u bolesnika s BPH-om liječenih Doksazosin/finasterid MIP je potrebno uzeti u obzir prilikom procjene podataka o antigenu PSA i time se ne isključuje istodobni rak prostate. To smanjenje se može predvidjeti u

cijelom rasponu vrijednosti antigena PSA, no može se razlikovati u pojedinačnih bolesnika. Analizom podataka o antigenu PSA koji su prikupljeni od više od 3000 ispitanika u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od četiri godine pod nazivom „Ispitivanje dugoročne djelotvornosti i sigurnosti lijeka Proscar” (PLESS) potvrđeno je da bi se u uobičajenih bolesnika liječenih finasteridom tijekom šest mjeseci ili dulje vrijednosti antigena PSA trebale udvostručiti za usporedbu s normalnim rasponima u neliječenih muškaraca. Ta prilagodba omogućuje očuvanje osjetljivosti i specifičnosti testa za mjerenje razine antigena PSA te zadržavanje njegove mogućnosti otkrivanja raka prostate.

Bilo kakvo trajno povećanje razine antigena PSA u bolesnika liječenih finasteridom je potrebno pažljivo procijeniti, uključujući razmatranje nepridržavanja terapije Doksazosin/finasterid MIP. Finasterid ne smanjuje postotak slobodnog antigena PSA (omjer slobodnog i ukupnog antigena PSA) u značajnoj mjeri te postotak ostaje stalan čak i pod utjecajem finasterida. Nikakva prilagodba nije potrebna kada se postotak slobodnog antigena PSA upotrebljava kao pomoć pri otkrivanju raka prostate.

Interakcije između lijeka i laboratorijskih pretraga

Učinak na razinu antigena PSA

Koncentracija antigena PSA u serumu je povezana s dobi i volumenom prostate bolesnika, a volumen prostate je povezan s dobi bolesnika. Kada se procijene rezultati laboratorijskih pretraga antigena PSA, u obzir je potrebno uzeti činjenicu da se razina antigena PSA smanjuje u bolesnika liječenih finasteridom. U većine bolesnika brzo smanjenje razine antigena PSA se uočava unutar prvih mjeseci terapije, nakon čega se razina antigena PSA stabilizira na novu početnu vrijednost. Početna vrijednost nakon liječenja je otprilike jednaka polovini vrijednosti prije liječenja.

Stoga bi se u uobičajenih bolesnika liječenih Doksazosin/finasterid tijekom šest mjeseci ili dulje vrijednosti antigena PSA trebale udvostručiti za usporedbu s normalnim rasponima u neliječenih muškaraca. Za kliničko tumačenje vidjeti

prethodni dio „Učinci na antigen specifičan za prostatu (PSA) i otkrivanje raka prostate”.

Rak dojke u muškaraca

Rak dojke je prijavljen u muškaraca koji su uzimali finasterid u dozi od 5 mg tijekom kliničkih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Liječnici trebaju uputiti bolesnike da odmah prijave bilo kakve promjene u tkivu dojki kao što su kvržice, bol, ginekomastija ili iscjedak iz bradavica.

Promjene raspoloženja i depresija

Promjene raspoloženja, uključujući depresivno raspoloženje, depresiju i, manje često, razmišljanje o samoubojstvu, su prijavljene u bolesnika liječenih finasteridom u dozi od 5 mg. Stanje bolesnika je potrebno pratiti radi uočavanja psihijatrijskih simptoma, a ako se isti pojave, bolesnika je potrebno uputiti da potraži savjet liječnika.

Akutna srčana stanja

Kao i kod svakog drugog vazodilatacijskog antihipertenziva, razumna je medicinska praksa oprezno primjenjivati doksazosin u bolesnika sa sljedećim akutnim srčanim stanjima:

• plućni edem uzrokovan aortnom ili mitralnom stenozom

• zatajenje srca u sklopu velikog srčanog minutnog volumena

• zatajenje desne klijetke uzrokovano plućnom embolijom ili perikardnim izljevom

• zatajenje lijeve klijetke uz nizak tlak punjenja.

Kirurški zahvat za uklanjanje katarakte

Intraoperativni sindrom meke šarenice (IFIS; varijanta sindroma male zjenice) uočen je tijekom kirurškog zahvata za uklanjanje katarakte u nekih bolesnika koji se liječe ili su prethodno liječeni tamsulozinom. Također su primljene izolirane prijave povezane s drugim alfa-1 blokatorima te se mogućnost učinka klase ne može isključiti. S obzirom na to da IFIS može dovesti do povećanih proceduralnih komplikacija tijekom kirurškog zahvata za uklanjanje katarakte, oftalmološkog kirurga je potrebno obavijestiti o trenutačnoj ili prijašnjoj primjeni alfa-1 blokatora prije samog kirurškog zahvata.

Insuficijencija jetre

Postoje samo ograničeni podaci u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju doksazosin. Učinak insuficijencije jetre na farmakokinetiku finasterida također nije ispitan.

S obzirom na to da se obje tvari uglavnom eliminiraju putem metabolizma u jetri, ne preporučuje se liječenje bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre je potrebno liječiti oprezno i samo u slučaju kada se slobodna kombinacija doksazosina i finasterida dobro podnosi. Savjetuje se redovito praćenje funkcije jetre.

Inhibitori fosfodiesteraze-5 (PDE-5)

Ne preporučuje se istodobna primjena ove kombinacije lijekova s inhibitorima fosfodiesteraze-5 (npr. sildenafil, tadalafil i vardenafil). Nema dostupnih podataka. Doksazosin i inhibitori fosfodiesteraze-5 (PDE-5) imaju vazodilatacijske učinke i mogu dovesti do simptomatske hipotenzije.

Prijapizam

Dugotrajne erekcije i prijapizam su prijavljeni prilikom primjene alfa-1 blokatora, uključujući doksazosin, nakon stavljanja lijeka u promet. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije, stoga bolesnik treba potražiti hitnu liječničku pomoć.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Doksazosin/finasterid MIP nisu indicirane za primjenu u djece. Sigurnost i djelotvornost u djece nisu ustanovljene.

Informacije o pomoćnim tvarima

Laktoza: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije povezane s kombinacijom s fiksnom dozom

Klinička ispitivanja su pokazala da ne postoje klinički značajne interakcije između doksazosina i

finasterida.

Nisu provedena ispitivanja interakcija Doksazosin/finasterid MIP i drugih lijekova. S obzirom na to da Doksazosin/finasterid MIP sadrže doksazosin i finasterid, bilo kakve interakcije utvrđene za te tvari pojedinačno relevantne su za Doksazosin/finasterid MIP. Poseban oprez se preporučuje prilikom primjene u kombinaciji s inhibitorima ili induktorima citokroma CYP3A4 jer su obje tvari supstrat tog citokroma.

Doksazosin

Istodobna primjena alfa-blokatora i inhibitora fosfodiesteraze-5 (PDE-5) može dovesti do simptomatske hipotenzije u nekih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Doksazosin se u velikoj mjeri veže na proteine u plazmi (98 %). Podaci o ljudskoj plazmi ukazuju na to da doksazosin nema učinak na vezanje ispitanih lijekova (digoksin, fenitoin, varfarin ili indometacin) na proteine; međutim, treba imati na umu teorijsku mogućnost interakcije s drugim lijekovima koji se vežu na proteine.

In vitro ispitivanja ukazuju na to da je doksazosin supstrat citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Potreban je oprez prilikom istodobne primjene doksazosina i jakog inhibitora citokroma CYP3A4, kao što je klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin ili vorikonazol (vidjeti dio 5.2).

Konvencionalni doksazosin se klinički primjenjivao bez ikakvih štetnih interakcija s tiazidnim diureticima, furosemidom, beta-blokatorima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antibioticima, oralnim hipoglikemicima, urikozuricima i antikoagulansima. Međutim, nema podataka iz formalnih ispitivanja interakcija između lijekova.

Doksazosin pojačava djelovanje drugih alfa-blokatora i drugih antihipertenziva na snižavanje krvnog tlaka.

Doksazosin može smanjiti učinke dopamina, efedrina, adrenalina, metaraminola, metoksamina i fenilefrina na krvni tlak i krvne žile.

U otvorenom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 22 zdrava muška dobrovoljca, primjena pojedinačne doze doksazosina od 1 mg prvog dana četverodnevnog režima doziranja oralnog cimetidina (400 mg dvaput dnevno) dovela je do povećanja prosječne vrijednosti AUC doksazosina od 10 % te nisu uočene nikakve statistički značajne promjene prosječne vrijednosti C^max i prosječnog poluvijeka doksazosina. Povećanje prosječne vrijednosti AUC od 10 % za doksazosin primijenjen s cimetidinom bilo je unutar varijabilnosti prosječne vrijednosti AUC među ispitanicima (27 %) za doksazosin primijenjen s placebom.

Doksazosin može povećati aktivnost renina u plazmi i dovesti do povećanog izlučivanja vanililmandelične kiseline u mokraći. To je potrebno uzeti u obzir uz određene laboratorijske pretrage (npr. feokromocitom).

Finasterid

Nisu utvrđene nikakve klinički značajne interakcije lijekova koje se odnose na finasterid. Finasterid se primarno metabolizira putem sustava citokroma P450 3A4, ali se ne čini da značajno utječe na isti.

Iako je procijenjeno da je rizik od utjecaja finasterida na farmakokinetiku drugih lijekova mali, postoji vjerojatnost da će inhibitori i induktori citokroma P450 3A4 utjecati na

koncentraciju finasterida u plazmi. Međutim, na temelju utvrđenih sigurnosnih granica, nije vjerojatno da će bilo kakvo povećanje zbog istodobne primjene takvih inhibitora biti klinički značajno. Spojevi koji su ispitani u ljudi uključuju propranolol, digoksin, glibenklamid, varfarin, teofilin i fenazon te nisu utvrđene nikakve klinički značajne interakcije.

Trudnoća

Doksazosin/finasterid MIP su kontraindicirane u žena koje jesu ili bi mogle biti trudne.

S obzirom na to da inhibitori 5α-reduktaze tipa II imaju sposobnost inhibicije pretvorbe testosterona u dihidrotestosteron, ti lijekovi, uključujući finasterid, mogu uzrokovati abnormalnosti vanjskih genitalija muškog ploda kada se primjenjuju u trudnica.

Izloženost finasteridu – rizik za muški plod

Žene ne smiju rukovati smrvljenim ili slomljenim Doksazosin/finasterid MIP kada jesu ili bi mogle biti trudne jer postoji mogućnost apsorpcije finasterida i posljedičnog mogućeg rizika za muški plod (vidjeti dio „Trudnoća”). Doksazosin/finasterid MIP sadrže ovojnicu za sprječavanje kontakta s djelatnom tvari tijekom uobičajenog rukovanja, pod uvjetom da filmom obložene tablete nisu slomljene ili smrvljene. Male količine finasterida prikupljene su iz sperme ispitanika koji su primali finasterid u dozi od 5 mg dnevno. Nije poznato može li doći do štetnog utjecaja na muški plod ako je njegova majka izložena spermi bolesnika koji se liječi finasteridom. Kada bolesnikova spolna partnerica jest ili bi mogla biti trudna, bolesniku se preporučuje da izloženost svoje partnerice spermi svede na najmanju moguću mjeru.

Dojenje

Doksazosin/finasterid MIP nisu indicirane za primjenu u žena.

Dokazano je da se doksazosin izlučuje u majčino mlijeko u vrlo malim količinama (pri čemu relativna doza za dojenče iznosi manje od 1 %); međutim, podaci prikupljeni u ljudi vrlo su ograničeni.

Nije poznato izlučuje li se finasterid u majčino mlijeko.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima pokazala su smanjenu plodnost u mužjaka liječenih doksazosinom (također vidjeti dio 5.3). Taj je učinak bio reverzibilan unutar dva tjedna od prekida primjene lijeka.

Nakon stavljanja lijeka u promet primljene su spontane prijave neplodnosti i/ili loše kvalitete sperme prilikom primjene drugih lijekova koji sadrže finasterid.Prijavljeno je da je do normalizacije ili poboljšanja kvalitete sperme došlo nakon prekida primjene finasterida.

Sposobnost obavljanja aktivnosti kao što su upravljanje vozilima ili rad sa strojevima može biti narušena.

U velikom ispitivanju u kojem se kombinacija doksazosina u dozi od 4 ili 8 mg i finasterida u dozi od 5 mg uspoređivala s pojedinačnim tvarima i placebom (ispitivanje MTOPS; vidjeti dio 5.1), profil sigurnosti i podnošljivosti kombinirane terapije općenito je bio u skladu s profilima pojedinačnih tvari. Najčešće uočene nuspojave bile su omaglica, posturalna hipotenzija i astenija. Incidencija događaja poremećaja ejakulacije neovisno o odnosu lijekova bila je sljedeća: doksazosin 5,3 %, finasterid 8,3

%, kombinacija 15,0 %, placebo 3,9 %.

Najčešće nuspojave povezane s doksazosinom koji se primjenjivao zasebno bile su posturalnog tipa (rijetko su bile povezane s nesvjesticom) ili nespecifične.

Najčešće nuspojave povezane s finasteridom koji se primjenjivao zasebno bile su impotencija i smanjeni libido. Te nuspojave se javljaju u ranoj fazi terapije i povlače se nastavkom liječenja finasteridom u većine bolesnika.

Sljedeće nuspojave uočene su tijekom liječenja doksazosinom ili finasteridom zasebno, a učestalosti su sljedeće:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

d – nuspojava uočena prilikom monoterapije doksazosinom

f – nuspojava uočena prilikom monoterapije finasteridom

* – nuspojave koje su se češće javljale prilikom primjene jedne monokomponente, ali su također uočene prilikom primjene druge monokomponente pri nižoj učestalosti

Drugi dugoročni podaci o finasteridu

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od sedam godina u koje su bila uključena 18 882 zdrava muškarca, od kojih su za njih 9060 bili dostupni podaci o biopsiji prostate iglom koji su se upotrijebili za analizu, rak prostate otkriven je u 803 (18,4 %) muškarca koji su primali finasterid i 1147 (24,4 %) muškaraca koji su primali placebo. Veći broj tumora visokog stupnja (Gleasonov zbroj 7 – 10) otkriven je provedbom biopsije iglom u bolesnika u skupini koja je primala finasterid, odnosno 280 (6,4 %) u odnosu na 237 (5,1 %) u bolesnika u skupini koja je primala placebo. Dodatne analize ukazuju na to da se povećanje prevalencije raka prostate visokog stupnja koji je uočen u skupini koja je primala finasterid može objasniti odstupanjem pri otkrivanju zbog učinka finasterida na volumen prostate. Odnos između dugoročne primjene finasterida i tumora s Gleasonovim zbrojem 7 – 10 nije poznat.

Nalazi laboratorijskih pretraga

Koncentracija antigena PSA u serumu je povezana s dobi i volumenom prostate bolesnika, a volumen prostate je povezan s dobi bolesnika. Kada se procijene rezultati laboratorijskih pretraga antigena PSA, u obzir je potrebno uzeti činjenicu da se razina antigena PSA smanjuje za otprilike 50 % u bolesnika liječenih finasteridom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje Doksazosin/finasterid MIP moglo bi dovesti do hipotenzije zbog doksazosina. U slučaju hipotenzije bolesnika se odmah mora poleći na leđa, s glavom usmjerenom prema dolje. Druge potporne mjere je potrebno provesti ako se to smatra prikladnim u pojedinačnim slučajevima.

Ako je ova mjera neprikladna, šok je najprije potrebno liječiti ekspanderima volumena. Ako je to nužno, tada je potrebno primijeniti vazopresor. Funkciju bubrega je potrebno pratiti i prema potrebi osigurati potporu.

S obzirom na to da se doksazosin u velikoj mjeri veže na proteine, dijaliza nije indicirana.

Bolesnici su primali pojedinačne doze finasterida do 400 mg i višestruke doze finasterida do 80 mg dnevno najviše tri mjeseca bez ikakvih nuspojava.