CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - CELSENTRI 300 mg
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Prije početka uzimanja lijeka CELSENTRI potrebno je potvrditi da je prisutan samo CCR5-tropni HIV-1 (tj. da nisu prisutni CXCR4 ili dvostruko/miješani tropni virusi), korištenjem primjereno validirane i osjetljive metode detekcije na svježe uzetom uzorku krvi. U kliničkim ispitivanjima za CELSENTRI korištena je Monogram Trofile metoda (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Tropizam virusa nije
moguće sa sigurnošću odrediti temeljem podataka o prethodnom liječenju niti analizom ranije
pohranjenih uzoraka krvi.
Za sada još nema podataka koji se odnose na ponovnu primjenu lijeka CELSENTRI kod bolesnika koji trenutno imaju detektabilan samo CCR5-tropni HIV-1, a koji u anamnezi imaju podatak o neuspjehu liječenja lijekom CELSENTRI (ili drugim CCR5 antagonistima) infekcije s CXCR4 ili dvojno/miješano tropnim virusom. Nema podataka o prebacivanju virološki suprimiranih bolesnika liječenih lijekom neke druge antiretrovirusne skupine na CELSENTRI. Potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.
Odrasli
Preporučena doza lijeka CELSENTRI je 150 mg (u kombinaciji sa snažnim inhibitorom CYP3A, uz snažan induktor CYP3A ili bez njega), 300 mg (bez snažnih inhibitora ili induktora CYP3A) ili 600 mg dva puta na dan (u kombinaciji sa snažnim induktorom CYP3A, ali bez snažnog inhibitora CYP3A), ovisno o interakcijama s istodobno primijenjenim antiretrovirusnim i ostalim lijekovima (vidjeti dio 4.5).
Djeca i adolescenti tjelesne težine od najmanje 30 kg
Preporučena doza lijeka CELSENTRI treba se temeljiti na tjelesnoj težini (kg) i ne smije biti veća od preporučene doze za odrasle. Ako nije sigurno da dijete može progutati CELSENTRI tablete, treba propisati oralnu otopinu (20 mg/ml) (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za CELSENTRI oralnu otopinu).
Preporučena doza lijeka CELSENTRI razlikuje se ovisno o interakcijama s istodobno primijenjenim antiretrovirusnim i drugim lijekovima. Vidjeti dio 4.5 za odgovarajuće doze za odrasle.
Zbog interakcija između lijekova, mnogi lijekovi značajno utječu na izloženost maraviroku. Prije nego što odredite dozu lijeka CELSENTRI na temelju tjelesne težine, pogledajte Tablicu 2 u dijelu 4.5 i pažljivo odredite odgovarajuću dozu za odrasle. Odgovarajuća pedijatrijska doza može se zatim utvrditi iz Tablice 1 u nastavku. Ako i dalje niste sigurni, obratite se ljekarniku za savjet.
Tablica 1 Preporučeni režim doziranja za adolescente i djecu (tjelesne težine od najmanje
30 kg) na temelju tjelesne težine
| Doza za odrasle* | Istodobno primijenjeni lijekovi | Doza lijeka CELSENTRI za adolescente i djecu na temeljutjelesne težine | |
| od 30 do manje od 40 kg | najmanje 40 kg | ||
| 150 mg dva puta na dan | CELSENTRI ukombinaciji s lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A (uzinduktor CYP3A ili bez njega) | 100 mgdva puta na dan+ | 150 mg dva puta na dan |
| 300 mg dva puta na dan | CELSENTRI ukombinaciji s lijekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A ni snažni induktori CYP3A | 300 mg dva puta na dan | 300 mg dva puta na dan |
| 600 mg dva puta na dan | CELSENTRI ukombinaciji s lijekovima koji su induktori CYP3A (bez snažnog inhibitoraCYP3A) | Nema dovoljno podataka koji bi poduprli ove doze, pa se primjena lijeka CELSENTRI ne preporučuje u djece koja istodobno uzimaju lijekove koji bi u odraslih zahtijevali primjenu doze od 600 mg dva puta na dan. | |
*Na temelju interakcija između lijekova (vidjeti dio 4.5)
+Ova se doza ne može postići CELSENTRI filmom obloženim tabletama. Vidjeti Sažetak opisa
svojstava lijeka za CELSENTRI oralnu otopinu. Posebne populacije
Starije osobe
Iskustva s primjenom lijeka u bolesnika starijih od 65 godina su ograničena (vidjeti dio 5.2), stoga se
CELSENTRI treba oprezno primjenjivati u ovoj populaciji bolesnika.
Oštećenje bubrega
U odraslih bolesnika s klirensom kreatinina < 80 ml/min koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A4, interval doziranja maraviroka treba prilagoditi na 150 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Primjeri lijekova/režima koji djeluju kao snažni inhibitori CYP3A4:
-
inhibitori proteaza pojačani ritonavirom (osim tipranavira/ritonavira)
-
kobicistat
-
itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin i telitromicin
-
telaprevir i boceprevir
CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min) koji uzimaju snažne inhibitore CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se preporučila specifična doza za pedijatrijske bolesnike
s oštećenjem bubrega. Stoga CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u toj populaciji.
Oštećenje jetre
Podaci o primjeni lijeka u odraslih bolesnika s oštećenom jetrom su ograničeni i nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se preporučila specifična doza za pedijatrijske bolesnike. Stoga CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijski bolesnici (djeca tjelesne težine manje od 30 kg)
CELSENTRI filmom obložene tablete nisu indicirane u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 30 kg. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za CELSENTRI oralnu otopinu za odgovarajuću primjenu u djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od 10 do manje od 30 kg.
Sigurnost i djelotvornost lijeka CELSENTRI u djece mlađe od 2 godina ili tjelesne težine manje od 10 kg nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
CELSENTRI se može uzimati s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Jetrena bolest
Sigurnost i djelotvornost maraviroka nije posebno ispitivana kod bolesnika sa značajnijim postojećim poremećajima jetre.
Prijavljeni su slučajevi hepatotoksičnosti i zatajenja jetre, uzrokovani alergijskom reakcijom na maravirok. Osim toga, uočen je povećan broj jetrenih nuspojava povezan s uzimanjem maraviroka tijekom ispitivanja na već liječenim bolesnicima s HIV infekcijom, iako treba napomenuti da nije bilo ukupnog povećanja oštećenja jetrenih funkcija stupnja 3/4 ACTG klasifikacije (vidjeti dio 4.8).
Hepatobilijarni poremećaji zabilježeni u prethodno neliječenih bolesnika bili su rijetki i podjednako raspoređeni u svim liječenim skupinama (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s od ranije postojećim oštećenjem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, primijećena je povećana učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom primjene kombinirane antiretrovirusne terapije i stoga ih je potrebno nadzirati sukladno standardnoj medicinskoj praksi.
Kod svakog bolesnika kod kojeg se pojave znakovi ili simptomi akutnog hepatitisa, posebice ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti na lijek, odnosno u slučaju povišenja jetrenih transaminaza u kombinaciji s kožnim osipom ili drugim sistemskim znakovima potencijalne preosjetljivosti (npr. osipa praćenog svrbežom, eozinofilije ili povišenog IgE), treba svakako razmotriti prekid primjene maraviroka.
Ograničeni su podaci u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C (vidjeti dio 5.1). Treba biti posebno oprezan u liječenju tih bolesnika. U slučaju istodobne primjene antivirusnih lijekova za hepatitis B i/ili C, molimo obratite pozornost na relevantne informacije o svojstvima tih lijekova.
Iskustva su ograničena kod bolesnika sa smanjenom funkcijom jetre zbog čega se maravirok treba
oprezno primjenjivati u toj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti
U bolesnika koji su uzimali maravirok prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući teške i potencijalno po život opasne događaje, najčešće pri istodobnoj primjeni s drugim lijekovima povezanima s tim reakcijama. Navedene reakcije uključivale su osip, vrućicu te ponekad disfunkciju
organa i zatajenje jetre. Ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti, odmah prekinite primjenu maraviroka i drugih suspektnih lijekova. Potrebno je nadzirati klinički status i relevantne biokemijske parametre te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Sigurnost za kardiovaskularni sustav
Podaci o primjeni maraviroka kod bolesnika s teškim bolestima kardiovaskularnog sustava su ograničeni, zbog toga je potreban poseban oprez kad se maravirok primjenjuje u liječenju ovih bolesnika. U pivotalnim studijama prethodno liječenih bolesnika događaji koronarne bolesti srca bili su češći u bolesnika liječenih maravirokom nego u bolesnika na placebu (11 slučajeva tijekom 609 PY naspram 0 slučajeva tijekom 111 PY ili tijekom razdoblja praćenja). U prethodno neliječenih bolesnika takvi su se događaji javljali s usporedivo niskom stopom kako u skupini liječenoj maravirokom, tako i u kontrolnoj skupini (efavirenz).
Posturalna hipotenzija
Kad je maravirok primjenjivan u dozama višim od preporučenih, tijekom studija na zdravim ispitanicima, učestalost simptomatske posturalne hipotenzije bila je veća nego pri primjeni placeba. Potreban je oprez kada se maravirok primjenjuje u bolesnika koji istodobno primaju lijekove za koje se zna da snizuju krvni tlak. Maravirok treba primjenjivati uz oprez i u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom te u bolesnika koji imaju faktore rizika za posturalnu hipotenziju ili posturalnu hipotenziju u anamnezi. U bolesnika s popratnim kardiovaskularnim bolestima može postojati povećan rizik od kardiovaskularnih nuspojava izazvanih posturalnom hipotenzijom.
Oštećenje bubrega
U bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom može doći do povećanog rizika posturalne hipotenzije ako se liječe snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A ili inhibitorima proteaze (IP) pojačanog djelovanja i maravirokom. Taj je rizik rezultat potencijalnog porasta maksimalnih koncentracija maraviroka u slučaju istodobne primjene maraviroka i snažnih inhibitora CYP3A ili inhibitora proteaze (IP) pojačanog djelovanja.
Sindrom ponovnog uspostavljanja imunosti
Kod HIV zaraženih bolesnika sa znakovima teške imunodeficijencije može, nakon započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), doći do pojave jake upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene uzročnike uz ozbiljnu kliničku sliku odnosno pogoršanje znakova bolesti. Takve se reakcije obično viđaju tijekom prvih tjedana ili mjeseci po početku primjene CART. Najvažniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne infekcije mikobakterijom te pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci (ranije poznata pod nazivom Pneumocystis carinii). Svaki simptom upale treba dobro procijeniti i u slučaju potrebe započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilnije pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon započinjanja liječenja.
Tropizam
Maravirok treba primjenjivati samo onda kada je utvrđen jedino CCR5-tropni HIV-1 (tj. kada nisu detektabilni CXCR4 ili dvostruko/miješani tropni virus), korištenjem primjereno validirane i osjetljive metode detekcije (vidjeti dijelove 4.1, 4.2 i 5.1). U kliničkim ispitivanjima maraviroka korištena je Monogram Trofile metoda. Tropizam virusa nije moguće sa sigurnošću odrediti prema podacima o liječenju kao niti analizom ranije pohranjenih uzoraka krvi.
Promjene tropizma virusa događaju se tijekom vremena kod bolesnika zaraženih s HIV-1. Zbog toga
liječenje treba započeti u kratkom vremenu nakon utvrđivanja tropizma virusa.
Prethodna rezistencija na ostale skupine antiretrovirusnih lijekova pokazala se sličnom kod prethodno neutvrđenog CXCR4 tropnog virusa iz manje virusne populacije, kao i kod CCR5 tropnog virusa.
Maravirok se ne preporučuje bolesnicima koji nisu prethodno liječeni, temeljem rezultata kliničke
studije provedene na toj populaciji (vidjeti dio 5.1).
Prilagođavanje doze
Liječnici trebaju voditi računa o odgovarajućem prilagođavanju doze kad se maravirok primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4 jer može doći do promjene koncentracije i terapijskog učinka maraviroka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Molimo također obratiti pozornost na odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka drugih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji.
Osteonekroza
Iako se pretpostavlja da nastaje zbog više uzroka (primjena kortikosteroida, konzumacija alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks tjelesne mase), osteonekroza je najčešće uočena kod bolesnika s uznapredovalom bolešću uzrokovanom HIV-om i/ili onih kod kojih je kroz dulje razdoblje primjenjivana kombinirana antiretrovirusna terapija (CART). Bolesnike treba savjetovati da se obrate liječniku ako primijete pojavu stalnih tupih i povremeno jačih bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanu pokretljivost zglobova.
Potencijalni učinak na imunitet
Antagonisti CCR5 mogu utjecati na slabljenje imunološkog odgovora na neke infekcije. O tome treba voditi računa kod liječenja infekcija poput aktivne tuberkuloze ili invazivnih gljivičnih infekcija.
Incidencija infekcija koje ukazuju na AIDS, utvrđena tijekom pivotalnih studija bila je slična i u
skupinama bolesnika koji su uzimali maravirok i u skupinama u kojima je primjenjivan placebo.
Pomoćne tvari
CELSENTRI sadrži sojin lecitin.
Bolesnicima preosjetljivima na kikiriki ili soju ne smije se davati CELSENTRI.
CELSENTRI sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.
Maravirok metaboliziraju enzimi citokroma P450 CYP3A4 i CYP3A5. Istodobna primjena maraviroka s lijekovima koji induciraju CYP3A4 može sniziti koncentraciju maraviroka i umanjiti njegov terapijski učinak. Istodobna primjena maraviroka s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4 može dovesti do povišenja koncentracije maraviroka u plazmi. Preporučuje se prilagoditi dozu maraviroka kod istodobne primjene sa snažnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4. Dodatne pojedinosti o istodobno primijenjenim lijekovima navedene su u Tablici 2.
Maravirok je supstrat P-glikoproteina i OATP1B1 prijenosnika, ali učinak tih prijenosnika na
izloženost maraviroku nije poznat.
Prema in vitro i kliničkim podacima, maravirok ima slab potencijal da utječe na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova. Ispitivanja in vitro pokazala su da maravirok u klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira OATP1B1, MRP2 ni glavne enzime P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Maravirok nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku midazolama, oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela, ili na omjer 6β-hidroksikortizol / kortizol u mokraći, što govori u prilog nepostojanja inhibicije odnosno indukcije CYP3A4 in vivo. Pri višim koncentracijama maraviroka ne može se isključiti potencijalna inhibicija CYP2D6.
Renalni klirens maraviroka iznosi približno 23% od ukupnog klirensa maraviroka u slučaju kad nema istodobne primjene CYP3A4 inhibitora. Ispitivanja in vitro pokazala su da maravirok u klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira nijedan od glavnih prijenosnika za unos tvari u bubrezima (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Osim toga, istodobna primjena maraviroka s tenofovirom (izlučuje se bubrezima) i kotrimoksazolom (sadrži trimetoprim, inhibitor transporta kationa u bubrezima) nije dovela do promjene farmakokinetike maraviroka. K tome, niti istodobna primjena maraviroka s lamivudinom/zidovudinom nije pokazala utjecaj maraviroka na farmakokinetiku lamivudina (primarno se uklanja putem bubrega) ni zidovudina (ne metabolizira se preko P450 i uklanja se bubrezima). Maravirok inhibira P-glikoprotein in vitro (IC50 iznosi 183 µM). Međutim, maravirok ne utječe značajno na farmakokinetiku digoksina in vivo. Ne može se isključiti mogućnost da maravirok može povećati izloženost dabigatran eteksilatu, supstratu za P-glikoprotein.
Tablica 2: Interakcije i preporuke za doziranje u odrasliha kod primjene s drugim lijekovima
| Lijekovi prema terapijskim područjima (doza lijeka CELSENTRIprimijenjena u studiji) | Učinci na koncentraciju djelatnetvariPromjena geometrijske sredine, akonije drugačije navedeno | Preporuke pri istodobnoj primjeni s drugim lijekovima u odraslih |
| ANTIMIKROBNI LIJEKOVI | ||
| Antiretrovirusni lijekovi | ||
| Farmakokinetički pojačivači | ||
| Kobicistat | Interakcija nije ispitivana.Kobicistat je snažan inhibitorCYP3A4. | Kada se primjenjuje istodobno s režimom koji sadrži kobicistat, dozu lijeka CELSENTRI trebasmanjiti na 150 mg dvaput na dan. |
| Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| Lamivudin 150 mg 2x | Lamivudin AUC12: ↔ 1,13 | Nisu primijećene/očekivane |
| dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Lamivudin Cmax: ↔ 1,16 Koncentracije maraviroka nisuodređivane, učinak nije očekivan. | značajne interakcije.CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i NRTI mogu se primjenjivati istodobno bez prilagođavanja doze. |
| Tenofovir 300 mg 1x | Maravirok AUC12: ↔ 1,03 Maravirok | |
| dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Cmax: ↔ 1,03Koncentracije tenofovira nisuodređivane, učinak nije očekivan. | |
| Zidovudin 300 mg 2x | Zidovudin AUC12: ↔ 0,98 | |
| dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Zidovudin Cmax: ↔ 0,92 Koncentracije maraviroka nisuodređivane, učinak nije očekivan. | |
| Inhibitori integraze | ||
| Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg 1x dnevno (maravirok 150 mg 2xdnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16) | Elvitegravir je u monoterapiji indiciran samo u kombinaciji s određenim inhibitorima proteazepojačanima ritonavirom. |
| Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) | Ne očekuje se da će elvitergavir sam po sebi utjecati na izloženost maraviroku u klinički značajnoj mjeri, pa se primijećeni učinak pripisuje ritonaviru. | |
| Stoga dozu lijeka CELSENTRI treba prilagoditi sukladno preporukama za istodobnu primjenus odgovarajućom kombinacijom | ||
| inhibitora proteaze/ritonavira (vidjeti 'inhibitori proteaze'). | ||
| Raltegravir 400 mg 2x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↓ 0,86 Maravirok Cmax: ↓ 0,79Raltegravir AUC12: ↓ 0,63 Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 Raltegravir C12: ↓ 0,72 | Nisu primijećene klinički značajneinterakcije.CELSENTRI 300 mg dva puta na dan i raltegravir mogu se primjenjivati istodobnobez prilagođavanja doze. |
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg 1x | Maravirok AUC12: ↓ 0,55 | Dozu lijeka CELSENTRI treba |
| dnevno(maravirok 100 mg 2x dnevno) | Maravirok Cmax: ↓ 0,49 Koncentracije efavirenza nisu određivane, učinak nije očekivan. | povisiti na 600 mg 2x dnevno kadase primjenjuje istodobno s efavirenzom, a bez IP ili drugihsnažnih inhibitora CYP3A4. Za |
| kombinaciju s efavirenzom + IP, | ||
| vidjeti niže u tablici. | ||
| Etravirin 200 mg 2x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↓ 0,47 Maravirok Cmax: ↓ 0,40Etravirin AUC12: ↔ 1,06Etravirin Cmax: ↔ 1,05 Etravirin C12: ↔ 1,08 | Etravirin je odobren samo za primjenu s pojačanim inhibitorima proteaze.Za kombinaciju s etravirinom + IP vidjeti dolje. |
| Nevirapin 200 mg 2x | Maravirok AUC12: ↔ u usporedbi s | Usporedba s podacima iz ranije |
| dnevno | ranije provedenim liječenjem | provedenih liječenja upućuje da |
| (maravirok 300 mgpojedinačna doza) | Maravirok Cmax: ↑ u usporedbi s ranijeprovedenim liječenjemKoncentracije nevirapina nisuodređivane, učinak nije očekivan. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno inevirapin mogu biti istodobno primijenjeni bez prilagođavanja doze. |
| Inhibitori proteaze (IP) | ||
| Atazanavir 400 mg 1x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 3,57 Maravirok Cmax: ↑ 2,09 Koncentracije atazanavira nisuodređivane, učinak nije očekivan. | Dozu lijeka CELSENTRI treba smanjiti na 150 mg 2x dnevno kad se primjenjuje istodobno s IP; osim u kombinaciji s tipranavirom/ritonavirom gdje doza treba biti 300 mg 2x dnevno. |
| Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 1x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 4,88 Maravirok Cmax: ↑ 2,67 Koncentracije atazanavira/ritonaviranisu određivane, učinak nije očekivan. | |
| Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 3,95 Maravirok Cmax: ↑ 1,97 Koncentracije lopinavira/ritonaviranisu određivane, učinak nije očekivan. | |
| Sakvinavir/ritonavir1000 mg/100 mg 2x dnevno (maravirok 100 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 9,77 Maravirok Cmax: ↑ 4,78 Koncentracije sakvinavira/ritonaviranisu određivane, učinak nije očekivan. | |
| Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg 2x dnevno(maravirok 150 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 4,05 Maravirok Cmax: ↑ 2,29 Koncentracije darunavira/ritonavirabile su u skladu s podacima iz prethodnih ispitivanja. | |
| Nelfinavir | Podaci o primjeni s nelfinavirom suograničeni. Nelfinavir je snažaninhibitor CYP3A4 i moglo bi se | |
| očekivati povišenje koncentracijamaraviroka. | ||
| Indinavir | Podaci o istodobnoj primjeni sindinavirom su ograničeni.Indinavir je snažan CYP3A4 inhibitor. Populacijska PK analiza u ispitivanju faze 3 ukazuje da smanjivanje doze maraviroka pri istodobnoj primjeni s indinavirom, osigurava primjerenukoncentraciju maraviroka. | |
| Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg 2x dnevno(maravirok 150 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↔ 1,02 Maravirok Cmax: ↔ 0,86 Koncentracije tipranavira/ritonavira bile su u skladu s podacima od ranije. | |
| Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg2x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 2,49 Maravirok Cmax: ↑ 1,52 Maravirok C12: ↑ 4,74Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86 | Ne preporučuje se istodobna primjena. Uočena značajna smanjenja Cmin amprenavira kod bolesnika mogu dovesti do neuspješnog virološkog djelovanja. |
| NNRTI + IP | ||
| Efavirenz 600 mg 1x dnevno + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 2,53 Maravirok Cmax: ↑ 1,25 Koncentracije efavirenza,lopinavira/ritonavira nisu određivane, učinak nije očekivan. | Dozu lijeka CELSENTRI treba smanjiti na 150 mg 2x dnevno, pri istodobnoj primjeni s efavirenzom u prisustvu IP (osim tipranavira/ritonavira gdje doza treba biti 600 mg dva puta dnevno).Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka CELSENTRI i fosamprenavira/ritonavira. |
| Efavirenz 600 mg 1x dnevno + sakvinavir/ritonavir 1000 mg/ 100 mg 2xdnevno (maravirok 100 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 5,00 Maravirok Cmax: ↑ 2,26 Koncentracije efavirenza,sakvinavira/ritonavira nisu određivane, učinak nije očekivan. | |
| Efavirenz i atazanavir/ritonavir ili darunavir/ritonavir | Nije istraživano. Temeljem stupnja inhibicije atazanavira/ritonavira ili darunavira/ritonavira u odsutnosti efavirenza, očekuje se povišenjekoncentracije. | |
| Etravirin i darunavir/ritonavir (maravirok 150 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↑ 3,10 Maravirok Cmax: ↑ 1,77Etravirin AUC12 ↔ 1,00 Etravirin Cmax ↔1,08 Etravirin C12 ↓ 0,81Darunavir AUC12 ↓ 0,86 Darunavir Cmax ↔ 0,96Darunavir C12 ↓ 0,77 | Doza lijeka CELSENTRI se mora smanjiti na 150 mg dva putana dan kad se primjenjuje istodobno s etravirinom, u prisutnosti IP.Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka CELSENTRI i fosamprenavira/ritonavira. |
| Ritonavir AUC12 ↔ 0,93 Ritonavir Cmax ↔1,02Ritonavir C12 ↓ 0,74 | ||
| Etravirin i lopinavir/ritonavir, sakvinavir/ritonavir ili atazanavir/ritonavir | Nije ispitivano. Temeljem stupnja inhibicije od strane lopinavira/ritonavira, sakvinavira/ritonavira ili atazanavira/ritonavira u odsutnosti etravirina, očekuje se povišenjekoncentracije. | |
| ANTIBIOTICI | ||
| Sulfametoksazol/trimetop rim 800 mg/160 mg 2x dnevno(maravirok 300 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC12: ↔ 1,11 Maravirok Cmax: ↔ 1,19 Koncentracije sulfametoksazol/trimetoprima nisuodređivane, učinak nije očekivan. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i sulfametoksazol/trimetoprim mogu se istodobno primijeniti bez prilagođavanja doze. |
| Rifampicin 600 mg 1x dnevno(maravirok 100 mg 2x dnevno) | Maravirok AUC: ↓ 0,37 Maravirok Cmax: ↓ 0,34 Koncentracije rifampicina nisu određivane, učinak nije očekivan. | Dozu lijeka CELSENTRI treba povećati na 600 mg 2x dnevno kad se primjenjuje istodobno s rifampicinom bez prisustva snažnih CYP3A4 inhibitora. Ova prilagodba doze nije istraživana kod bolesnika sHIV-om. Vidjeti također dio 4.4. |
| Rifampicin + efavirenz | Kombinacija s dva induktora nije ispitivana. Postoji rizik subterapijskih koncentracija s posljedičnim gubitkom osjetljivosti virusa i razvojemrezistencije. | Istodobna primjena CELSENTRI i rifampicina + efavirenz se ne preporučuje. |
| Rifabutin + IP | Nije ispitivano. Rifabutin se smatra slabijim induktorom od rifampicina. Pri kombiniranju rifabutina s inhibitorima proteaza koji su snažni inhibitori CYP3A4 očekuje se čisti inhibitorni učinak na maravirok. | Dozu lijeka CELSENTRI treba smanjiti na 150 mg 2x dnevno pri istodobnoj primjeni rifabutina u prisustvu IP (osim tipranavira/ritonavira kada doza treba biti 300 mg 2x dnevno).Vidjeti također dio 4.4.Ne preporučuje se istodobnaprimjena lijeka CELSENTRI i fosamprenavira/ritonavira. |
| Klaritromicin, telitromicin | Ne postoje ispitivanja, ali su oba snažni inhibitori CYP3A4 i očekuje se povećanje koncentracije maraviroka. | Dozu lijeka CELSENTRI treba smanjiti na 150 mg 2x dnevno kad se primjenjuje istodobno sklaritromicinom ili telitromicinom. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin | Nisu provedena ispitivanja, no ti su lijekovi snažni induktori CYP3A4, pa se očekuje da će sniziti koncentraciju maraviroka. | Dozu lijeka CELSENTRI treba povećati na 600 mg 2x dnevno kada se primjenjuje istodobno s karbamazepinom, fenobarbitalom ili fenitoinom, a bez snažnoginhibitora CYP3A4. |
| ANTIMIKOTICI | ||
| Ketokonazol 400 mg 1x dnevno(maravirok 100 mg 2x dnevno) | Maravirok AUCtau: ↑ 5,00 Maravirok Cmax: ↑ 3,38 Koncentracije ketokonazola nisuodređivane, učinak nije očekivan. | Dozu lijeka CELSENTRI treba smanjiti na 150 mg 2x dnevno kada se primjenjuje istodobno s ketokonazolom. |
| Itrakonazol | Ispitivanja nisu provedena. Itrakonazol je snažan CYP3A4 inhibitor i očekuje se povećanje koncentracijemaraviroka. | Dozu lijeka CELSENTRI treba smanjiti na 150 mg 2x dnevno kod istodobne primjene sitrakonazolom. |
| Flukonazol | Flukonazol se smatra umjerenim CYP3A4 inhibitorom. Populacijska farmakokinetička ispitivanja ukazuju da nije potrebno prilagođavanje dozemaraviroka. | Doza lijeka CELSENTRI je 300 mg 2x dnevno kod istodobne primjene s flukonazolom uz pojačani oprez. |
| ANTIVIROTICI | ||
| Lijekovi za hepatitis B | ||
| Pegilirani interferon | Nisu provedena ispitivanja pegiliranog interferona, ali se interakcije ne očekuju. | Moguće je istodobno primijeniti CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i pegilirani interferon bez prilagodbedoze. |
| Lijekovi za hepatitis C | ||
| Ribavirin | Nisu provedena ispitivanja ribavirina,ali se interakcije ne očekuju. | Moguće je istodobno primijenitiCELSENTRI 300 mg 2x dnevno i ribavirin bez prilagodbe doze. |
| ZLOUPORABA LIJEKOVA | ||
| Metadon | Nije ispitivan, ne očekuju seinterakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno imetadon se mogu istodobno primijeniti bez prilagodbe doze. |
| Buprenorfin | Nije ispitivan, ne očekuju seinterakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i buprenorfin se mogu istodobno primijeniti bez prilagodbe doze. |
| HIPOLIPEMICI | ||
| Statini | Nije ispitivan, ne očekuju seinterakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i statini se mogu istodobno primijeniti bez prilagođavanja doze. |
| ANTIARITMICI | ||
| Digoksin 0,25 mg jednokratna doza (maravirok 300 mg 2x dnevno) | Digoksin: AUCt: ↔ 1,00 Digoksin: Cmax: ↔ 1,04 Koncentracije maraviroka nisuodređivane, ne očekuju se interakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i digoksin mogu se istodobno primijeniti bez prilagodbe doze.Nije ispitivan učinak maraviroka nadigoksin pri dozi od 600 mg 2x dnevno. |
| ORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Etinilestradiol 30 mcg 1x dnevno(maravirok 100 mg 2x dnevno) | Etinilestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etinilestradiol Cmax: ↔ 0,99 Koncentracije maraviroka nisuodređivane, ne očekuju se interakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i etinilestradiol se mogu istodobno primijeniti bez prilagođavanja doze. |
| Levonorgestrel 150 mcg 1x dnevno(maravirok 100 mg 2x dnevno) | Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 Koncentracije maraviroka nisuodređivane, ne očekuju se interakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i levonorgestrel se mogu istodobno primijeniti bez prilagođavanja doze. |
| SEDATIVI | ||
| Benzodiazepini | ||
| Midazolam 7,5 mg jednokratna doza (maravirok 300 mg 2x dnevno) | Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 Koncentracije maraviroka nisuodređivane, ne očekuju se interakcije. | CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i midazolam se mogu istodobno primijeniti bez prilagođavanja doze. |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Istodobna primjena maraviroka i gospine trave mogla bi dovesti do | Ne preporučuje se istodobna primjena maraviroka i gospine |
| značajnog sniženja koncentracija maraviroka, što bi moglo rezultirati subterapijskim koncentracijama i dovesti do gubitka osjetljivosti virusa imoguće rezistencije na maravirok. | trave ili proizvoda koji sadržegospinu travu. |
aVidjeti Tablicu 1 za preporuke za doziranje maraviroka u pedijatrijskih bolesnika pri istodobnoj primjeni s antiretrovirusnim i drugim lijekovima.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni maraviroka u trudnica. Učinak maraviroka na trudnoću u ljudi nije poznat. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženosti visokim dozama. Osnovni farmakološki učinak (afinitet za CCR5 receptore) kod ispitivanih vrsta bio je ograničen (vidjeti dio 5.3). Maravirok se smije primjenjivati u trudnoći samo ako očekivana korist od njegove primjene nadilazi potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se maravirok u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su visok stupanj lučenja maraviroka u mlijeko. Osnovni farmakološki učinak (afinitet za CCR5 receptore) kod ispitivanih vrsta bio je ograničen (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Nema podataka o učincima maraviroka na plodnost u ljudi. U štakora nije bilo štetnih učinaka na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).
Maravirok može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti da je tijekom liječenja maravirokom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilom, vožnje bicikla ili rada sa strojevima, treba uzeti u obzir njegov klinički status i profil nuspojava maraviroka.
Sažetak sigurnosnog profila
Odrasli
Procjena nuspojava vezanih za uzimanje lijeka temelji se na skupnim podacima iz dvaju ispitivanja faze 2b/3 na prethodno liječenim odraslim bolesnicima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) te jednog ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima (MERIT) zaraženima CCR5-tropnim virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Najčešće prijavljene nuspojave zabilježene tijekom ispitivanja faze2b/3 bile su mučnina, proljev, umor i glavobolja. Ove nuspojave su bile česte (≥1/100 do < 1/10).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene prema organskim sustavima (SOC) i učestalosti. U svakoj frekvencijskoj skupini nuspojave su prikazane redoslijedom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Učestalost je definirana kategorijama vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Prilikom procjene nuspojava i patoloških laboratorijskih nalaza navedenih u tablicama nisu u obzir uzimane doze lijeka kojima su bolesnici bili izloženi.
Tablica 3: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet
| Organski sustav | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Pneumonija, ezofagealna kandidijaza | manje često |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Karcinom žučnih vodova, difuzni limfom velikih B-stanica, Hodgkinova bolest, metastaze kostiju, metastaze jetre, peritonealne metastaze, nazofaringealnikarcinom, ezofagealni karcinom | rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Anemija | često |
| Pancitopenija, granulocitopenija | rijetko | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Anoreksija | često |
| Psihijatrijski poremećaji | Depresija, nesanica | često |
| Poremećaji živčanog sustava | Napadaji, epileptični poremećaji | manje često |
| Srčani poremećaji | Angina pektoris | rijetko |
| Krvožilni poremećaji | Posturalna hipotenzija (vidjeti dio 4.4) | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | Bol u trbuhu, flatulencija, mučnina | često |
| Poremećaji jetre i žuči* | Porast alanin aminotransferaze, porast aspartat aminotransferaze | često |
| Hiperbilirubinemija, porast gama-glutamiltransferaze | manje često | |
| Toksični hepatitis, zatajenje jetre, cirozajetre, porast alkalne fosfataze | rijetko | |
| Zatajenje jetre s alergijskim značajkama | vrlo rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva* | Osip | često |
| Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza | rijetko/nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Miozitis, porast kreatinin fosfokinaze u krvi | manje često |
| Atrofija mišića | rijetko | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Zatajenje bubrega, proteinurija | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Astenija | često |
Opis odabranih nuspojava
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti kasnog tipa, koje su obično nastupile unutar 2 – 6 tjedana nakon početka liječenja, a uključivale su osip, vrućicu, eozinofiliju i jetrene reakcije (vidjeti i dio 4.4). Kožne i jetrene reakcije mogu se javiti kao pojedinačni događaji ili u kombinaciji.
Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom tijekom početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti upalni odgovor na asimptomatske i zaostale oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilnije pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebice kod bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnoj izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji.
Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi sinkope izazvane posturalnom hipotenzijom. Laboratorijska patološka odstupanja
Tablica 4 prikazuje patološka odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) s incidencijom ≥1%, koja se odnose na maksimalna odstupanja od normalnih laboratorijskih vrijednosti bez obzira na početne vrijednosti.
Tablica 4: Patološka odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) čija je incidencija bila
≥1%, a koja se odnose na maksimalna odstupanja od normalnih laboratorijskih vrijednosti bez obzira na početne vrijednosti u ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (skupna analiza, do 48 tjedana)
| Laboratorijski parametar | Granice | Maravirok 300 mg 2 x dnevno + OBT N=421*(%) | Placebo + OBT N=207*(%) |
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Aspartat aminotransferaza | 4,8 | 2,9 | |
| Alanin aminotransferaza | 2,6 | 3,4 | |
| Ukupni bilirubin | 5,5 | 5,3 | |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Amilaza | 5,7 | 5,8 | |
| Lipaza | 4,9 | 6,3 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Apsolutni broj neutrofila | <750/mm³ | 4,3 | 1,9 |
-
5,0 x GGN
-
5,0 x GGN
-
5,0 x GGN
-
2,0 x GGN
-
2,0 x GGN
GGN: gornja granica normale
OBT: optimizirana osnovna terapija („optimised background therapy“)
*Postoci temeljeni na ukupnom broju bolesnika kod kojih je određivan svaki od laboratorijskih
parametara.
Ispitivanja MOTIVATE su produžena iza 96. tjedna, a uključivala su opservacijsku fazu produženu na 5 godina, kojoj je cilj bio ocijeniti dugoročnu sigurnost maraviroka. Mjere ishoda povezane s dugoročnom sigurnošću/odabrane mjere ishoda (engl. Long Term Safety/Selected Endpoints, LTS/SE) uključivale su smrt, događaje koji ukazuju na AIDS, zatajenje jetre, infarkt miokarda/srčanu ishemiju, zloćudne bolesti, rabdomiolizu i druge ozbiljne infekcije koje se javljaju kod liječenja maravirokom. Incidencija tih odabranih ishoda u ispitanika liječenih maravirokom u sklopu spomenute opservacijske faze bila je u skladu s incidencijom primijećenom u ranijim vremenskim točkama tijekom ispitivanja.
U prethodno neliječenih bolesnika, incidencija laboratorijskih patoloških odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) bila je slična u skupini liječenoj maravirokom kao i u onoj liječenoj efavirenzom.
Pedijatrijska populacija
Profil nuspojava u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednim podacima o sigurnosti iz ispitivanja A4001031, u kojem su 103 prethodno liječena bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina zaražena virusom HIV-1 primala maravirok dva puta na dan u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom. Sveukupno je sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onom opaženom u kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.
Simptomi
Najviša primijenjena doza u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg. Nuspojava koja je ograničavala
dozu bila je posturalna hipotenzija.
Kod pasa i majmuna je uočeno produljenje QT intervala kod koncentracija u plazmi koje su 6 odnosno 12 puta više od onih očekivanih kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze od 300 mg dvaput dnevno. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze 3, u kojima je primjenjivana preporučena doza maraviroka kao i u specifičnim farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima je ispitivan eventualni potencijal maraviroka da uzrokuje produljenje QT intervala, nije uočena klinički značajna razlika u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo + OBT.
Liječenje
Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja maravirokom. Predoziranje se liječi općim potpornim mjerama, koje uključuju stavljanje bolesnika u ležeći položaj, pažljivo praćenje vitalnih znakova, mjerenje krvnog tlaka i EKG.
Ako je to indicirano, neresorbirani maravirok se može iz tijela ukloniti izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca. Primjena aktivnog ugljena također može pomoći uklanjanju neresorbirane aktivne tvari. Budući da se maravirok umjereno veže na proteine plazme, dijaliza može biti korisna u njegovom odstranjivanju. Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s preporukama državnog centra za trovanje, ako postoji.
Farmakološka svojstva - CELSENTRI 300 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, ostali antivirotici; ATK oznaka: J05AX09.
Mehanizam djelovanja
Maravirok pripada terapijskoj skupini antagonista CCR5. Maravirok se selektivno veže na ljudski
kemokinski receptor CCR5, sprječavajući pritom ulazak CCR5-tropnog HIV-1 u stanice. Antivirusna aktivnost in vitro
Maravirok ne pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv virusa koji mogu koristiti CXCR4 kao ko-receptor ulaska (dvostruko-tropni ili CXCR4-tropni virusi, zajedničkim imenom nazvani „virusi koji koriste CXCR4“). Korigirana serumska vrijednost EC90 kod 43 primarna HIV-1 klinička izolata iznosila je 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml, bez značajnih promjena među različitim testiranim podtipovima. Antivirusna aktivnost maraviroka protiv HIV-2 nije ispitivana. Za detalje molimo pogledati farmakološki dio Europskog javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) za lijek CELSENTRI na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) .
Pri primjeni s drugim antiretrovirusnim lijekovima u kulturi stanica, kombinacija maraviroka s rasponom NRTI-a, NNRTI-a, IP-a ili s inhibitorom fuzije HIV-a enfuvirtidom nije pokazivala antagonistička svojstva.
Virusna rezistencija
Rezistencija virusa na maravirok može se razviti na dva načina: porastom broja kopija već postojećeg virusa koji može koristiti CXCR4 kao ko-receptor za ulaz (virus koji koristi CXCR4) ili selekcijom virusa koji i dalje koristi samo CCR5 receptor vezan za lijek (CCR5-tropni virus).
In vitro
In vitro su razvijeni HIV-1 oblici sa smanjenom osjetljivošću na maravirok i to nakon serijske pasaže dva CCR5-tropna virusa (0 laboratorijski sojevi, 2 klinička izolata). Virusi rezistentni na maravirok ostali su CCR5-tropni i nije bilo prijelaza s CCR5-tropnog virusa u virus koji koristi CXCR4.
Fenotipska rezistencija
Krivulje koncentracija/odgovor kod virusa rezistentnih na maravirok fenotipski su određene izostankom 100%-tne inhibicije tijekom analiza serijskih razrjeđenja maraviroka (maksimalna postotna inhibicija [MPI] <100%). Uobičajeni IC50/IC90 odnos promjena nije se pokazao kao dobra mjera određivanja fenotipske rezistencije, budući da su te vrijednosti ponekad ostale nepromijenjene usprkos značajno smanjenoj osjetljivosti.
Genotipska rezistencija
Uočeno je da se mutacije nakupljaju u glikoproteinu ovojnice gp120 (virusni protein koji se veže na za CCR5 koreceptor). Mjesto ovih mutacija nije bilo isto kod različitih izolata. Stoga nije poznata važnost ovih mutacija za osjetljivost drugih virusa na maravirok.
Križna rezistencija in vitro
Klinički izolati HIV-1 rezistentni na NRTI, NNRTI, IP i enfuvirtid u kulturi stanica su bili osjetljivi na maravirok. Virusi s in vitro uočenom rezistencijom na maravirok ostali su osjetljivi na inhibitor fuzije enfuvirtid i IP sakvinavir.
In vivo
Prethodno liječeni odrasli bolesnici
U pivotalnim ispitivanjima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) kod 7,6 % bolesnika primijećena je promjena tropizma virusa iz CCR5-tropnog u CXCR4-tropni ili dvostruko/miješano-tropni u razdoblju od prvog pregleda do početka ispitivanja (razdoblje od 4-6 tjedana).
Neuspjeh kod virusa koji koriste CXCR4
Virus koji koristi CXCR4 izoliran je kod neuspjeha liječenja kod približno 60% ispitanika kod kojih je liječenje maravirokom bilo neuspješno, u usporedbi sa 6% neuspješnih liječenja kod ispitanika iz skupine liječene kombinacijom placebo + OBT. Da bi se utvrdilo vjerojatno podrijetlo virusa koji koristi CXCR4, provedena je detaljna klonalna analiza virusa od 20 reprezentativnih ispitanika (16 ispitanika iz skupine koji su dobivali maravirok i 4 ispitanika iz skupine koji su dobivali
placebo + OBT) kod kojih je virus koji koristi CXCR4 utvrđen kod neuspjeha liječenja. Analiza je pokazala da virusi koji koriste CXCR4 vjerojatnije potječu iz već ranije postojećeg rezervoara virusa koji koriste CXCR4, a koji nije otkriven na početku ispitivanja, nego od mutacija CCR5-tropnih virusa prisutnih na početku ispitivanja. Analiza tropizma nakon neuspjeha terapije maravirokom, s prisutnim virusom koji koristi CXCR4 kod bolesnika s CCR5 virusom na početku liječenja, pokazala je da se
populacija virusa vratila ponovno na CCR5-tropizam u 33 od 36 bolesnika tijekom perioda praćenja
od 35 dana.
Temeljem raspoloživih podataka, kod neuspjeha u liječenju kod virusa koji koriste CXCR4, uzorak rezistencije na ostale antiretrovirusne lijekove čini se sličnim onom populacije CCR5-tropnih virusa na početku liječenja. Stoga pri odabiru načina liječenja, treba pretpostaviti da na početku neotkrivena populacija virusa koja koristi CXCR4 (tj. minorna populacija virusa) ima isti način razvoja rezistencije kao CCR5-tropni virusi.
Neuspjeh kod CCR5-tropnog virusa
Fenotipska rezistencija
Kod bolesnika kod kojih je u trenutku izostanka učinka maraviroka izoliran CCR5-tropni virus, njih 22 od 58 imalo je virus slabije osjetljiv na maravirok. Kod preostalih 36 bolesnika, metodama eksperimentalne virologije kod reprezentativne skupine bolesnika, nije ustanovljena prisutnost virusa smanjene osjetljivosti. Ova skupina bolesnika imala je markere koji ukazuju na lošu suradljivost (niske i varijabilne razine lijeka te često izračunati visoki rezultat rezidualne osjetljivosti OBT). U bolesnika sa samo CCR5-tropnim virusom u kojih je zabilježen terapijski neuspjeh, maravirok se može smatrati i dalje aktivnim ako je MPI ≥95% (PhenoSense Entry test). Rezidualna aktivnost in vivo za viruse s MPI vrijednostima <95% još nije utvrđena.
Genotipska rezistencija
Relativno malen broj osoba liječenih terapijom koja je sadržavala maravirok doživjelo je terapijski neuspjeh zbog fenotipske rezistencije (tj. sposobnosti virusa da koristi CCR5 receptor vezan za lijek uz MPI <95%). Zasad nisu pronađene karakteristične mutacije. Dosad utvrđene aminokiselinske supstitucije gp120 ovise o kontekstu te je njihova povezanost s osjetljivošću na maravirok inherentno nepredvidljiva.
Prethodno liječeni pedijatrijski bolesnici
U analizi provedenoj u 48. tjednu (N=103) virus koji nije CCR5-tropan izoliran je kod virološkog neuspjeha u 5/23 (22%) ispitanika. Jedan dodatni ispitanik imao je CCR5-tropni virus smanjene osjetljivosti na maravirok kod virološkog neuspjeha, ali se to nije zadržalo do kraja liječenja. Čini se da su se ispitanici s virološkim neuspjehom općenito slabo pridržavali i liječenja maravirokom i primjene osnovnih antiretrovirusnih lijekova u svom režimu. Sveukupno je mehanizam rezistencije na maravirok opažen u toj prethodno liječenoj pedijatrijskoj populaciji bio sličan onome primijećenom u odraslim populacijama.
Rezultati kliničkih ispitivanja
Ispitivanja u prethodno liječenih odraslih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom
Klinička djelotvornost maraviroka (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ stanica ispitivani su u dva pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076), koja su se provodila kod bolesnika zaraženih CCR5-tropnim HIV-1 utvrđenim Monogram Trofile testom.
Da bi zadovoljili kriterije za uključivanje u ove studije bolesnici su trebali biti prethodno liječeni lijekovima iz najmanje tri skupine antiretrovirusnih lijekova [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 IP-a i/ili enfurvirtid] ili su imali dokazanu rezistenciju na najmanje jedan lijek iz svake skupine. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalentna doza) jednom dnevno, dvaput dnevno ili placebo u kombinaciji s optimiziranom popratnom terapijom (OBT) koja je uključivala 3-6 antiretrovirusnih lijekova (ne uključujući ritonavir u niskim dozama). OBT je određen temeljem iskustava iz ranijeg liječenja bolesnika kao i određivanjem početne genotipske i fenotipske rezistencije virusa.
Tablica 5: Demografske značajke bolesnika i nalazi s početka ispitivanja (objedinjena ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)
| Demografske značajke i početna obilježja | Maravirok 300 mg 2x dnevno+OBT N = 426 | Placebo + OBTN = 209 |
| Dob (godine)(raspon, godine) | 46,321-73 | 45,729-72 |
| Muški spol | 89,7% | 88,5% |
| Rasa (bijela/crna/ostale) | 85,2% / 12% / 2,8% | 85,2% / 12,4% / 2,4% |
| Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA (log10 kopija/ml) | 4,85 | 4,86 |
| Medijan početnog broja CD4+ stanica(stanice/mm3) (raspon, stanice/mm3) | 166,8(2,0-820,0) | 171,3(1,0-675,0) |
| Količina virusa kod prvog pregleda ≥ 100 000 kopija/ml | 179 (42,0%) | 84 (40,2%) |
| Početni broj CD4+ stanica ≤200 stanica/mm3 | 250 (58,7%) | 118 (56,5%) |
| Broj (postotak) bolesnika s GSS skorom1: 012≥3 | 102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%) | 51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%) |
1 Na temelju testa za određivanje rezistencije GeneSeq
Budući da je u ove pivotalne studije uključen mali broj pripadnika ostalih rasa izuzev bijelaca, podaci za ostale populacije bolesnika vrlo su ograničeni.
U bolesnika u kojih liječenje nije bilo uspješno, i u kojih je utvrđena promjena tropizma virusa u dvostruko/miješani tropni ili CXCR4, a koji su dobivali maravirok 300 mg dva puta dnevno + OBT (+56 stanica/mm3), srednja vrijednost porasta broja CD4+ stanica u odnosu na početni bila je viša nego u skupini bolesnika neuspješno liječenih kombinacijom placebo + OBT (+13,8 st/mm3), bez obzira na tropizam virusa.
Tablica 6: Ishodi djelotvornosti liječenja u 48. tjednu (zajednički podaci iz ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)
| Ishodi | Maravirok 300 mg 2x dnevno + OBTN=426 | Placebo + OBTN=209 | Razlika1 (Interval pouzdanosti2) |
| HIV-1 RNAsrednja promjena u odnosu na početnevrijednosti (log kopija/ml) | -1,837 | -0,785 | -1,055(-1,327; -0,783) |
| Postotak bolesnika s HIV-1 RNA< 400 kopija/ml | 56,1% | 22,5% | Omjer izgleda: 4,76(3,24; 7,00) |
| Postotak bolesnika s HIV-1 RNA< 50 kopija/ml | 45,5% | 16,7% | Omjer izgleda: 4,49(2,96; 6,83) |
| Broj CD4+ stanicasrednja promjena u odnosu na početnevrijednosti (stanica/µl) | 122,78 | 59,17 | 63,13(44,28; 81,99)2 |
1p-vrijednosti < 0,0001
2Za sve mjere ishoda djelotvornosti, intervali pouzdanosti bili su 95% osim za promjenu HIV-1 RNA
u odnosu na početnu vrijednost, gdje je iznosila 97,5%.
U retrospektivnoj analizi ispitivanja MOTIVATE, u kojoj se koristio osjetljiviji test za probir na tropizam (Trofile ES), stopa odgovora (< 50 kopija/ml u 48. tjednu) bolesnika u kojih je na početku ispitivanja otkriven samo CCR5-tropni virus iznosila je 48,2% u bolesnika liječenih maravirokom i OBT-om (n=328) te 16,3% u onih liječenih kombinacijom placebo + OBT (n=178).
U svim analiziranim podskupinama bolesnika maravirok 300 mg dva puta na dan + OBT su pokazali bolje rezultate u odnosu na primjenu kombinacije placebo + OBT (vidjeti Tablicu 7). Ishod liječenja bolesnika s vrlo niskim brojem CD4+ na početku ispitivanja (tj. <50 stanica/µl) bio je lošiji. Ova podskupina bolesnika imala je više prognostički negativnih pokazatelja tj. jako izraženu rezistenciju i veliki početni rezervoar virusa. Usprkos tome, prikazana je značajna korist od liječenja maravirokom u odnosu na liječenje kombinacijom placebo + OBT (vidjeti Tablicu 7.).
Tablica 7: Udio bolesnika u pojedinim podskupinama u kojih je u 48. tjednu postignuto <50
kopija/ml (zajednički podaci ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)
| Podskupine | HIV-1 RNA <50 kopija/ml | |
| Maravirok 300 mg2 x dnevno+ OBT N=426 | Placebo + OBTN=209 | |
| HIV-1 RNA na probiru | ||
| (kopija/ml): | 58,4% | 26,0% |
| <100 000 | 34,7% | 9,5% |
| ≥100 000 | ||
| Početni broj CD4+ (stanice/µl): | ||
| <50 | 16,5% | 2,6% |
| 50-100 | 36,4% | 12,0% |
| 101-200 | 56,7% | 21,8% |
| 201-350 | 57,8% | 21,0% |
| ≥350 | 72,9% | 38,5% |
| Broj aktivnih ARV (antiretro- | ||
| virusnih lijekova) u OBT1: | ||
| 0 | 32,7% | 2,0% |
| 1 | 44,5% | 7,4% |
| 2 | 58,2% | 31,7% |
| ≥3 | 62% | 38,6% |
1Temeljem GSS.
Ispitivanja u prethodno liječenih odraslih bolesnika zaraženih virusima koji nisu CCR5-tropni
Ispitivanje A4001029 bilo je eksploratorno ispitivanje u bolesnika zaraženih dvostruko/miješanim ili CXCR4 tropnim HIV-1, dizajna sličnog ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. U tih ispitanika primjena maraviroka nije bila povezana sa značajnim smanjenjem vrijednosti HIV-1 RNK u odnosu na placebo i nije primijećen negativan učinak na broj CD4+ stanica.
Ispitivanja u odraslih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom koji nisu bili prethodno liječeni
Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje (MERIT) ocjenjivalo je maravirok u usporedbi s efavirenzom, oboje u kombinaciji sa zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Nakon 48 tjedana liječenja, maravirok nije postigao ne-inferiornost u odnosu na efavirenz za mjeru ishoda HIV-1 RNA
<50 kopija/ml (65,3 prema 69,3%, donja granica pouzdanosti -11,9%). Više bolesnika koji su dobivali maravirok prekinulo je liječenje zbog izostanka djelotvornosti (43 prema 15), a među bolesnicima kod kojih nije bilo djelotvornosti više je onih koji su stekli otpornost prema NRTI (uglavnom lamivudin) iz skupine koja je dobivala maravirok. Manje je bolesnika koji su prekinuli uzimati maravirok zbog nuspojava (15 prema 49).
Ispitivanja u odraslih bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, ispitivana je sigurnost za jetru kod primjene maraviroka u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitanika zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1 kod kojih je HIV RNK <50 kopija/ml, a koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Sedamdeset ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=64; Child-Pugh stadij B, n=6) bilo je randomizirano u skupinu koja je primala maravirok i 67 ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=59; Child-Pugh stadij B, n=8) u skupinu koja je primala placebo.
Primarni cilj bio je procjena incidencije odstupanja ALT-a stupnja 3 i 4 (>5x od gornje granice normale (GGN) ako je početni ALT ≤ GGN; ili >3,5x početna vrijednost ako je početni ALT > GGN)
u 48. tjednu. Po jedan ispitanik u svakoj liječenoj skupini postigao je primarni cilj do 48. tjedna (u 8. tjednu u placebo skupini i u 36. tjednu u maravirok skupini).
Ispitivanja u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom
Ispitivanje A4001031 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje provedeno u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do manje od 18 godina) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1, što je utvrđeno testom Trofile pojačane osjetljivosti. Ispitanicima je HIV-1 RNK pri probiru morao biti iznad 1000 kopija/ml.
Svi ispitanici (n = 103) primali su maravirok dva puta na dan i OBT. Doza maraviroka temeljila se na tjelesnoj površini, a prilagođavala se ovisno o tome je li ispitanik primao snažne inhibitore i/ili induktore CYP3A.
Među pedijatrijskim bolesnicima kod kojih je uspješno utvrđen tropizam, dvostruko miješani/CXCR4-tropni virus pronađen je u približno 40% uzoraka prikupljenih pri probiru (8/27 [30%] bolesnika u dobi od 2 do 6 godina, 31/81 [38%] bolesnika u dobi od 6 do 12 godina te 41/90 [46%] bolesnika u dobi od 12 do 18 godina), što naglašava važnost određivanja tropizma i u pedijatrijskoj populaciji.
U populaciji je 52% ispitanika bilo ženskog spola, a 69% crne rase, dok je srednja vrijednost dobi iznosila 10 godina (raspon: 2 – 17 godina). Srednja plazmatska vrijednost HIV-1 RNK na početku ispitivanja iznosila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 2,4 – 6,2 log10 kopija/ml), srednja vrijednost broja CD4+ stanica iznosila je 551 stanicu/mm3 (raspon: 1 – 1654 stanica/mm3), dok je srednji postotak CD4+ stanica iznosio 21% (raspon: 0 – 42%).
Prema analizi u kojoj su se bolesnici za koje su nedostajali podaci, oni koji su prešli na drugo liječenje i oni koji su prekinuli liječenje uvrštavali u kategoriju neuspješnog liječenja, u 48. tjednu je plazmatsku razinu HIV-1 RNK manju od 48 kopija/ml ostvarilo 48% ispitanika liječenih maravirokom i OBT-om, dok je 65% ispitanika postiglo razinu HIV-1 RNK manju od 400 kopija/ml. Srednja vrijednost porasta broja (postotka) CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosila je
247 stanica/mm3 (5%).
Apsorpcija
Apsorpcija maraviroka je varijabilna s nekoliko vršnih vrijednosti. Medijan vršne koncentracije maraviroka u plazmi postiže se za dva sata (raspon 0,5–4 sata) nakon jednokratne primjene komercijalne tablete od 300 mg zdravim dobrovoljcima. Farmakokinetika peroralno primijenjenog maraviroka nije proporcionalna primijenjenim dozama unutar raspona doziranja. Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg iznosi 23%, a pretpostavlja se da iznosi 33% za dozu od 300 mg. Maravirok je supstrat P-glikoproteina, transportera pri izbacivanju tvari iz stanice.
Kod odraslih zdravih ispitanika uzimanje tablete od 300 mg istodobno s doručkom s visokim sadržajem masnoća dovodi do smanjenja Cmax i AUC za 33%, dok primjena 75 mg oralne otopine istodobno s doručkom s visokim sadržajem masnoća smanjuje AUC maraviroka za 73%. Ispitivanja s tabletama pokazala su smanjen utjecaj hrane pri većim dozama.
Nije bilo nikakvih ograničenja u prehrani tijekom ispitivanja u odraslih (u kojima su se primjenjivale tablete) ni tijekom ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika (u kojima su se primjenjivale i tablete i oralna otopina). Rezultati nisu ukazali ni na kakav važan problem s djelotvornošću ili sigurnošću povezan s primjenom nakon obroka ili natašte. Zbog toga se u odraslih, adolescenata i djece preporučene doze maravirok tableta i oralne otopine mogu uzimati bez jela ili uz jelo (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Maravirok je vezan (približno 76%) na humane proteine plazme i pritom pokazuje umjereni afinitet za
albumine i kiseli alfa-1 glikoprotein. Volumen distribucije maraviroka je približno 194 L. Biotransformacija
Ispitivanja u ljudi kao i in vitro ispitivanja na humanim mikrosomima jetre i pojedinim enzimskim sustavima pokazala su da se maravirok pretežno metabolizira putem sustava citokroma P450 u metabolite koji su u osnovi inaktivni prema HIV-1. In vitro ispitivanja su pokazala da je CYP3A4 ključni enzim u metaboliziranju maraviroka. In vitro studije su također pokazale da polimorfni enzimi CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nemaju značajniji doprinos u metaboliziranju maraviroka.
Maravirok predstavlja najveću komponentu lijeka u cirkulaciji (približno 42% radioaktivnosti) nakon primjene jednokratne oralne doze od 300 mg. Najznačajniji metabolit u cirkulaciji čovjeka je sekundarni amin (približno 22% radioaktivnosti) koji nastaje N-dealkilacijom. Ovaj polarni metabolit nema značajniju farmakološku aktivnost. Ostali metaboliti nastaju monooksidacijom i predstavljaju samo mali dio radioaktivnosti plazme.
Eliminacija
Ispitivanje masene bilance/eliminacije provedeno je primjenom jednokratne doze od 300 mg maraviroka obilježenog 14C-radioaktivnim izotopom. Približno 20% radioaktivnosti izmjereno je u urinu, a 76% u fecesu tijekom 168 sati. Nepromijenjen lijek činio je najveći udio kako u urinu (srednja vrijednost 8% doze) tako i u fecesu (srednja vrijednost 25% doze). Ostatak je izlučen u obliku metabolita. Nakon intravenske primjene (30 mg) vrijeme poluživota maraviroka iznosilo je 13,2 h, 22% doze izlučeno je u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu, a vrijednosti ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa iznosile su 44,0 l/h, odnosno 10,17 l/h.
Posebne populacije bolesnika:
Pedijatrijska populacija
Intenzivno ocjenjivanje farmakokinetike maraviroka provodilo se u 50 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 18 godina (tjelesne težine od 10,0 do 57,6 kg) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1 u razdoblju kliničkog ispitivanja A4001031 u kojem se utvrđivala
doza. Onih dana kada se provodilo intenzivno ocjenjivanje farmakokinetike, doze su se primjenjivale s hranom te su se optimizirale radi postizanja prosječne koncentracije tijekom intervala doziranja (Cavg) veće od 100 ng/ml; inače se maravirok primjenjivao s hranom ili bez nje. Početna doza maraviroka određivala se umanjivanjem doze za odrasle, utvrđene na temelju tjelesne površine od 1,73 m2, prema odgovarajućim kategorijama tjelesne površine za djecu i adolescente (m2). Osim toga, doziranje se temeljilo i na tome jesu li ispitanici u sklopu OBT-a primali snažne inhibitore CYP3A (38/50), snažne induktore CYP3A (2/50) ili druge istodobno primijenjene lijekove koji nisu snažni inhibitori CYP3A ni snažni induktori CYP3A (10/50). Povremeno ocjenjivanje farmakokinetike provodilo se u svih ispitanika, uključujući dodatnih 47 ispitanika koji su primali snažne inhibitore CYP3A, a nisu sudjelovali u dijelu ispitivanja u kojem se utvrđivala doza. Utjecaj snažnih inhibitora i/ili induktora CYP3A na farmakokinetičke parametre maraviroka u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome opaženom u odraslih.
Kategorije utemeljene na tjelesnoj površini (m2) pretvorene su u kategorije prema tjelesnoj težini (kg) kako bi se olakšalo doziranje i smanjile pogreške pri doziranju (vidjeti dio 4.2). Primjena doza određenih na temelju tjelesne težine (kg) u prethodno liječene djece i adolescenata zaraženih virusom HIV-1 dovodi do razina izloženosti maraviroku sličnih onima opaženima u prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali preporučene doze uz druge istodobno primijenjene lijekove. Nije utvrđena farmakokinetika maraviroka kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
Populacijska analiza provedena u studijama faze 1/2a i faze 3 (16-65 godina starosti) nije pokazala postojanje utjecaja dobi (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrega
Provedeno je ispitivanje kojim se uspoređivala farmakokinetika jednokratne doze od 300 mg maraviroka u ispitanika s teškim bubrežnim oštećenjem (CLcr< 30 ml/min, n=6) i terminalnim stadijem bubrežne bolesti prema zdravim dobrovoljcima (n=6). Geometrijska srednja vrijednost AUCinf (CV%) za maravirok bila je kako slijedi: zdravi dobrovoljci (normalna bubrežna funkcija) 1348,4 ng·h/ml (61%); teško oštećenje bubrežne funkcije 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (doziranje nakon dijalize) 2677,4 ng·h/ml (40%); te ESRD (doziranje prije dijalize) 2805,5 ng.h/ml (45%). Cmax (CV%) bila je 335,6 ng/ml (87%) u zdravih dobrovoljaca (normalna bubrežna funkcija); 801,2 ng/ml (56%) za teško oštećenje bubrežne funkcije; 576,7 ng/ml (51%) za ESRD (doziranje nakon dijalize) te 478,5 ng/ml (38%) za ESRD (doziranje prije dijalize). Dijaliza je imala minimalni učinak na ekspoziciju u ispitanika s ESRD. Ekspozicije zabilježene u ispitanika s teškim bubrežnim oštećenjem i ESRD kretale su se unutar raspona zabilježenog u ispitivanjima pri primjeni jednokratne doze maraviroka od 300 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom bubrežnom funkcijom. Stoga u bolesnika s oštećenjem bubrega koji dobivaju maravirok bez prisustva snažnog inhibitora CYP3A4 prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Pored toga, ispitivanjem se uspoređivala farmakokinetika višekratnih doza maraviroka u kombinaciji sa sakvinavirom/ritonavirom (snažni inhibitori CYP3A4) 1000/100 mg dva puta na dan tijekom 7 dana u ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem (CLcr > 50 i ≤80 ml/min, n=6) i ispitanika s umjerenim bubrežnim oštećenjem (CLcr ≥ 30 i ≤50 ml/min, n=6) prema zdravim dobrovoljcima (n=6). Ispitanici su dobivali 150 mg maraviroka različitom učestalošću doziranja (zdravi dobrovoljci – svakih 12 sati; ispitanici s blagim bubrežnim oštećenjem – svaka 24 sata; ispitanici s umjerenim bubrežnim oštećenjem – svakih 48 sati). Prosječna koncentracija (Cavg) maraviroka tijekom 24 sata iznosila je 445,1 ng/ml (kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom), 338,3 ng/ml (kod blage bubrežne insuficijencije) te 223,7 ng/ml (kod umjerene bubrežne insuficijencije). Cavg maraviroka od 24 do 48 sati u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem bila je niska (Cavg : 32,8 ng/ml). Stoga učestalost doziranja duža od 24 sata u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije može rezultirati neadekvatnim ekspozicijama u razdoblju između 24-48 sati.
Potrebna je prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega koji dobivaju maravirok zajedno sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Oštećenje jetre
Maravirok se pretežno metabolizira i eliminira putem jetre. U jednom ispitivanju uspoređivana je farmakokinetika jednokratne doze maraviroka od 300 mg u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija A, n=8), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B, n=8) i zdravih ispitanika (n=8). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUClast bile su 11%, odnosno 25% više kod ispitanika s blagim oštećenjem jetre te 32%, odnosno 46% više kod bolesnika s umjerenim oštećenjem
jetre u usporedbi s ispitanicima koji su imali normalnu funkciju jetre. Učinci umjerenog oštećenja jetre moguće su podcijenjeni zbog nedostatnih podataka u bolesnika sa smanjenim metaboličkim kapacitetom i povećanim bubrežnim klirensom kod tih bolesnika. Rezultate je stoga potrebno oprezno tumačiti. Farmakokinetika maraviroka nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Rasa
Nisu primijećene značajne razlike među ispitanicima bijelcima, Azijcima i crncima. Kod pripadnika ostalih rasa farmakokinetika nije ispitivana.
Spol
Nisu primijećene značajnije razlike u farmakokinetici.
Farmakogenomika
Farmakokinetika maraviroka ovisi o aktivnosti i razini ekspresije CYP3A5, na koje mogu utjecati genske varijacije. Pokazalo se da je izloženost maraviroku u ispitanika s funkcionalnim enzimom CYP3A5 (alel CYP3A5*1) manja nego u ispitanika sa smanjenom aktivnošću CYP3A5 (npr.
CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Učestalost alela CYP3A5 ovisi o etničkom podrijetlu: većina bijelaca (~90%) slabi su metabolizatori supstrata CYP3A5 (ispitanici bez kopija fukcionalnih alela CYP3A5), dok približno 40% Afroamerikanaca i 70% ispitanika podrijetlom iz supsaharske Afrike (ispitanici s dvije kopije fukcionalnih alela CYP3A5) opsežno metabolizira te supstrate.
U ispitivanju faze 1 provedenom u zdravih ispitanika, crnci s genotipom CYP3A5 koji dovodi do opsežnog metabolizma maraviroka (2 alela CYP3A5*1; n=12) imali su 37% odnosno 26% niži AUC kod primjene maraviroka u dozi od 300 mg dvaput na dan nego crnci (n=11) i bijelci (n=12) s genotipom CYP3A5 koji dovodi do slabog metabolizma maraviroka (ispitanici bez alela CYP3A5*1). Razlika u izloženosti maraviroku između opsežnih i slabih metabolizatora CYP3A5 bila je manja kada se maravirok primjenjivao zajedno sa snažnim inhibitorom CYP3A: opsežni metabolizatori CYP3A5 (n=12) imali su 17% niži AUC maraviroka nego slabi metabolizatori CYP3A5 (n=11) kod primjene maraviroka u dozi od 150 mg jedanput na dan u prisutnosti darunavira/kobicistata (800/150 mg).
Svi ispitanici u ispitivanju faze 1 postigli su koncentracije Cavg koje su bile povezane s gotovo maksimalnom virološkom djelotvornošću kod primjene maraviroka (75 ng/ml) u ispitivanju faze 3 provedenom u prethodno neliječenih odraslih bolesnika (MERIT). Dakle, unatoč razlikama u prevalenciji genotipa CYP3A5 u pojedinima rasama, učinak genotipa CYP3A5 na izloženost maraviroku ne smatra se klinički značajnim, pa nije potrebno prilagođavati dozu maraviroka na temelju genotipa CYP3A5, rase ni etničkog podrijetla.
Farmaceutski podaci - CELSENTRI 300 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev škroboglikolat magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
talk
sojin lecitin
Indigo carmine aluminium lake (E132)
CELSENTRI 150 mg filmom obložene tablete
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorene zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom/polietilenom, koje sadrže 60 filmom obloženih tableta.
Polivinilkloridni (PVC) blisteri sigurni za djecu prekriveni aluminijskom/polietilen tereftelat (PET) folijom u kutiji s 30, 60, 90 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže 180 (2 pakiranja od 90) filmom obloženih tableta.
CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorene zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom/polietilenom, koje sadrže 60 filmom obloženih tableta.
Polivinilkloridni (PVC) blisteri sigurni za djecu prekriveni aluminijskom/polietilen tereftelat (PET) folijom u kutiji s 30, 60, 90 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže 180 (2 pakiranja od 90) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.