Tovanor Breezhaler 44 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tovanor 44 mikrograma
Tovanor Breezhaler je indiciran kao bronhodilatacijska terapija održavanja za ublažavanje simptoma u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB).
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan korištenjem Tovanor Breezhaler inhalatora.
Preporučuje se da se Tovanor Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme svakoga dana. Ako se preskoči doza, sljedeću dozu treba uzeti čim prije. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Tovanor Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u starijih bolesnika (u dobi od 75 i više
godina) (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje bubrega
Tovanor Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu Tovanor Breezhaler smije se koristiti samo ako očekivane koristi premašuju potencijalni rizik obzirom da se u ovoj populaciji može povećati sistemska izloženost glikopironiju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nije bilo ispitivanja provedenih u bolesnika s oštećenjem jetre. Glikopironij se uglavnom izlučuje preko bubrega pa se stoga ne očekuje veliko povećanje izloženosti u bolesnika s oštećenjem jetre. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika sa oštećenjem jetre.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Tovanor Breezhalera u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji KOPB-a.
Način primjene
Samo za primjenu inhalacijom.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem Tovanor Breezhaler inhalatora (vidjeti dio 6.6).
Kapsule se moraju izvaditi iz blistera neposredno prije primjene. Kapsule se ne smiju gutati.
Bolesnici se moraju uputiti kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba pitati gutaju li lijek umjesto da ga udišu.
Za upute o korištenju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nije za akutnu primjenu
Tovanor Breezhaler je dugoročna terapija održavanja koja se primjenjuje jedanput na dan i nije
indiciran za inicijalno liječenje akutnih epizoda bronhospazama, tj. za hitno ublažavanje simptoma.
Preosjetljivost
Nakon primjene Tovanor Breezhalera zabilježene su neposredne reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znakovi koji upućuju na alergijske reakcije, osobito angioedem (uključujući poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili kožni osip, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa Tovanor Breezhalerom nije bio uočen paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam uočen je kod drugih inhalacijskih terapija i može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Antikolinergički učinak
Tovanor Breezhaler treba koristiti oprezno u bolesnika s glaukomom uskog kuta ili urinarnom retencijom.
Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta i uputiti ih da prestanu koristiti Tovanor Breezhaler te da se odmah obrate svom liječniku ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega
Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega, te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena
glomerularna filtracija manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Tovanor Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te bolesnike treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih nuspojava.
Bolesnici s anamnezom kardivaskularne bolesti
Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, zatajivanjem lijeve klijetke, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući kroničnu stabilnu fibrilaciju atrija), anamnezom sindroma dugog QT intervala ili bolesnici čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produljen (>450 ms za muškarce ili
>470 ms za žene) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa je stoga iskustvo u tim skupinama bolesnika ograničeno. Tovanor Breezhaler treba oprezno koristiti u tih skupina bolesnika.
Pomoćne tvari
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
Istodobna primjena Tovanor Breezhalera s drugim lijekovima koji sadrže antikolinergike nije bila proučavana pa se stoga ne preporučuje.
Iako nisu provedena formalna ispitivanja interakcija među lijekovima, Tovanor Breehaler je istodobno primjenjivan s drugim lijekovima koji se često primjenjuju u liječenju KOPB-a bez kliničkog dokaza o interakcijama među lijekovima. Oni uključuju simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine i oralne i inhalacijske steroide.
U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih kationa za koji se vjeruje da doprinosi izlučivanju glikopironija putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironiju za 22% te smanjio bubrežni klirens za 23%. Na temelju opsega tih promjena, ne očekuje se nikakva klinički relevantna interakcija kada se glikopironij primjenjuje istodobno s cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih kationa.
Istodobna primjena glikopironija i oralno inhaliranog indakaterola, beta2-adrenergičkog agonista, u stanju dinamičke ravnoteže obje djelatne tvari nije utjecala na farmakokinetiku ni jednog ni drugog lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni Tovanor Breezhaler u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Glikopironij se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se glikopironijev bromid u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, gikopironijev bromid (što uključuje i njegove metabolite) izlučivao se u mlijeko štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Primjenu glikopironija u dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za ženu veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dojenče (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne upućuju na zabrinutost oko plodnosti u žena ili muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Glikopironij ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća antikolinergička nuspojava bila su suha usta (2,4%). Za većinu prijavljenih slučajeva suhih
ustiju sumnjalo se da su povezani s lijekom i bili su blagi, pri čemu nijedan nije bio težak.
Sigurnosni profil dodatno je karakteriziran drugim simptomima povezanim s antikolinergičkim učinkom, što uključuje znakove urinarne retencije, koji su bili manje česti. Gastrointestinalni učinci koji su uključivali gastroenteritis i dispepsiju također su bili uočeni. Nuspojave povezane s lokalnom podnošljivošću uključivale su nadražaj grla, nazofaringitis, rinitis i sinusitis.
Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave prijavljene tijekom prvih šest mjeseci dvaju objedinjenih ključnih ispitivanja faze III trajanja od 6 odnosno 12 mjeseci navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (Tablica 1). Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane prema učestalosti tako da su najučestalije navedene prve. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave| Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije Nazofaringitis1) RinitisCistitis | Često Manje često Manje često |
| Poremećaji imunološkog sustavaPreosjetljivost Angioedem2) | Manje često Manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehraneHiperglikemija | Manje često |
| Psihijatrijski poremećajiNesanica | Često |
| Poremećaji živčanog sustavaGlavobolja3) Hipoestezija | Često Manje često |
| Srčani poremećaji Fibrilacija atrija Palpitacije | Manje često Manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaKongestija sinusa Produktivni kašalj Nadražaj grla Epistaksa Disfonija2)Paradoksalni bronhospazam2) | Manje često Manje često Manje često Manje često Manje često Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustavaSuha usta Gastroenteritis Mučnina2) Povraćanje1)2) Dispepsija Zubni karijes | Često Često Manje često Manje često Manje često Manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaOsip Pruritus2) | Manje čestoNepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaBol u ekstremitetima Mišićno-koštana bol1)2) Mišićno-koštana bol u prsištu | Manje često Često Manje često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavaInfekcija mokraćnog trakta3)DizurijaUrinarna retencija | Često Manje često Manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneUmorAstenija | Manje često Manje često |
-
Učestalije za glikopironij nego za placebo samo u bazi 12-mjesečnih podataka
-
Dobivena su izvješća iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, povezana s primjenom Tovanor Breezhalera. Ona su dobivena na dobrovoljnoj osnovi iz populacije nepoznate veličine pa stoga nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost ili utvrditi uzročnu vezu s izloženošću lijeku. Zato je učestalost izračunata iz iskustva s kliničkim ispitivanjima.
-
Uočeno učestalije za glikopironij nego za placebo samo u starijih u dobi >75 godina
Opis odabranih nuspojava
U bazi objedinjenih 6-mjesečnih podataka učestalost suhih usta bila je 2,2% naspram 1,1%, nesanice 1,0% naspram 0,8%, te gastroenteritisa 1,4% naspram 0,9% za Tovanor Breezhaler odnosno placebo.
Suha usta bila su prijavljena uglavnog tijekom prva 4 tjedna liječenja s medijanom trajanja od četiri tjedna u većine bolesnika. Međutim, u 40% slučajeva simptomi su se nastavili tijekom cijelog šestomjesečnog razdoblja. Nije bilo novih prijavljenih slučajeva suhih usta od 7. do 12. mjeseca.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Velike doze glikopironija mogu dovesti do antikolinergičkih znakova i simptoma za koje bi moglo biti
indicirano simptomatsko liječenje.
Akutna intoksikacija slučajnim oralnim unosom kapsula Tovanor Breezhaler malo je vjerojatna zbog
niske oralne bioraspoloživosti (oko 5%).
Vršne razine u plazmi i ukupna sistemska izloženost nakon primjene u venu 150 mikrograma glikopironijevog bromida (što je ekvivalentno 120 mikrograma glikopironija) u zdravih dobrovoljaca bile su oko 50 odnosno 6 puta više od vršne i ukupne izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže postignute uz preporučenu dozu (44 mikrograma jedanput na dan) Tovanor Breezhalera i dobro su se podnosile.
Farmakološka svojstva - Tovanor 44 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, antikolinergici, ATK oznaka: R03BB06
Mehanizam djelovanja
Glikopironij je inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za održavanje bronhodilatacijskog liječenja KOPB-a jedanput na dan. Parasimpatički živci su glavni bronhokonstriktivni neuralni put u dišnim putovima, a kolinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog prolaza zraka u KOPB-u. Gikopironij djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilkolina na glatke mišićne stanice dišnih putova, te time širi dišne putove.
Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je selektivnost za humane M3 receptore koja je više od 4 puta veća od one za humani M2 receptor u ispitivanjima vezanja radioaktivnog liganda. Ima brzi nastup djelovanja što je vidljivo iz uočenih kinetičkih parametara otpuštanja/vezanja za receptor i nastupa djelovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima.
Dugo trajanje djelovanja djelomično se može pripisati održanim koncentracijama djelatne tvari u plućima što se odražava produljenim terminalnim poluvijekom eliminacije glikopironija nakon inhalacije putem Tovanor Breezhaler inhalatora za razliku od poluvijeka nakon intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).
Farmakodinamički učinci
Klinički razvojni program faze III uključivao je dva ispitivanja faze III: 6-mjesečno placebom kontrolirano ispitivanje te 12-mjesečno placebom i aktivno kontrolirano (nemaskirani tiotropij 18 mikrograma jedanput na dan) ispitivanje, oba provedena u bolesnika s kliničkom dijagnozom umjerenog do teškog KOPB-a.
Učinci na plućnu funkciju
Tovanor Breezhaler 44 mikrograma jedanput na dan omogućio je dosljedno statistički značajno poboljšanje plućne funkcije (forsirani izdisajni volumen u jednoj sekundi, FEV1, forsirani vitalni kapacitet, FVC, i inspiratorni kapacitet, IC) u više kliničkih ispitivanja. U ispitivanjima faze III, bronhodilatacijski učinci bili su uočeni u roku od 5 minuta od prve doze te održani tijekom 24-satnog intervala doziranja od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatacijskog učinka tijekom vremena u 6-i 12-mjesečnim ispitivanjima. Opseg učinka ovisio je o stupnju reverzibilnosti ograničenja protoka zraka na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonist): Bolesnici s najnižim stupnjem reverzibilnosti na početku (<5%) općenito su imali niži
bronhodilatacijski odgovor od bolesnika s višim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%). Nakon
12 tjedana (primarna mjera ishoda), Tovanor Breezhaler povećao je najniži FEV1 za 72 ml u bolesnika s najnižim stupnjem reverzibilnosti (<5%) te za 113 ml u onih bolesnika koji su imali viši stupanj reverzibilnosti na početku (≥5%) u usporedbi s placebom (oba p<0,05).
U 6-mjesečnom ispitivanju, Tovanor Breezhaler je povećao FEV1 nakon prve doze s poboljšanjem od 93 ml u rok od 5 minuta te 144 ml u roku od 15 minuta od primjene doze, u usporedbi s placebom (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, poboljšanja su bila 87 ml nakon 5 minuta i 143 ml nakon 15 minuta (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, Tovanor Breezhaler je doveo do statistički značajna poboljšanja u FEV1 u usporedbi s tiotropijem u prva 4 sata nakon doziranja prvog dana i nakon 26 tjedana, te numerički veće vrijednosti za FEV1 od tiotropija u prva 4 sata nakon doziranja nakon 12 tjedana i nakon 52 tjedna.
Vrijednosti za FEV1 na kraju intervala doziranja (24 h nakon doze) bile su slične između prve doze i onih uočenih nakon 1 godine doziranja. Nakon 12 tjedana (primarna mjera ishoda), Tovanor Breezhaler je povećao najniži FEV1 za 108 ml u 6-mjesečnom ispitivanju te za 97 ml u 12-mjesečnom ispitivanju u usporedbi s placebom (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, poboljšanje u odnosu na placebo za tiotropij bilo je 83 ml (p<0,001).
Simptomatski ishodi
Tovanor Breezhaler koji se primjenjivao u dozi od 44 mikrograma jedanput na dan statistički značajno je smanjio gubitak daha ocijenjen prema Prijelaznom indeksu dispneje (eng. Transitional Dyspnoea Index [TDI]). U objedinjenoj analizi 6- i 12-mjesečnih ključnih ispitivanja statistički značajno viši postotak bolesnika koji su primali Tovanor Breezhaler odgovorio je s poboljšanjem od 1 boda ili većim u TDI-u u 26. tjednu u usporedbi s placebom (58,4% odnosno 46,4%, p<0,001). Ti su nalazi bili slični onima uočenima u bolesnika koji su primali tiotropij, od kojih je 53,4% odgovorilo s poboljšanjem od 1 boda ili većim (p=0,009 u usporedbi s placebom).
Tovanor Breezhaler jedanput na dan također je pokazao statistički značajan učinak na kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjerenu korištenjem „St. George“ respiratornog upitnika (eng. St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Objedinjenom analizom 6- i 12-mjesečnih ključnih ispitivanja uočen je u bolesnika koji su primali Tovanor Breezhaler statistički značajno viši postotak bolesnika koji su odgovorili s poboljšanjem od 4 boda ili više u SGRQ-u u usporedbi s placebom nakon
26 tjedana (57,8% odnosno 47,6%, p<0,001). Za bolesnike koji su primali tiotropij, 61,0% je odgovorilo s poboljšanjem od 4 boda ili više u SGRQ-u (p=0,004 u usporedbi s placebom).
Smanjenje egzacerbacija KOPB-a
Podaci o egzacerbaciji KOPB-a prikupljeni su iz 6- i 12-mjesečnih ključnih ipitivanja. U oba ispitivanja, postotak bolesnika koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju (definirano kao potreba za liječenjem sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizacijom) je bio smanjen. U 6-mjesečnom ispitivanju, postotak bolesnika koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju bio je 17,5% za Tovanor Breezhaler i 24,2% za placebo (omjer rizika: 0,69, p=0,023), a u 12-mjesečnom ispitivanju bio je 32,8% za Tovanor Breezhaler i 40,2% za placebo (omjer rizika: 0,66, p=0,001). U objedinjenoj analizi prvih 6 mjeseci liječenja u 6- i 12-mjesečnom ispitivanju, u usporedbi s placebom
Tovanor Breezhaler statistički značajno je produljio vrijeme do prve umjerene ili teške egzacerbacije i smanjio stopu umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a (0,53 egzacerbacija na godinu u usporedbi s 0,77 egzacerbacija na godinu, p<0,001). Objedinjena analiza također je pokazala da je manje bolesnika liječenih Tovanor Breezhalerom nego onih koji su primali placebo doživjelo egzacerbaciju koja je zahtijevala hospitalizaciju (1,7% u usporedbi s 4,2%, p=0,003).
Drugi učinci
Tovanor Breezhaler jedanput na dan statistički značajno je smanjio korištenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (salbutamola) za 0,46 udisaja dnevno (p=0,005) tijekom 26 tjedana, odnosno za 0,37 udisaja dnevno (p=0,039) tijekom 52 tjedna, u usporedbi s placeboom za 6-mjesečno odnosno 12-mjesečno ispitivanje.
U 3-tjednom ispitivanju gdje je tolerancija napora bila ispitivana pomoću biciklergometra pri submaksimalnom (80%) opterećenju (submaksimalni test tolerancije napora), Tovanor Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i poboljšao duljinu vremena tijekom kojeg se mogao održavati napor od prve doze nadalje. Prvog dana liječenja inspiratorni kapacitet pod naporom poboljšao se za 230 ml, a vrijeme izdržavanja napora poboljšalo se za 43 sekunde (povećanje od 10%) u usporedbi s placebom. Nakon tri tjedna liječenja poboljšanje u inspiratornom kapacitetu sa Tovanor Breezhalerom bilo je slično onome za prvi dan (200 ml), vrijeme izdržavanja napora se, međutim, povećalo za 89 sekundi (povećanje od 21%) u usporedbi s placebom. Uočeno je da Tovanor Breezhaler smanjuje dispneju i nelagodu u nogama kod fizičke aktivnosti mjereno korištenjem Borgove skale. Tovanor Breezhaler je također smanjio dispneju u mirovanju, mjereno korištenjem Prijelaznog indeksa dispneje.
Sekundarni farmakodinamički učinci
Nije bila uočena nikakva promjena u srednjoj srčanoj frekvenciji ili QTc intervalu sa Tovanor Breezhalerom u dozama do 176 mikrograma u bolesnika s KOPB-om. U detaljnom ispitivanju QT intervala u 73 zdravih dobrovoljaca, jedna inhalirana doza glikopironija od 352 mikrograma (8 puta veća od terapijske doze) nije produljila QTc interval i blago je smanjila srčanu frekvenciju (maksimalan učinak -5,9 bpm (otkucaja u minuti); prosječni učinak tijekom 24 sata -2,8 bpm) u usporedbi s placebom. Učinak na srčanu frekvenciju i QTc interval 150 mikrograma glikopironijevog bromida (ekvivalentno količini od 120 mikrograma glikopironija) primijenjenog intravenski bio je ispitivan u zdravih dobrovoljaca. Bile su postignute vršne izloženosti (Cmax) oko 50 puta veće nakon inhalacije glikopironija 44 mikrograma u stanju dinamičke ravnoteže i nisu rezultirale tahikardijom ili produljenjem QTc intervala. Bilo je uočeno blago smanjenje srčane frekvencije (srednja razlika tijekom 24 h -2 bpm u usporedbi s placebom), što je poznati učinak niskih izloženosti antikolinergičkim spojevima u zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tovanor Breezhaler u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon oralne inhalacije korištenjem Tovanor Breezhaler inhalatora, glikopironij se brzo apsorbirao i dosegnuo vršne razine u plazmi 5 minuta nakon doze.
Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost glikopironija inhaliranog preko Tovanor Breezhalera oko 45% isporučene doze. Oko 90% sistemske izloženosti nakon inhalacije uzrokovano je plućnom apsorpcijom, a 10% je uzrokovano gastrointestinalnom apsorpcijom.
U bolesnika s KOPB-om, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže glikopironija bilo je postignuto u roku od tjedan dana od početka liječenja. Srednje vršne i najniže koncentracije glikopironija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za režim doziranja s 44 mikrograma jedanput na dan bile su 166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironiju u stanju dinamičke ravnoteže (AUC tijekom intervala doziranja od 24 sata) bila je oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.
Distribucija
Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je 83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je gotovo 20 puta veći, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za ljudske proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke putove za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i bis-hidroksiliranim metabolitima te direktna hidroliza koja je rezultirala stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz djelića doze inhaliranog glikopironijevog bromida koji se proguta. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironija bili su pronađeni u mokraći ljudi nakon opetovane inhalacije, što je predstavljalo oko 3% doze.
Više CYP izoenzima doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Mala je vjerojatnost da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironija rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti djelatnoj tvari.
In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5,
transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički relevantnu indukciju glikopironijevim bromidom za izoenzime citokroma P450, ili za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Eliminacija
Nakon primjene glikopironijevog bromida označenog sa [3H] u venu u ljudi, srednje urinarno
izlučivanje radioaktivnosti u 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.
Bubrežna elimnacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.
Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.
Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sata). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.
Linearnost/nelinearnost
U bolesnika s KOPB-om i sistemska izloženost i ukupno urinarno izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom stanju dinamičke ravnoteže povećali su se otprilike proporcionalno dozi u rasponu doza od 44 do 176 mikrograma.
Posebne populacije
Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om utvrdila je tjelesnu težinu i dob kao čimbenike koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti među bolesnicima. Tovanor Breezhaler 44 mikrograma jedanput na dan može se sigurno primjenjivati u svim dobnim skupinama i skupinama prema tjelesnoj težini.
Spol, pušački status i početni FEV1 izgleda da nemaju učinak na sistemsku izloženost.
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) između ispitanika Japanaca i bijelaca nakon inhalacije glikopironijevog bromida. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nisu dostatni.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Klinička ispitivanja nisu se provodila u bolesnika s oštećenjem jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički relevantnim povećanjem sistemske izloženosti.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Oštećenje bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironijevom bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s KOPB-om i s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) Tovanor Breezhaler može se koristiti pri preporučenoj dozi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), uključujući one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Tovanor Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 4.4).
Farmaceutski podaci - Tovanor 44 mikrograma
Sadržaj kapsule
laktoza hidrat magnezijev stearat
Ovojnica kapsule
hipromeloza karagenan kalijev klorid
sunset yellow FCF (E 110)
Tinta za označavanje
šelak (E 904) propilenglikol amonijev hidroksid kalijev hidroksid
željezov oksid, crni (E 172)
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Kapsule se moraju uvijek čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se moraju izvaditi neposredno prije primjene.
Tovanor Breezhaler je jednodozni inhalator. Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika. Svaki blister strip sadrži 6 ili 10 tvrdih kapsula.
PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister djeljiv na jedinične doze
Pakiranje sadrži 6x1, 10x1, 12x1 ili 30x1 tvrdih kapsula, zajedno s jednim inhalatorom.
Višestruko pakiranje koje sadrži 90 (3 pakiranja od 30x1) tvrdih kapsula i 3 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 96 (4 pakiranja od 24x1) tvrdih kapsula i 4 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10x1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (25 pakiranja od 6x1) tvrdih kapsula i 25 inhalatora.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Svaki inhalator treba baciti nakon što su sve kapsule iskorištene.
Upute za rukovanje i primjenu
Pročitajte u cijelosti Upute za primjenu prije korištenja Tovanor Breezhalera.
Umetnite Probušite i otpustite Duboko udahnite Provjerite je li kapsula
1
2
3
Provje ra
prazna
| Korak 1a:Skinite poklopac | Korak 2a: Probušite kapsulu jedanputDržite inhalatoruspravno.Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istovremeno.Trebate čuti zvuk kad seprobuši kapsula. Probušite kapsulu samo jedanput. | Korak 3a: Izdahnite do kraja Nemojte puhati u inhalator. | Provjerite je li kapsula praznaOtvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.Ako je ostalo praška u kapsuli: |
| Korak 1b:Otvorite inhalator | Korak 2b:Otpustite bočne tipke | Korak 3b:Duboko udahnite lijek Držite inhalator kako je prikazano na slici.Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.Nemojte pritiskati bočnetipke. | Ostalo je Prazna praška |
-
Zatvorite inhalator.
-
Ponovite korake 3a do 3c.
| Udahnite brzo i što dublje možete.Tijekom inhalacije čut ćete zujanje.Mogli biste osjetiti okus lijeka dok inhalirate. | |||
| Korak 1c:Izvadite kapsulu Odvojite jedan od blistera od blister kartice.Skinite zaštitni sloj s blistera i izvadite kapsulu. Ne gurajte kapsulu kroz foliju.Ne gutajte kapsulu. | Korak 3c: Zadržite dah Zadržite dah do 5 sekundi. | Izvadite praznu kapsuluOdložite praznu kapsulu u kućanski otpad.Zatvorite inhalator i vratite poklopac. | |
| Važne informacijeviše od jedanput. | |||
| Korak 1d: Umetnite kapsulu Nikad ne stavljajte kapsulu izravno u nastavak za usta. | |||
| Korak 1e:Zatvorite inhalator |
-
Tovanor Breezhaler kapsule moraju se uvijek čuvati u blister kartici i izvaditi tek neposredno prije primjene.
-
Ne gurajte kapsulu kroz foliju da biste je izvadili iz blistera.
-
Nemojte gutati kapsulu.
-
Nemojte koristiti Tovanor Breezhaler kapsule s drugim inhalatorima.
-
Nemojte koristiti Tovanor Breezhaler inhalator za uzimanje kapsula bilo kojeg drugog lijeka.
-
Nikad ne stavljajte kapsulu u usta ili nastavak inhalatora.
-
Ne pritišćite bočne tipke
-
Ne pušite u nastavak.
-
Ne pritišćite bočne tipke dok udišete kroz nastavak.
-
Ne dirajte kapsule mokrim rukama.
-
Nikad ne ispirite svoj inhalator vodom.
| Vaše pakiranje Tovanor Breezhaler inhalatora sadrži:NastavakKomora za usta za kapsuluPoklopacRešetkaBočnetipkeDonji dio BlisterInhalator Donji dio Blister kartica | Često postavljana pitanjaZašto se nije čuo zvuk u inhalatoru kad sam inhalirao/la?Moguće je da je kapsula zapela u komori za kapsulu. Ako se to dogodi, pažljivo oslobodite kapsulu tapkanjem po donjem dijelu inhalatora. Ponovo inhalirajte lijek ponavljajući korake 3a do 3c.Što trebam napraviti ako je ostalo praška u kapsuli?Niste primili dovoljno lijeka. Zatvorite inhalator i ponovite korake 3a do 3c.Zakašljao/la sam nakon inahliranja – je li to važno?To se može dogoditi. Ako je kapsula prazna, primili ste dovoljno lijeka.Osjetio/la sam komadiće kapsule na jeziku - je li to važno?To se može dogoditi i nije štetno. Vjerojatnost da će se kapsula zdrobiti veća je ako se kapsula probuši više od jedanput. | Čišćenje inhalatora Obrišite nastavak za usta iznutra i izvana suhom, čistom tkaninom koja ne ostavlja dlačice da biste uklonili ostatke praška ako ih ima. Držite inhalator suhim. Nikad ne perite inhalator vodom. |
| Zbrinjavanje inhalatora nakon uporabeSvaki inhalator treba baciti nakon što ste iskoristili sve kapsule. Upitajte svog ljekarnika kako odložiti lijekove i inhalatore koje više ne trebate. |
-
Jedan Tovanor Breezhaler inhalator
-
Jednu ili više blister kartica, od kojih svaka sadrži 6 ili 10 Tovanor Breezhaler kapsula za korištenje u inhalatoru