BRUKINSA 160 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - BRUKINSA 160 mg
Lijek BRUKINSA u monoterapiji indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju ili u prvoj liniji liječenja bolesnika koji nisu podobni za kemoimunoterapiju.
Lijek BRUKINSA u monoterapiji indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s limfomom marginalne zone (engl. marginal zone lymphoma, MZL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju temeljenu na anti-CD20.
BRUKINSA kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL).
Lijek BRUKINSA u kombinaciji s obinutuzumabom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s refraktornim ili relapsnim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dvije prethodne sistemske terapije.
Liječenje ovim lijekom treba pokrenuti i nadgledati liječnik koji je iskusan u primjeni lijekova protiv raka.
Doziranje
Preporučena ukupna dnevna doza zanubrutiniba je 320 mg. Dnevna doza može se uzimati ili jednom dnevno (dvije tablete od 160 mg) ili se podijeliti u dvije doze, po 160 mg dvaput dnevno (jedna tableta od 160 mg). Liječenje lijekom BRUKINSA treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
BRUKINSA u kombinaciji s obinutuzumabom
Zanubrutinib se mora primijeniti peroralno prije infuzije obinutuzumaba. Preporučena doza je
1000 mg obinutuzumaba intravenski 1. 8. i 15. dana 1. ciklusa te 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 6. ciklusa. Po nahođenju liječnika, obinutuzumab se može primijeniti u dozi od 100 mg
1. dana i 900 mg 2. dana 1. ciklusa umjesto 1000 mg 1. dana 1. ciklusa. Može se propisati terapija održavanja obinutuzumabom (jedna infuzija svaka dva mjeseca tijekom najviše dvije godine). Pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za obinutuzumab za dodatne informacije o doziranju, uključujući premedikaciju prije svake infuzije.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Preporučene prilagodbe doze zanubrutiniba za nuspojave 3. ili višeg stupnja navedene su u Tablici 1.
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze zbog nuspojava
| Nuspojava | Pojava nuspojave | Prilagodba doze(Početna doza: 320 mg jedanput na dan ili 160 mg dvaput na dan) |
| Nehematološke toksičnosti ≥ 3. stupnjaFebrilna neutropenija ≥ 3. stupnjaTrombocitopenija 3. stupnja sa značajnim krvarenjemNeutropenija 4. stupnja (u trajanjuod > 10 uzastopnih dana)Trombocitopenija 4. stupnja (u trajanju od > 10 uzastopnih dana) | Prva | Privremeno prekinuti primjenu lijekaBRUKINSANakon što se toksičnost smanji do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti: Nastaviti primjenu s 320 mg jedanput na danili 160 mg dvaput na dan |
| Druga | Privremeno prekinuti primjenu lijekaBRUKINSANakon što se toksičnost smanji do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti: Nastaviti primjenu sa 160 mg jedanput na danili 80 mg dvaput na dan | |
| Treća | Privremeno prekinuti primjenu lijekaBRUKINSANakon što se toksičnost smanji do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti: Nastavitiprimjenu s 80 mg jedanput na dan | |
| Četvrta | Trajno prekinuti primjenu lijeka BRUKINSA |
Asimptomatska limfocitoza ne treba se smatrati nuspojavom, a bolesnici kod kojih se javi trebaju nastaviti uzimati lijek BRUKINSA.
Za prilagodbu doze obinutuzumaba zbog nuspojava, pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za obinutuzumab.
Prilagodba doze za istodobnu terapiju
Prilagodba doze za primjenu s inhibitorima ili induktorima CYP3A (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2):
Tablica 2: Preporučena prilagodba doze kod istodobne primjene s drugim lijekovima
| CYP3A | Lijek koji se istodobno primjenjuje | Preporučena doza |
| Inhibicija | Snažan inhibitor CYP3A (npr. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir,telaprevir) | 80 mg jedanput na dan |
| Umjereni inhibitor CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron, | 160 mg jedanput na dan ili 80 mg dvaput na dan |
| flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, sok od grejpa, gorke naranče) | ||
| Indukcija | Snažan induktor CYP3A (npr. karbamazepin,fenitoin, rifampin, gospina trava)Umjereni induktor CYP3A (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) | Izbjegavati istodobnu primjenu; razmotrite druge lijekove s manjim indukcijskim djelovanjem na CYP3A |
Propuštena doza
Ne smije se uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadila zaboravljena doza. Ako se doza ne uzme prema rasporedu, sljedeću dozu treba uzeti prema normalnom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna specifična prilagodba doze za starije bolesnike (u dobi od ≥ 65 godina).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl ≥ 30 ml/min, procijenjeno Cockcroft-Gaultom). Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bubrežne bolesti ograničeni su (n = 12). Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) ili na dijalizi potrebno je pratiti za nuspojave (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagodbe doze nisu potrebne u bolesnika s blagim (Child Pugh razred A) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh razred B). Bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre liječeni su u kliničkim ispitivanjima lijeka BRUKINSA. Preporučena doza lijeka BRUKINSA za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh razred C) je 80 mg dvaput na dan, peroralno. Sigurnost lijeka BRUKINSA nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Navedene bolesnike treba pozorno pratiti u pogledu pojave štetnih događaja povezanih s lijekom BRUKINSA (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka BRUKINSA u djece i adolescenata do navršene 18. godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek BRUKINSA uzima se peroralno. Filmom obložene tablete mogu se uzimati sa ili bez hrane. Bolesnike treba savjetovati da tablete progutaju cijele s vodom i da ne žvaču niti drobe tablete. Tablete se mogu podijeliti na dva jednaka dijela kada to savjetuje liječnik.
Krvarenje
U bolesnika koji su liječeni lijekom BRUKINSA zabilježeni su ozbiljni i smrtonosni događaji krvarenja. U bolesnika su prijavljeni događaji krvarenja 3. ili višeg stupnja, uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje, hematuriju i hemotoraks (vidjeti dio 4.8). U bolesnika sa zloćudnim hematološkim bolestima javili su se događaji krvarenja bilo kojeg stupnja, uključujući purpuru i petehije. Mehanizam za događaje krvarenja nije sasvim poznat.
BRUKINSA može povećati rizik od krvarenja u bolesnika koji primaju terapije antitrombocitnim ili antikoagulantnim lijekovima, a bolesnike treba nadzirati u pogledu pojave znakova krvarenja.
Prilagodba doze možda će biti potrebna za nuspojave 3. stupnja ili većeg, prema preporuci (vidjeti
dio 4.2). Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smiju se davati istodobno s lijekom BRUKINSA. Bolesnike treba pratiti za znakove i simptome krvarenja i kompletnu krvnu sliku. Potrebno je razmotriti rizike i koristi od terapije antitrombocitnim ili antikoagulantnim lijekovima kada se daju istodobno s lijekom BRUKINSA. Potrebno je uzeti u obzir omjer koristi i rizika obustavljanja primjene zanubrutiniba 3 do 7 dana prije i nakon kirurškog zahvata, ovisno o vrsti kirurškog zahvata i riziku od krvarenja.
Infekcije
Infekcije sa smrtnim ishodom i nesmrtonosne infekcije (uključujući bakterijske, virusne, gljivične infekcije, ili sepsu) i oportunističke infekcije (npr. herpes virusne, kriptokokne, Aspergillus i Pneumocystis jirovecii infekcije) javile su se u bolesnika koji su liječeni lijekom BRUKINSA. U tih bolesnika javile su se infekcije 3. ili višeg stupnja (vidjeti dio 4.8). Najčešća infekcija 3. ili višeg stupnja bila je upala pluća. Javile su se također infekcije uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV). Prije početka terapije lijekom BRUKINSA potrebno je utvrditi HBV status bolesnika.
Preporuča se savjetovanje sa specijalistom za bolesti jetre za bolesnike koji imaju pozitivan test HBV- a ili pozitivan serološki test na hepatitis B prije početka terapije. Bolesnike treba pratiti i voditi u skladu s medicinskim standardima za sprječavanje reaktivacije hepatitisa B. U bolesnika s povećanim rizikom od infekcija treba razmotriti profilaksu prema standardnoj skrbi. Bolesnike treba nadzirati u pogledu pojave znakova i simptoma infekcije te ih liječiti na odgovarajući način.
Citopenije
Citopenije 3. ili 4. stupnja, uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju na temelju laboratorijskih mjerenja, prijavljene su u bolesnika koji su liječeni lijekom BRUKINSA (vidjeti dio 4.8). Mjesečno treba nadzirati kompletnu krvnu sliku tijekom terapije (vidjeti dio 4.2).
Druge primarne zloćudne bolesti
Druge primarne zloćudne bolesti, uključujući karcinome koji nisu karcinomi kože, javile su se u bolesnika koji su liječeni lijekom BRUKINSA. Najčešća druga primarna zloćudna bolest bila je rak kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica kože). Bolesnicima treba savjetovati da koriste zaštitu od sunca.
Fibrilacija i treperenje atrija
Fibrilacija i treperenje atrija javili su se u bolesnika koji su liječeni lijekom BRUKINSA, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika od srčanih bolesti, hipertenzijom, akutnim infekcijama i starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina). Pratite znakove i simptome fibrilacije i treperenja atrija te prema potrebi zbrinjavajte.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora rijetko je prijavljen uz monoterapiju zanubrutinibom, osobito u bolesnika koji su bili liječeni od kronične limfocitne leukemije (KLL). Potrebno je procijeniti relevantne rizike (npr. veliko opterećenje tumorom ili razinu mokraćne kiseline u krvi) i poduzeti odgovarajuće mjere opreza. Potrebno je pomno pratiti bolesnike i liječiti ih prema potrebi.
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu metodu kontracepcije tijekom uzimanja lijeka Brukinsa (vidjeti dio 4.6).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Zanubrutinib se prvenstveno metabolizira putem enzima 3A citokroma P450 (CYP3A). Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi
Istodobna primjena lijeka BRUKINSA i lijekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP3A može povećati izloženost zanubrutinibu.
Snažni inhibitori CYP3A
Istodobna primjena višekratnih doza itrakonazola (jakog inhibitora CYP3A) u zdravih dobrovoljaca povećala je vrijednost Cmax zanubrutiniba za 2,6 puta i AUC za 3,8 puta. Istodobna primjena višestrukih doza snažnih inhibitora CYP3A vorikonazola i klaritromicina u bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica rezultirala je povećanom izloženošću zanubrutinibu 3,30 puta odnosno 1,92 puta za AUC0-24h normaliziran za dozu i 3,29 puta odnosno 2,01 puta za Cmax normaliziran za dozu.
Ako se mora koristiti snažni inhibitor CYP3A (npr. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), smanjite dozu lijeka BRUKINSA na 80 mg (polovicu tablete) sve dok traje primjena inhibitora. Pomno nadzirite bolesnika za toksičnost i po potrebi pratite smjernice za izmjenu doze (vidjeti dio 4.2).
Umjereni inhibitori CYP3A
Istodobna primjena višestrukih doza umjerenih inhibitora CYP3A flukonazola i diltiazema u bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica rezultirala je povećanom izloženošću zanubrutinibu 1,88 puta odnosno 1,62 puta za AUC0-24h normaliziran za dozu i 1,81 puta odnosno 1,62 puta za Cmax normaliziran za dozu.
Ako se mora koristiti umjereni inhibitor CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, sok od grejpa, gorke naranče), smanjite dozu lijeka BRUKINSA na 160 mg (jednu tabletu) sve dok traje primjena inhibitora. Pomno nadzirite bolesnika za toksičnost i po potrebi pratite smjernice za izmjenu doze (vidjeti dio 4.2).
Blagi inhibitori CYP3A
Simulacije korištenja uvjeta posta upućivale su na to da blagi inhibitori CYP3A (npr. ciklosporin i fluvoksamin) mogu povećati AUC zanubrutiniba za < 1,5 puta. Nije potrebna prilagodba doze u kombinaciji s blagim inhibitorima. Pomno nadzirite bolesnike za toksičnost i po potrebi pratite smjernice za izmjenu doze.
Grejp i gorke naranče trebaju se uzimati s oprezom tijekom liječenja lijekom BRUKINSA jer sadrže umjerene inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.2).
Lijekovi koji mogu smanjiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi
Istodobna primjena zanubrutiniba i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A može smanjiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi.
Induktori CYP3A
Istodobna primjena više doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A) smanjila je Cmax zanubrutiniba za 92 % i AUC za 93 % u zdravih ispitanika. Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospina trava) i umjerenim induktorima CYP3A (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) (vidjeti dio 4.2). Istodobna primjena višestrukih doza rifabutina (umjerenog induktora CYP3A) smanjila je Cmax zanubrutiniba za 48 % i AUC za 44 % u zdravih ispitanika. Blagi induktori CYP3A mogu se koristiti s oprezom tijekom liječenja lijekom BRUKINSA.
Lijekovi koji smanjuju želučanu kiselinu
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici zanubrutiniba kada se primjenjuje istodobno s lijekovima za smanjenje želučane kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora).
Lijekovi čija se koncentracija u plazmi može promijeniti uslijed djelovanja zanubrutiniba.
Zanubrutinib je blagi induktor CYP3A i CYP2C19. Istodobna primjena zanubrutiniba može sniziti koncentraciju njihovih supstrata u plazmi.
Supstrati CYP3A
Istodobna primjena višekratnih doza zanubrutiniba smanjila je vrijednost Cmax midazolama (supstrata CYP3A) za 30 %, a AUC za 47 %. Lijekovi uskog terapijskog indeksa koje metabolizira CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus) moraju se oprezno koristiti, jer zanubrutinib može smanjiti izloženost tim lijekovima u plazmi.
Supstrati CYP2C19
Istodobna primjena višekratnih doza zanubrutiniba smanjila je vrijednost Cmax omeprazola (supstrata CYP2C19) za 20 %, a AUC za 36 %. Lijekovi uskog terapijskog indeksa koje metabolizira CYP2C19 (npr. S-mefenitoin) moraju se oprezno koristiti, jer zanubrutinib može smanjiti izloženost tim lijekovima u plazmi.
Ostali supstrati CYP-a
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici S-varfarina (supstrata CYP2C9) kada se primjenjivao istodobno sa zanubrutinibom.
Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima transportera
Istodobna primjena višekratnih doza zanubrutiniba povećala je vrijednost Cmax digoksina (supstrata P-gp-a) za 34 %, a AUC za 11 %. Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici rosuvastatina (supstrata BCRP-a) kada se primjenjivao istodobno sa zanubrutinibom.
Istodobna primjena oralnih supstrata P-gp-a s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) mora se oprezno provoditi jer zanubrutinib može povećati njihove koncentracije.
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u žena
Na temelju nalaza na životinjama, BRUKINSA može nanijeti štetu fetusu kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.3). Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok uzimaju lijek BRUKINSA i
do 1 mjesec nakon završetka liječenja. Stoga, žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visokoučinkovite mjere kontracepcije tijekom uzimanja lijeka BRUKINSA i još do 1 mjesec nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li zanubrutinib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije, pa žene koje koriste hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu kontracepcije. Prije početka terapije preporučuje se testiranje na trudnoću za žene u reproduktivnoj dobi.
Trudnoća
BRUKINSA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Nema podataka o primjeni lijeka BRUKINSA u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se zanubrutinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko i nisu provedena neklinička ispitivanja. Ne može se isključiti rizik po dojenčad. Tijekom liječenja lijekom Brukinsa treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Nisu zabilježeni učinci na plodnost mužjaka ili ženki štakora, ali uočene su morfološke abnormalnosti sperme i povećan gubitak ploda nakon implantacije pri 300 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3).
Lijek Brukinsa ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih bolesnika koji su uzimali lijek BRUKINSA prijavljeni su umor, omaglica i astenija što treba uzeti u obzir pri procjeni bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Zanubrutinib u monoterapiji
Najčešće nuspojave (≥ 20 %) zanubrutiniba u monoterapiji bile su infekcija gornjih dišnih putova§
(36 %), modrice§ (32 %), krvarenje/hematom§ (30 %), neutropenija§ (30 %), bol u mišićima i kostima§ (27 %), osip§ (25 %), upala pluća§ (24 %), proljev (21 %) i kašalj§ (21 %) (Tablica 3).
Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja (>3 %) zanubrutiniba u monoterapiji bile su neutropenija§ (21 %), upala pluća§ (14 %), hipertenzija§ (8 %), trombocitopenija§ (6 %), anemija (6 %) i
krvarenje/hematom§ (4 %).
Od 1550 bolesnika liječenih zanubrutinibom, 4,8 % bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Najčešća nuspojava koja je uzrokovala prekid liječenja bila je upala pluća§ (2,6 %). Nuspojave koje su uzrokovale smanjenje doze javile su se kod 5,0 % bolesnika.
Zanubrutinib u kombinaciji s obinutuzumabom
Najčešće nuspojave (≥20 %) zanubrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom bile su trombocitopenija§ (37 %), neutropenija§ (31 %) i umor§ (27 %) (Tablica 4).
Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja (> 3 %) zanubrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom bile su neutropenija§ (25 %), trombocitopenija§ (16 %), upala pluća§ (15 %) i anemija (5 %).
Od 143 bolesnika liječena zanubrutinibom u kombinaciji s obinutuzumabom, 4,9 % bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Najčešća nuspojava koja je dovela do prekida liječenja bila je upala pluća§ (4,2%). Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze javile su se u 7,0 % bolesnika.
Smanjeni broj trombocita† (na temelju laboratorijskih vrijednosti) zabilježen je u 65 % (svih stupnjeva) i 12 % (3. ili 4. stupnja) bolesnika koji su primali zanubrutinib u kombinaciji s obinutuzumabom u usporedbi s 43 % (svih stupnjeva) i 11 % (3. ili 4. stupnja) u bolesnika koji su primali obinutuzumab. Smanjeni broj trombocita svih stupnjeva i 3. ili 4. stupnja prijavljen je za 39 % odnosno 7,8 % bolesnika koji su primali zanubrutinib u monoterapiji.
Tablični popis nuspojava
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 1550 bolesnika sa zloćudnim bolestima
B-stanica, uključujući bolesnike s kroničnom limfocitnom leukemijom (N = 938), Waldenströmovom makroglobulinemijom (N = 249), limfomom plaštene zone (N = 140), limfomom marginalne zone
(N = 93), folikularnim limfomom (N = 59) i drugim vrstama zloćudne bolesti B-stanica (N = 71), koji su liječeni lijekom BRUKINSA u kliničkim ispitivanjima sa medijanom vremena izlaganja
od 34,41 mjeseca.
Sigurnosni profil zanubrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom temelji se na podacima ispitivanja ROSEWOOD od 143 bolesnika s FL-om liječenih lijekom BRUKINSA u kombinaciji s obinutuzumabom s medijanom trajanja izloženosti od 12,35 mjeseci.
Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom BRUKINSA u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zbog zloćudnih bolesti B-stanica navedene su u Tablici 3 odnosno Tablici 4, u skupinama prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane obrnutim redoslijedom učestalosti.
Tablica 3: Nuspojave zanubrutiniba u monoterapiji prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica (n = 1550)
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | MedDRA pojmovi | Svi stupnjevi* (%) | 3. stupanj ili viši (%) |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih puteva§ | vrlo često (36) | 2 |
| upala pluća§# | vrlo često (24) | 14 | |
| upala pluća | vrlo često (15) | 8 | |
| infekcija donjih dišnih puteva | često (5) | < 1 | |
| infekcija mokraćnih puteva | vrlo često (14) | 2 | |
| bronhitis | često (4) | < 1 | |
| ponovna aktivacija hepatitisa B | manje često (<1) | < 1 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | neutropenija§ | vrlo često (30) | 21 |
| febrilna neutropenija | često (2) | 2 | |
| trombocitopenija§ | vrlo često (18) | 6 | |
| anemija§ | vrlo često (16) | 6 | |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica§ | vrlo često (12) | < 1 |
| Srčani poremećaji | fibrilacija i treperenje atrija | često (5) | 2 |
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | MedDRA pojmovi | Svi stupnjevi* (%) | 3. stupanj ili viši (%) |
| Krvožilni poremećaji | modrice§ | vrlo često (32) | < 1 |
| kontuzija | vrlo često (20) | 0 | |
| petehija | često (7) | < 1 | |
| purpura | često (5) | < 1 | |
| ekhimoza | često (3) | < 1 | |
| krvarenje/hematom§ # | vrlo često (30) | 3 | |
| hematurija | vrlo često (11) | < 1 | |
| epistaksa | često (8) | < 1 | |
| krvarenje probavnog sustava | manje često (<1) | < 1 | |
| hipertenzija§ | vrlo često (17) | 8 | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često (21) | 2 |
| zatvor | vrlo često (14) | < 1 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip§ | vrlo često (25) | < 1 |
| pruritus | često (8) | < 1 | |
| generalizirani eksfolijativni dermatitis | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana bol§ | vrlo često (27) | 2 |
| artralgija | vrlo često (15) | < 1 | |
| bol u leđima | vrlo često (12) | < 1 | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor§ | vrlo često (18) | 1 |
| umor | vrlo često (14) | 1 | |
| astenija | često (4) | < 1 | |
| periferni edem | često (9) | < 1 | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | kašalj§ | vrlo često (21) | < 1 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | sindrom lize tumora§# | manje često (<1) | < 1 |
| Pretrage† | smanjeni broj neutrofila†± | vrlo često (52) | 22 |
| smanjeni broj trombocita†± | vrlo često (39) | 8 | |
| smanjeni hemoglobin†± | vrlo često (26) | 4 |
* Stupnjevi su ocijenjeni na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za
rak (NCI-CTCAE).
† Na temelju laboratorijskih mjerenja.
± Postoci se temelje na broju bolesnika s dostupnom procjenom s početka ispitivanja i barem jednom procjenom nakon početka ispitivanja.
§ Uključuje više pojmova nuspojava
# Uključuje događaje sa smrtnim ishodom
Tablica 2: Nuspojave zanubrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom prijavljene u ispitivanju ROSEWOOD (BGB-3111-212) u bolesnika s folikularnim limfomom (n = 143)
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | MedDRA pojmovi | Svi stupnjevi* (%) | 3. stupanj ili viši (%) |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih puteva§ | vrlo često (14) | < 1 |
| upala pluća§# | vrlo često (20) | 15 |
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | MedDRA pojmovi | Svi stupnjevi* (%) | 3. stupanj ili viši (%) | ||
| upala pluća | vrlo često (13) | 11 | |||
| infekcija donjih dišnih puteva | često (4) | < 1 | |||
| infekcija mokraćnih puteva | § | često (10) | 2 | ||
| bronhitis | često (2) | 0 | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocitopenija§ | vrlo često (37) | 16 | ||
| neutropenija§ | vrlo često (31) | 25 | |||
| anemija§ | vrlo često (12) | 5 | |||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica§ | često (4) | 0 | ||
| Srčani poremećaji | fibrilacija i treperenje atrija§ | često (3) | 1 | ||
| Krvožilni poremećaji | krvarenje/hematom§ | vrlo često (16) | < 1 | ||
| epistaksa | često (5) | 0 | |||
| hematurija | često ( | < | 1) | 0 | |
| modrice§ | vrlo često (15) | 0 | |||
| kontuzija | vrlo često (8) | 0 | |||
| petehija | često (6) | 0 | |||
| purpura | često (2) | 0 | |||
| ekhimoza | često (1) | 0 | |||
| hipertenzija§ | često (4) | < 1 | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često (19) | 3 | ||
| zatvor | vrlo često (13) | 0 | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip§ | vrlo često (10) | 0 | ||
| pruritus | često (7) | 0 | |||
| generalizirani eksfolijativni dermatitis | nepoznato | nepoznato | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana bol§ | vrlo često (18) | 2 | ||
| bol u leđima | vrlo često (11) | < 1 | |||
| artralgija | često (4) | 0 | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor§ | vrlo često (27) | 1 | ||
| umor | vrlo često (15) | 0 | |||
| astenija | često (12) | < 1 | |||
| periferni edem | često (2) | 0 | |||
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | kašalj§ | vrlo često (13) | 0 | ||
| Pretrage†± | smanjeni broj trombocita†± | vrlo često (65) | 12 | ||
| smanjeni broj neutrofila†± | vrlo često (48) | 18 | |||
| smanjeni hemoglobin†± | vrlo često (31) | < 1 | |||
* Stupnjevi nuspojava određeni su prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTCAE verzija 5.0).
† Na temelju laboratorijskih mjerenja.
§ Uključuje više pojmova nuspojava.
# Uključuje događaje sa smrtnim ishodom.
± Postoci se temelje na broju bolesnika s dostupnom procjenom s početka ispitivanja i barem jednom procjenom nakon početka ispitivanja.Ostale posebne populacije
Starije osobe
Od 1550 bolesnika koji su liječeni lijekom BRUKINSA u monoterapiji, 61,3 % bilo je u dobi od 65 ili više godina. Incidencija štetnih događaja 3. ili višeg stupnja bila je nešto viša u starijih bolesnika koji su liječeni zanubrutinibom (69,6 % bolesnika u dobi ≥ 65 naspram 62,7 % bolesnika u
dobi < 65 godina). Nisu zabilježene klinički relevantne razlike u sigurnosti između bolesnika u dobi
≥ 65 godina i mlađih.
Od 143 bolesnika liječenih lijekom BRUKINSA u kombinaciji s obinutuzumabom, 42,0 % bilo je u dobi od 65 ili više godina. Incidencija štetnih događaja 3. ili višeg stupnja bila je nešto viša u starijih bolesnika koji su liječeni zanubrutinibom u kombinaciji s obinutuzumabom (70,0 % bolesnika u dobi
≥ 65 naspram 62,7 % bolesnika u dobi < 65 godina). Nisu zabilježene klinički relevantne razlike u sigurnosti između bolesnika u dobi ≥ 65 godina i mlađih.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka BRUKINSA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - BRUKINSA 160 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori Brutonove tirozin kinaze, ATK oznaka: L01EL03.
Mehanizam djelovanja
Zanubrutinib je inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). Zanubrutinib tvori kovalentnu vezu s cisteinskim ostatkom na aktivnom mjestu BTK-a, što dovodi do inhibicije djelovanja BTK-a. BTK je signalna molekula receptora B-staničnog antigena (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i puteva receptora za citokine. U B-stanicama, BTK signalizacija rezultira aktivacijom puteva potrebnih za proliferaciju, premještanje, kemotaksu i prianjanje B-stanica.
Farmakodinamički učinci
BTK popunjenost u PBMC-ima i biopsijama limfnih čvorova
Medijan popunjenosti BTK-a u stanju dinamičke ravnoteže u mononuklearnim stanicama periferne krvi održao se na 100 % tijekom 24 sata pri ukupnoj dnevnoj dozi od 320 mg u bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica. Medijan popunjenosti BTK-a u stanju dinamičke ravnoteže u limfnim čvorovima iznosio je 94 % do 100 % nakon preporučene doze.
Učinak na QT/QTc interval i srčanu elektrofiziologiju
Pri preporučenim dozama (320 mg jedanput na dan ili 160 mg dvaput na dan) nije bilo klinički značajnih učinaka na QTc interval. Pri jednokratnoj dozi 1,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze (480 mg), zanubrutinib nije produljio QT interval u klinički značajnoj mjeri (tj. ≥ 10 ms).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Bolesnici s Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM)
Sigurnost i djelotvornost lijeka BRUKINSA u WM-u procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju u kojem su se uspoređivali zanubrutinib i ibrutinib (u ispitivanju ASPEN, BGB-3111-302) u bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor BTK-a. Bolesnici koji su ispunjavali uvjete imali su najmanje 18 godina s kliničkom i konačnom histološkom dijagnozom relapsnog/refraktornog WM-a ili su bili prethodno neliječeni, a njihov liječnik je smatrao da nisu podobni za standardne kemoimunoterapijske režime. Bolesnici su morali ispuniti barem jedan kriterij za liječenje prema kriterijima konsenzusa iz sedme Međunarodne radionice o Waldenströmovoj makroglobulinemiji (engl. International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) i imati mjerljivu bolest, što se definira razinom IgM-a u serumu > 0,5 g/dl. Bolesnici s mutacijom MYD88 (MYD88MUT) raspoređeni su u kohortu 1 (N = 201) i randomizirani su u omjeru 1:1 kako bi primali ili zanubrutinib 160 mg dvaput na dan (skupina A) ili ibrutinib 420 mg jedanput na dan (skupina B) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Ispitanici kod kojih je sekvenciranjem gena utvrđeno da imaju divlji tip MYD88 (MYD88WT) (za koji se procjenjuje da je prisutan u približno 10 % uključenih ispitanika), bili su uključeni u kohortu 2 (N = 28) i primali su
zanubrutinib 160 mg dvaput na dan u trećoj, nerandomiziranoj ispitivanoj skupini (skupina C).
U kohorti 1, (MYD88MUT), medijan dobi bio je 70 godina (raspon, 38 do 90 godina), a 71 %
i 60 % bolesnika liječenih ibrutinibom odnosno zanubrutinibom imalo je > 65 godina. 33 % bolesnika u skupini liječenoj zanubrutinibom i 22 % u skupini koja je primala ibrutinib imalo je > 75 godina.
67 % su bili muškarci, a 91 % bijelci. Pri uključivanju u ispitivanje 44 % bolesnika u skupini koja je primala ibrutinib i 46 % bolesnika u skupini koja je primala zanubrutinib imalo je visoku ocjenu prema Međunarodnom prognostičkom sustavu bodovanja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS). Sto šezdeset i četiri bolesnika imala su relapsnu ili refraktornu bolest; medijan broja prethodnih terapija bio je 1 (raspon od 1 do 8).
Primarna mjera ishoda bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) ili vrlo dobar djelomični odgovor (engl. very good partial response, VGPR), prema procjeni neovisnog povjerenstva za ocjenu (engl. independent review committee, IRC) s prilagodbom kriterija odgovora ažuriranih na šestom IWWM-u. Sekundarne mjere ishoda za kohortu 1 uključuju stopu najvećeg odgovora (engl. major response rate, MRR), trajanje odgovora, stopu CR-a ili VGPR-a koju određuje ispitivač i preživljenje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS).
Ispitivanje superiornosti primarne mjere ishoda, stope VGPR-a ili CR-a, zahtijevalo je testiranje u sklopu analize relapsa/refraktorne bolesti u ITT analitičkom sklopu. Medijan praćenja bio
je 19,4 mjeseca. U relapsirajućih/refraktornih bolesnika, 19,8 % i 28,9 % postiglo je VGPR ili CR u skupinama liječenim ibrutinibom odnosno zanubrutinibom. Primarna mjera ishoda djelotvornosti nije bila značajna u sklopu analize relapsa/refraktorne bolesti (dvostrani p = 0,1160). Tablica 5 sažima odgovore kako ih je IRC procijenio za sklop analize relapsirajućih/refraktornih bolesnika i ITT analizu. Praćeni su odgovori na zanubrutinib u podskupinama, uključujući bolesnike s mutacijom MYD88WT (Kohorta 2) koji su imali stopu VGPR ili CR od 26,9 % i MRR od 50 %.
Tablica 5: Primarna analiza odgovora bolesti od strane neovisnog povjerenstva za ocjenu (ispitivanje ASPEN)
| Kategorija odgovora | Relapsirajuća/Refraktorna | ITT | ||
| Ibrutinib N = 81 | Zanubrutinib N = 83 | Ibrutinib N = 99 | Zanubrutinib N = 102 | |
| Medijan vremena praćenja u | 18,79 | 18,73 | 19,38 | 19,47 |
| mjesecima (raspon) | (0,5; 30,0) | (0,4; 28,7) | (0,5; 31,1) | (0,4; 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| Stopa VGPR-a ili CR-a, n (%) | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| 95 % CI a | (11,7; 30,1) | (19,5; 39,9) | (12,0; 28,3) | (19,9; 38,2) |
| Razlika rizika (%) b | 10,7 | 10,2 | ||
| 95 % CI a | (-2,5; 23,9) | (-1,5; 22,0) | ||
| p-vrijednost c | 0,1160 | |||
| MRR (PR ili bolje), n (%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| 95 % CI a | (69,9; 88,3) | (67,9; 86,6) | (68,3; 85,5) | (68,1; 85,1) |
| Razlika rizika (%) b | -3,5 | -0,5 | ||
| 95 % CI | (-16,0; 9.0) | (-12,2; 11,1) | ||
| Trajanje glavnog odgovora | ||||
| Stopa bez | 85,6 | 87,0 | 87,9 | 85,2 |
| događaja % (95 % CI) d | (73,1; 92,6) | (72,5; 94,1) | (77,0; 93,8) | (71,7; 92,6) |
| 18 mjeseci | ||||
Postoci se temelje na N.
a Dvostrani Clopper-Pearsonov 95 %-tni interval pouzdanosti.
b Uobičajena razlika u riziku za Mantel-Haenszel s 95 %-tnim intervalom pouzdanosti izračunata normalnom aproksimacijom i Satoovom standardnom pogreškom stratificiranom prema faktorima stratifikacije po IRT-u (strata CXCR4 WT i UNK su kombinirani) i dobnoj skupini (≤ 65 i > 65). Ibrutinib je referentna skupina.
C Na temelju CMH testa stratificiranog prema faktorima stratifikacije po IRT-u (strata CXCR4 WT i UNK su kombinirani) i dobnoj skupini (≤ 65 i > 65).
d Stope bez događaja procijenjene su Kaplan-Meier metodom s 95 %-tnom procjenom CI uporabom Greenwoodove formule.
Na temelju ažuriranih podataka, stopa preživljenja bez progresije i bez događaja prema procjeni ispitivača bila je 77,6 % naspram 84,9 % nakon 30 mjeseci (ibrutinib naspram zanubrutiniba), s procijenjenim ukupnim omjerom hazarda od 0,734 (95 % CI: 0,380; 1,415).
Bolesnici s limfomom marginalne zone (MZL)
Djelotvornost zanubrutiniba procijenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom na 68 bolesnika s MZL-om koji su prethodno primili barem jednu terapiju temeljenu na anti-CD20 (u ispitivanju MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvadeset i šest (38,2 %) bolesnika imalo je ekstranodalni MZL, 26 (38,2 %) imalo je nodalni MZL, 12 (17,6 %) imalo je MZL slezene, a u 4
(6 %) bolesnika podtip je bio nepoznat. Zanubrutinib se davao oralno u dozi od 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika bio je 70 godina (raspon: 37 do 95), a 53 % bili su muškarci. Medijan vremena od početne dijagnoze bio je 61,5 mjeseci (raspon: 2,0 do 353,6). Medijan broja prethodnih terapija bio je 2 (raspon: 1 do 6), s 27,9 % bolesnika koji su imali 3 ili više linija sistemske terapije; 98,5 % (n = 67) bolesnika primilo je prethodnu kemoterapiju na bazi rituksimaba, a 85,3 % (n = 58) bolesnika primilo je prethodnu terapiju s alkilirajućim sredstvima; 5,9 % bolesnika (n = 4) prethodno je imalo transplantaciju matičnih stanica. Šezdeset tri (92,6 %) bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status od 0 ili 1. Dvadeset dva (32,4 %) bolesnika imala su refraktornu bolest pri ulasku u ispitivanje.
Odgovor tumora bio je prema Lugano klasifikaciji iz 2014. godine, a primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je ukupna stopa odgovora prema procjeni neovisnog povjerenstva za ocjenu (engl. Independent Review Committee, IRC) (Tablica 6).
Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s MZL prema podacima neovisnog povjerenstva za ocjenu (u ispitivanju MAGNOLIA)
| Ispitivanje BGB-3111-214 (N = 66)* | |
| ORR (95 % CI) | 68 % (55,6; 79,1) |
| CR | 26 % |
| PR | 42 % |
| Medijan trajanja odgovora u mjesecima (95 %CI) | NP (25,0; NP) |
| Stopa trajanja odgovora bez događaja b nakon 24 mjeseca, % (95 % CI) | 72,9 (54,4; 84,9) |
| Medijan praćenja u ispitivanju u mjesecima (min., maks.) | 28,04 (1,64; 32,89) |
a Djelotvornost u dva bolesnika u BGB-3111-214 nije se mogla procijeniti zbog središnje potvrde transformacije MZL-a u difuzni B-velikostanični limfom.
b Stope bez događaja procijenjene su Kaplan-Meierovom metodom s 95 % CI-a procijenjeno primjenom Greenwoodove formule.
ORR: ukupna stopa odgovora, CR: potpuni odgovor, PR: djelomični odgovor, CI: interval pouzdanosti, NP: nije moguće
procijeniti
U BGB-3111-214, medijan vremena do odgovora bio je 2,79 mjeseci (raspon: 1,7 do 11,1 mjeseci). Nakon medijana praćenja u ispitivanju od 28,04 mjeseca (raspon: 1,64 do 32,89 mjeseca), medijan trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) kako je procijenio IRC nije postignut (95 % CI 25,0 mjeseci do NE), a za ukupno 72,9 % (95 % CI 54,4 do 84,9) ispitanika procijenjeno je da su bez događaja 24 mjeseca nakon početnog odgovora.
Ukupne opažene stope odgovora bile su slične u tri različita podtipa MZL-a (ekstranodalno, nodalno i slezena).
Bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL)
Djelotvornost lijeka BRUKINSA u bolesnika s KLL-om procijenjena je u dva randomizirana kontrolirana ispitivanja.
Ispitivanje SEQUOIA (BGB-3111-304): Međunarodno, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze 3 za procjenu zanubrutiniba u usporedbi s bendamustinom i rituksimabom (BR) u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om.
Ispitivanje SEQUOIA (BGB-3111-304) je randomizirano multicentrično, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje faze 3 za procjenu monoterapije zanubrutinibom i bendamustinom u kombinaciji s rituksimabom u 479 bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om bez 17p delecije (del(17p)) (skupine A i B; kohorta 1). Skupina C (kohorta 2) multicentrično je ispitivanje za procjenu monoterapije zanubrutinibom s jednom skupinom u 110 bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om s centralno potvrđenom del(17p).
Obje su kohorte uključivale bolesnike u dobi od 65 godina ili starije, kao i bolesnike u dobi između 18 i 65 godina koji nisu bili prikladni za kemoimunoterapiju fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR).
Demografske značajke na početku ispitivanja bile su uglavnom uravnotežene između skupine A (zanubrutinib) i skupine B (BR) kohorte 1. U obje skupine, medijan dobi bio je 70,0 godina, s nešto većim udjelom bolesnika od ≥ 75 godina (26,1 %) u skupini A u usporedbi sa skupinom B (22,3 %) i nešto nižim udjelom bolesnika u dobi od 65 do 75 godina (55,2 %) u skupini A u usporedbi sa skupinom B (58,4 %). U kohorti 1, 92,7 % bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1 (93,7 % u skupini A i 91,6 % u skupini B). U kohorti 2 (skupina C zanubrutinib), 87,3 % bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1.
Demografske značajke na početku ispitivanja također su bile uglavnom slične između skupine A (zanubrutinib) u kohorti 1 i skupine C (zanubrutinib) u kohorti 2.
U kohorti 1, randomizacija je stratificirana prema dobi (< 65 godina naspram ≥ 65 godina), Binet stadiju (C naspram A ili B), mutacijskom statusu teškog lanca varijabilne regije imunoglobulina (IGHV) (mutirano naspram nemutirano) i geografskoj regiji (Sjeverna Amerika naspram Europe naspram Azije i Pacifika). Ukupno je nasumično raspoređeno 479 bolesnika (skup za analizu s namjerom liječenja [engl. intent-to-treat, ITT]), 241 na kontinuiranu monoterapiju zanubrutinibom i 238 na 6 ciklusa terapije bendamustinom i rituksimabom (BR).
U kohorti 1, bolesnici u skupini A za primjenu zanubrutiniba primali su 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U skupini B bolesnici su primali bendamustin u dozi od 90 mg/m2 na dan prva 2 dana svakog ciklusa tijekom 6 ciklusa i rituksimab u dozi od 375 mg/m2 za
1. ciklus i u dozi od 500 mg/m2 za cikluse 2 do 6. Svaki ciklus liječenja sastojao se od približno 28 dana. U kohorti 2 (skupina C), bolesnici su primali zanubrutinib 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Za Kohortu 1 primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje je procjenjivalo neovisno povjerenstvo za ocjenu (engl. independent central review committee, IRC). Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupnu stopu odgovora na temelju procjene IRC-a.
U kohorti 1, medijan trajanja praćenja za PFS bio je 25,0 mjeseci (raspon: 0,0 do 41,4). Stopa PFS-a nakon 24 mjeseca bila je 85,5 % (95 % CI: 80,1; 89,6) za zanubrutinib i 69,5 % (95 % CI: 62,4; 75,5) za BR. U kohorti 2, medijan trajanja praćenja za PFS bio je 27,9 mjeseci (raspon: 1,0 do 38,8), a stopa PFS-a nakon 24 mjeseca bila je 88,9 % (95 % CI: 81,3; 93,6). Ukupna stopa odgovora procijenjena od strane IRC-a u kohorti 2 bila je 90,0 % (95 % CI: 82,8; 94,9). Medijan vremena do djelomičnog ili većeg odgovora prema procjeni IRC-a iznosio je 2,89 mjeseca (raspon: 1,8; 14,2) odnosno 2,86 mjeseca (raspon: 1,9; 13,9) u skupini koja je primala zanubrutinib u kohorti 1 odnosno kohorti 2.
Rezultati djelotvornosti za kohortu 1 prikazani su u Tablici 7. Kaplan-Meierove krivulje za PFS za obje skupine u kohorti 1 prikazane su na Slici 1.
Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju SEQUOIA
| Kohorta 1* Bolesnici bez del(17p) | ||
| Mjera ishoda | Zanubrutinib(N = 241) | Bendamustin + rituksimab (N = 238) |
| Preživljenje bez progresije bolesti† | ||
| Broj događaja, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Progresija bolesti, n (%) | 27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Smrt, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Medijan (95 % CI), mjeseci a | NP (NP; NP) | 33,7 (28,1; NP) |
| Omjer hazarda (95 % CI) b | 0,42 (0,28; 0,63) | |
| P vrijednost c | < 0,0001 | |
| Ukupna stopa odgovora† % | 94,6 % | 85,3 % |
| (95 % CI) | (91,0; 97,1) | (80,1; 89,5) |
Ukupna stopa odgovora: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: potpuni odgovor, CRi: potpuni odgovor s nepotpunim hematopoetskim oporavkom, nPR: nodularni djelomični odgovor, PR: djelomični odgovor, PR-L: djelomični odgovor s limfocitomom, CI: interval pouzdanosti, NP: ne može se procijeniti, medijan vremena praćenja za PFS bio je 25,0 mjeseci (95 % CI: 24,6; 25,2).
* skup za ITT analizu
† Procijenilo neovisno povjerenstvo za ocjenu.
a Na temelju Kaplan-Meierove procjene.
b Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela s bendamustinom + rituksimabom kao referentnom skupinom.
c Na temelju stratificiranog log-rang testa.
U ažuriranoj ad hoc analizi s medijanom praćenja od 33,5 mjeseci za PFS, PFS koji je procijenio ispitivač ostao je u skladu s primarnom analizom s omjerom hazarda od 0,33 (95 % CI: 0,22 do 0,48, opisni P<0,0001) u skupini koja je primala zanubrutinib iznad skupine koja je primala BR. Medijan PFS-a nije postignut u skupini koja je primala zanubrutinib i iznosio je 39,2 mjeseca za skupinu koja je primala BR. Na 36 mjeseci nakon randomizacije, procijenjeno je da je 83,6 % bolesnika liječenih zanubrutinibom i 55,1 % liječenih BR-om bez progresije bolesti te da su živi. S medijanom praćenja od 35,8 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nije postignut za obje skupine; procijenjena 36-mjesečna stopa ukupnog preživljenja bila je 90,9 % (95 % CI: 86,3 do 94,0) u skupini koja je primala zanubrutinib odnosno 89,5 % (95 % CI: 84,2 do 93,1) u skupini koja je primala BR.
Cenzurirano
Mjeseci
Br. ispitanika izloženih riziku
Vjerojatnost preživljenja bez progresije
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a koji je procijenio IRC u kohorti 1 u ispitivanju SEQUOIA (ITT populacija)
Ispitivanje ALPINE (BGB-3111-305): Randomizirano ispitivanje faze 3 za procjenu zanubrunitiba u usporedbi s ibrutinibom u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim (R/R) KLL-om
Ispitivanje ALPINE (BGB-3111-305) je randomizirano, multicentrično, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje faze 3. Uključivalo je 652 bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim KLL-om nakon najmanje jednog prethodnog sistemskog liječenja. Bolesnici su randomizirani da primaju zanubrutinib od 160 mg peroralno dva puta dnevno ili ibrutinib od 420 mg peroralno jedanput dnevno, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Randomizacija je stratificirana prema dobi (< 65 godina naspram ≥ 65 godina), geografskoj regiji (Kina naspram regije izvan Kine), refraktornom statusu (da ili ne) i statusu mutacije del(17p)/TP53 (prisutna ili odsutna).
Demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja uglavnom su bile uravnotežene između liječenih skupina u skupu za ITT analizu i u prvih 415 randomiziranih bolesnika.
U skupu za ITT analizu, medijan dobi bio je 67,0 godina u skupini koja je primala zanubrutinib i 68,0 godina u skupini koja je primala ibrutinib. Većina bolesnika u obje skupine imala je ECOG FS 0 ili 1
(97,9 % u skupini koja je primala zanubrutinib; 96,0 % u skupini koja je primala ibrutinib). Slične demografske značajke na početku ispitivanja primijećene su u prvih 415 randomiziranih bolesnika. Medijan broja prethodnih linija sistemskog liječenja je 1,0 u skupini koja je primala zanubrutinib (raspon od 1 do 6) i 1,0 u skupini koja je primala ibrutinib (raspon od 1 do 8) i u skupu za ITT analizu i u prvih 415 randomiziranih bolesnika.
Bolesnici koji su prethodno liječeni inhibitorom BTK-a bili su isključeni iz ispitivanja 305 i dostupni su ograničeni podaci za zanubrutinib nakon prethodnog liječenja inhibitorom BCL 2.
Od ukupno 652 bolesnika, 327 je raspoređeno da prima monoterapiju zanubrutinibom, a 325 monoterapiju ibrutinibom. Procjena djelotvornosti temelji se na unaprijed određenoj interim analizi prvih 415 randomiziranih bolesnika ITT populacije. Od njih je 207 randomizirano da prima monoterapiju zanubrutinibom, a 208 monoterapiju ibrutinibom. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 8.
Primarna mjera ishoda bila je ukupna stopa odgovora (ORR, definirana kao djelomičan odgovor ili bolji).
U prethodno određenoj interim analizi ukupne stope odgovora u prvih 415 randomiziranih bolesnika, zanubrutinib je pokazao neinferiornost (jednostrani p < 0,0001) i superiornost (dvostrani p = 0,0006) u odnosu na ibrutinib u primarnoj, protokolom određenoj, mjeri ishoda ukupne stope odgovora koju je procijenio ispitivač. Odgovor koji je odredio IRC također je pokazao neinferiornost zanubrutiniba u odnosu na ibrutinib (jednostrani p < 0,0001). U konačnoj analizi ukupne stope odgovora, ukupna stopa odgovora koju je procijenio ispitivač i dalje je viša (79,5 % naspram 71,1 %) u skupini koja je primala zanubrutinib u usporedbi sa skupinom koja je primala ibrutinib (opisni p = 0,0133); ukupna stopa odgovora određena pomoću IRC-a također je bila značajno viša u skupini koja je primala zanubrutinib u usporedbi sa skupinom koja je primala ibrutinib, pokazujući superiornost (80,4 % u odnosu na 72,9
%; dvostrani p = 0,0264).
Tablica 8: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju ALPINE (prethodno određena interim analiza prvih 415 randomiziranih bolesnika) prema procjeni ispitivača (protokolom definirana primarna mjera ishoda) i IRC-a
| Procjena ispitivača(protokolom definirana primarna mjera ishoda) | Procjena IRC-a | |||
| Mjera ishoda | Zanubrutinib (N = 207) | Ibrutinib (N = 208) | Zanubrutinib (N = 207) | Ibrutinib (N = 208) |
| Ukupna stopa odgovora n (%)(95 % CI) | 162 (78,3)(72,0; 83,7) | 130 (62,5)(55,5; 69,1) | 158 (76,3)(69,9; 81,9) | 134 (64,4)(57,5; 70,9) |
| Omjer odgovora a (95 % CI) | 1,25 (1,10; 1,41) | 1,17 (1,04; 1,33) | ||
| Neinferiornost b | jednostrana p-vrijednost< 0,0001 | jednostrana p-vrijednost < 0,0001 | ||
| Superiornost c | dvostrana p-vrijednost 0,0006 | dvostrana p-vrijednost 0,0121 | ||
| Trajanje odgovora d: 12-mjesečna stopa bez događaja% (95 % CI) | 89,8(78,1; 95,4) | 77,9(64,7; 86,7) | 90,3(82,3; 94,8) | 78,0(66,1; 86,2) |
Ukupna stopa odgovora: CR + CRi + nPR + PR, CR: potpuni odgovor, CRi: potpuni odgovor s nepotpunim hematopoetskim oporavkom, nPR: nodularni djelomični odgovor, PR: djelomični odgovor, CI: interval pouzdanosti
Medijan trajanja odgovora prema procjeni ispitivača nije postignut u skupini koja je primala zanubrutinib pri interim analizi, medijan vremena praćenja u ispitivanju bio je 15,31 mjeseca (raspon: 0,1; 23,1) u skupini koja je primala zanubrutinib i 15,43 mjeseci (raspon: 0,1; 26,0) u skupini s ibrutinibom.
§ Testiranje hipoteze za neinferiornost ukupne stope odgovora u interim analizi temelji se na prvih 415 randomiziranih bolesnika samo s jednostranom razinom značajnosti od 0,005.
a Omjer odgovora: procijenjeni omjer ukupne stope odgovora u skupini koja je primala zanubrutinib podijeljen s onom u skupini koja je primala ibrutinib.
b Stratificirani test u odnosu na omjer nultog odgovora od 0,8558.
c Stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test.
d Kaplan-Meier procjena.
Medijan vremena do odgovora prema procjeni ispitivača u interim analizi ukupne stope odgovora u prvih 415 randomiziranih bolesnika bio je 5,59 mjeseci (raspon: 2,7; 14,1) u skupini koja je primala zanubrutinib te 5,65 mjeseci (raspon: 2,8; 16,7) u skupini koja je primala ibrutinib. Rezultati koje je procijenio IRC bili su dosljedni (5,55 mjeseci naspram 5,63 mjeseci u skupinama zanubrutiniba i ibrutiniba). U konačnoj analizi ukupne stope odgovora u svih 652 randomizirana bolesnika, medijan vremena do odgovora ostao je nepromijenjen (5,59 mjeseci naspram 5,65 mjeseci prema procjeni ispitivača i 5,52 mjeseca naspram 5,62 mjeseca prema procjeni IRC-a u skupinama sa zanubrutinibom odnosno ibrutinibom).
U bolesnika s mutacijom del(17p) u prvih 415 randomiziranih bolesnika, ukupna stopa odgovora koju je procijenio ispitivač bila je 83,3 % (95 % CI 62,5; 95,3; 20 od 24 bolesnika) u skupini koja je primala zanubrutinib i 53,8 % (95 % CI 33,4; 73,4; 14 od 26 bolesnika) u skupini koja je primala ibrutinib. Na temelju IRC procjene, ukupna stopa odgovora iznosila je 79,2 % (95 % CI 57,8; 92,9; 19 od 24 bolesnika) u skupini koja je primala zanubrutinib i 61,5 % (95 % CI 40,6; 79,8; 16 od 26 bolesnika) u skupini koja je primala ibrutinib. U konačnoj analizi ukupne stope odgovora u sva 652 randomizirana bolesnika, ukupna stopa odgovora koju je procijenio ispitivač bila je 86,7 % (95 % CI 73,2; 94,9; 39 od 45 bolesnika s mutacijom del(17p)) u skupini koja je primala zanubrutinib i 56,0 % (95 % CI 41,3; 70,0; 28 od 50 bolesnika s del(17p) mutacijom) u skupini koja je primala ibrutinib. Na temelju IRC procjene, ukupna stopa odgovora je iznosila 86,7 % (95 % CI 73,2; 94,9; 39 od 45 bolesnika s mutacijom del(17p)) u skupini koja je primala zanubrutinib i 64,0 % (95 % CI 49,2; 77,1; 32 od 50 bolesnika s del(17p) mutacijom) u skupini koja je primala ibrutinib.
Ukupno 652 bolesnika uključena su u prethodno određeno vrijeme konačne analize PFS-a (datum presjeka 8. kolovoza 2022.). Medijan vremena praćenja PFS-a bio je 28,1 mjeseci prema procjeni ispitivača i 30,7 mjeseci prema procjeni IRC-a. Zanubrutinib je pokazao superiornost u pogledu PFS-a u odnosu na ibrutinib prema procjeni ispitivača i procjeni IRC-a. Rezultati djelotvornosti za PFS prikazani su u Tablici 9, a Kaplan-Meierov prikaz prema procjeni IRC-a prikazan je na Slici 2.
Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju ALPINE (prethodno određena konačna analiza PFS-a za sva 652 randomizirana bolesnika) prema procjeni ispitivača i IRC- a (datum presjeka 8. kolovoza 2022.)
| Mjera ishoda | Procjena ispitivača | Neovisna procjena* | ||
| Zanubrutinib (N = 327) | Ibrutinib (N = 325) | Zanubrutinib (N = 327) | Ibrutinib (N = 325) | |
| Preživljenje bez progresije | ||||
| Događaji, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Omjer hazardaa (95 % CI) | 0,65 (0,49; 0,86) | 0,65 (0,49; 0,86) | ||
| Dvostrana p- vrijednostb | 0,0024 | 0,0024 | ||
* Od strane neovisnog središnjeg povjerenstva za ocjenu.
a Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela s ibrutinibom kao referentnom skupinom.
b Na temelju stratificiranog log-rang testa.
Slika 2: Kaplan-Meierov prikaz preživljenja bez progresije prema neovisnoj središnjoj procjeni(datum presjeka 8. kolovoza 2022.)
Cenzurirano
Br. ispitanika izloženih rizikuMjeseci od randomizacije
Vjerojatnost preživljenja bez progresije
U bolesnika s mutacijom del(17p)/TP53, omjer hazarda za preživljenje bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 0,53 (95 % CI: 0,31; 0,88). Na temelju neovisne procjene, omjer hazarda bio je 0,52 (95 % CI: 0,30; 0,88) (Slika 3).
Cenzurirano
Br. ispitanika izloženih rizikuMjeseci od randomizacije
Vjerojatnost preživljenja bez progresije
Slika 3: Kaplan-Meierov prikaz preživljenja bez progresije prema neovisnoj središnjoj procjeni za bolesnike s del 17P ili TP53 (ITT) (datum presjeka 8. kolovoza 2022.)
S procijenjenim medijanom praćenja od 32,8 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja nije dostignut ni u jednoj skupini, sa 17 % bolesnika koji su doživjeli događaj.
Bolesnici s folikularnim limfomom (FL)
Djelotvornost zanubrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom naspram obinutuzumaba ocijenjena je u ispitivanju ROSEWOOD (BGB-3111-212), randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2. Ukupno je uključeno 217 bolesnika s relapsnim (definiranim progresijom bolesti nakon završetka posljednje terapije) ili refraktornim (definiranim kao nepostizanje CR-a ili PR-a na posljednju terapiju) folikularnim limfomom (FL) od 1. do 3a. stupnja koji su ranije primili najmanje dvije prethodne sistemske terapije uključujući protutijelo protiv CD20 i odgovarajuću kombiniranu terapiju na temelju alkilirajućih sredstava. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primali
zanubrutinib 160 mg peroralno dvaput na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti u kombinaciji s obinutuzumabom 1000 mg intravenski (skupina A) ili samo obinutuzumab (skupina B). Obinutuzumab se davao 1., 8. i 15. dana prvog ciklusa, a zatim 1. dana za cikluse od 2. do 6. Svaki ciklus trajao je 28 dana. Bolesnici su primali neobveznu terapiju održavanja obinutuzumabom, jednu infuziju svakog drugog ciklusa, najviše 20 doza.
Bolesnicima randomiziranim u skupinu koja je primala obinutuzumab bilo je dopušteno prijeći na primanje kombinacije zanubrutiniba plus obinutuzumaba u slučaju progresije bolesti ili odsutnosti odgovora (što je definirano stabilnom bolešću kao najboljim odgovorom) nakon 12 ciklusa.
Randomizacija je stratificirana prema broju prethodnih linija terapije (2 do 3 naspram > 3), statusu
refraktornosti na rituksimab (da naspram ne) i geografskoj regiji (Kina naspram drugih zemalja).
U 217 randomiziranih bolesnika, demografske značajke i svojstva bolesti na početku ispitivanja bili su uglavnom uravnoteženi između skupine koja je primala kombinaciju sa zanubrutinibom i skupine koja je primala obinutuzumab u monoterapiji. Medijan dobi bio je 64 godine (raspon: 31 do 88), 49,8 % bili su muškarci, a 64,1 % bili su bijelci. Većina (97,2 %) bolesnika imala je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1.
Na probiru, većina bolesnika imala je Ann Arbor stadij III ili IV (179 bolesnika [82,5 %]). Osamdeset osam bolesnika (40,6 %) imalo je obimnu bolest (definiranu kao > 1 ciljna lezija na početku ispitivanja promjera > 5 cm). Sto dvadeset tri bolesnika (56,7 %) zadovoljavala su Kriterije Skupine za proučavanje folikularnih limfoma (fran. Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF).
Medijan broja prethodnih terapija protiv raka bio je 3 linije (raspon: od 2 do 11 linija). Svih 217 bolesnika primili su > 2 prethodne linije terapije koje su uključivale terapiju rituksimabom (u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom), a 59 od 217 bolesnika (27,2 %) primilo je > 3 prethodne linije terapije. Od 217 bolesnika, 114 (52,5 %) bilo je refraktorno na rituksimab (definirano nepostizanjem odgovora na rituksimab ili progresijom tijekom bilo kojeg prethodnog režima koji je sadržavao rituksimab [u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom] ili progresijom unutar 6 mjeseci nakon posljednje doze rituksimaba, u okviru indukcije ili održavanja liječenja). Dvanaest
(5,5 %) bolesnika prethodno je primilo obinutuzumab.
Od ukupno 217 bolesnika, 145 je bilo randomizirano u skupinu koja je primala kombinaciju sa zanubrutinibom, a 72 su bila randomizirana u skupinu koja je primala obinutuzumab u monoterapiji. Medijan vremena praćenja bio je 20,21 mjesec u skupini koja je primala kombinaciju zanubrutiniba i obinutuzumaba i 20,40 mjeseci u skupini koja je primala obinutuzumab u monoterapiji. Medijan trajanja izloženosti zanubrutinibu bio je 12,16 mjeseci.
Od 72 bolesnika randomizirana u skupinu koja je primala obinutuzumab u monoterapiji, 35 nije prešlo na kombiniranu terapiju.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora (definirana kao djelomični odgovor ili potpuni odgovor) koji je određen neovisnom središnjom revizijom pomoću Lugano klasifikacije za NHL. Glavne sekundarne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora (DOR), preživljenje bez progresije (PFS) i ukupno preživljenje (OS). Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 10 i na Slici 4.
Tablica 10: Rezultati djelotvornosti po neovisnoj središnjoj reviziji (ITT) (u ispitivanju ROSEWOOD)
| Zanubrutinib + obinutuzumab (N = 145)n (%) | Obinutuzumab (N = 72)n (%) | |
| Ukupna stopa odgovora, n (%)(95 % CIa) | 100 (69,0)(60,8; 76,4) | 33 (45,8)(34,0; 58,0) |
| P-vrijednostb | 0,0012 | |
| CR | 57 (39,3) | 14 (19,4) |
| PR | 43 (29,7) | 19 (26,4) |
| Trajanje odgovora (mjeseci) | ||
| Medijan (95 % CI)c | NP (25,3; NP) | 14 (9,2; 25,1) |
| Stopa DOR-a nakon 12 mjeseci (95 % CI)d | 72,8 (62,1; 81,0) | 55,1 (34,4; 71,6) |
| Stopa DOR-a nakon 18 mjeseci (95 % CI)d | 69,3 (57,8; 78,2) | 41,9 (22,6; 60,1) |
| Preživljenje bez progresije (mjeseci) | ||
| Medijan (95 % CI)c | 28,0 (16,1; NP) | 10,4 (6,5; 13,8) |
Ukupna stopa odgovora: CR + PR, CR: potpuni odgovor, PR: djelomični odgovor
a Procijenjeno pomoću Clopper-Pearsonove metode.
b Cochran-Mantel-Haenszelova metoda stratificirana prema statusu refraktornosti na rituksimab, broju prethodnih linija terapije i geografskoj regiji po IRT-u.
c Medijani procijenjeni Kaplan-Meierovom metodom; 95 % CI-ovi procijenjeni Brookmeyerovom i Crowleyevom metodom.
d Stope DOR-a procijenjene Kaplan-Meierovom metodom; 95 % CI-ovi procijenjeni pomoću Greenwoodove formule. DOR nije kontroliran pogreškom tipa I, a CI-ovi su nominalne prirode.
Vjerojatnost preživljenja bez progresije
Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije po neovisnoj središnjoj reviziji (ITT)
Mjeseci
Broj bolesnika izloženih riziku:Skupina A Skupina B
Cenzurirano Skupina A Skupina B
Skupina A, zanubrutinib + obinutuzumab; Skupina B, obinutuzumab
Ukupno preživljenje
Dvadeset devet bolesnika (20,0 %) u skupini koja je primala kombiniranu terapiju i 22 bolesnika (30,6 %) u skupini koja je primala obinutuzumab u monoterapiji je umrlo. Nakon 18 mjeseci, ukupne stope preživljenja bile su 84,6 % (95 % CI: 77,1; 89,8) u skupini koja je primala kombiniranu terapiju i 73,5 % (95 % CI: 60,7; 82,7) u skupini koja je primala obinutuzumab u monoterapiji. Na analizu OS-a mogu zbunjujuće utjecati 35 bolesnika (48,6 %) koji su prešli iz skupine koja je primala obinutuzumab u monoterapiji u skupinu koja je primala kombiniranu terapiju.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka BRUKINSA u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje limfoplazmacitnog limfoma i za liječenje neoplazmi zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Brukinsa je dostupna u obliku tvrdih kapsula (80 mg) i filmom obloženih tableta (160 mg). Usporedna ispitivanja bioraspoloživosti i bioekvivalencije pokazala su da je u uvjetima natašte Cmax 1,2 puta veći, a AUC je bioekvivalentan za formulaciju tablete u odnosu na formulaciju kapsule. U uvjetima nakon obroka Cmax je bio 1,5 do 1,8 puta veći, a AUC 1,1 do 1,2 puta veći za formulaciju tablete u odnosu na formulaciju kapsule. Odnos između razine izloženosti i sigurnosti pokazao je da veća izloženost uz formulaciju tablete ne dovodi do dodatnih sigurnosnih problema.
Maksimalna koncentracija zanubrutiniba u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracije lijeka u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) proporcionalno se povećavaju u rasponu doza od 40 mg
do 320 mg (0,13 do 1 puta preporučene ukupne dnevne doze). Nakon ponovljene primjene u trajanju od tjedan dana primijećena je ograničena sistemska akumulacija zanubrutiniba.
Geometrijska srednja vrijednost (%CV) dnevnog AUC-a zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2099 (42 %) ng·h/ml nakon 160 mg dvaput na dan i 1917 (59 %) ng·h/ml nakon 320 mg jedanput na dan. Geometrijska srednja vrijednost (%CV) Cmax zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 299 (56 %) ng/ml nakon 160 mg dvaput na dan i 533 (55 %) ng/ml nakon 320 mg jedanput dnevno.
Apsorpcija
Medijan tmax zanubrutiniba iznosi 2 sata. Nisu uočene klinički značajne razlike u vrijednostima AUC
ili Cmax zanubrutiniba nakon primjene uz obrok s visokim udjelom masti (približno 1000 kalorija
s 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja iz masti) u zdravih ispitanika. Distribucija
Geometrijska srednja vrijednost (%CV) prividnog volumena distribucije zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže tijekom terminalne faze (Vz/F) iznosila je 522 l (71 %). Vezanje zanubrutiniba za proteine plazme iznosi približno 94 %, a omjer krvi i plazme iznosi 0,7-0,8.
Metabolizam
Zanubrutinib se prvenstveno metabolizira putem citokroma P450(CYP)3A.
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije (t½) zanubrutiniba iznosi približno 2 do 4 sata nakon jednokratne oralne doze zanubrutiniba od 160 mg ili 320 mg. Geometrijska srednja vrijednost (%CV) prividnog oralnog klirensa (CL/F) zanubrutiniba tijekom terminalne faze iznosila je 128 (61 %) l/h. Nakon jednokratne radioaktivno označene doze zanubrutiniba od 320 mg zdravim ispitanicima, približno 87 % doze pronađeno je u stolici (38 % nepromijenjeno) i 8 % u mokraći (manje
od 1 % nepromijenjeno).
Posebne populacije
Starije osobe
Dob (19 do 90 godina; srednja vrijednost dobi 65 ± 12,5) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na temelju analize populacijske farmakokinetike (N = 1291).
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja sa zanubrutinibom u bolesnika mlađih od 18 godina.
Spol
Spol (872 muškarca i 419 žena) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na temelju analize populacijske farmakokinetike.
Rasa
Rasa (964 bijela, 237 azijska, 30 crna i 25 kategorizirana kao druga) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na temelju analize populacijske farmakokinetike.
Tjelesna težina
Tjelesna težina (36 do 149 kg, srednja vrijednost težine 76,5 ± 16,9 kg) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na temelju analize populacijske farmakokinetike (N = 1291).
Oštećenje funkcije bubrega
Zanubrutinib se minimalno eliminira putem bubrega. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 30 ml/min, prema procjeni Cockcroft-Gaultovom jednadžbom) nije utjecalo na izloženost zanubrutinibu. Analiza je temeljena na 362 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, 523 s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 303 s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, 11 s teškim oštećenjem funkcije bubrega i jednom sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Učinci teškog oštećenja funkcije bubrega
(CrCl < 30 ml/min) i dijalize na farmakokinetiku zanubrutiniba nisu poznati.
Oštećenje funkcije jetre
Ukupni AUC zanubrutiniba povećao se za 11 % u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), za 21 % u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) i za 60 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) u odnosu na
ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Nevezani AUC zanubrutiniba povećao se za 23 % u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), za 43 % u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) i za 194 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij C) u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Zabilježena je značajna korelacija između Child-Pugh stadija, početne vrijednosti albumina u serumu, bilirubina i protrombinskog vremena s AUC-om nevezanog zanubrutiniba.
Ispitivanja in vitro
CYP enzimi
Zanubrutinib je slab induktor enzima CYP2B6 i CYP2C8. Zanubrutinib nije induktor enzima CYP1A2.
Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima transportera
Zanubrutinib je vjerojatno supstrat P-gp-a. Zanubrutinib nije supstrat ni inhibitor OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ili OATP1B3.
Farmakodinamičke interakcije
Ispitivanje in vitro pokazalo je da je potencijalna farmakodinamička interakcija između zanubrutiniba i rituksimaba niska te da zanubrutinib vjerojatno neće ometati učinak stanične citotoksičnosti ovisan o protutijelima, izazvan protutijelima protiv CD20.
Ispitivanja in vitro, ex vivo i ispitivanja na životinjama pokazala su da zanubrutinib nije imao ili je
imao minimalne učinke na aktivaciju trombocita, ekspresiju glikoproteina i stvaranje tromba.
