Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FC01.

Mehanizam djelovanja

Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko protutijelo koje se veže za protein CD38, koji se u velikoj mjeri eksprimira na površini tumorskih stanica multiplog mijeloma, a u različitoj mjeri i na drugim vrstama stanica i tkiva. Protein CD38 ima više funkcija, kao što su receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.

Pokazalo se da daratumumab in vivo snažno inhibira rast tumorskih stanica koje eksprimiraju CD38. Ispitivanja in vitro pokazala su da daratumumab može koristiti veći broj izvršnih (efektorskih) funkcija, što dovodi do imunosno posredovane smrti tumorske stanice. Ta ispitivanja ukazuju na to da kod zloćudnih tumora koji eksprimiraju CD38 daratumumab može inducirati lizu tumorske stanice putem citotoksičnosti ovisne o komplementu, stanično posredovane citotoksičnosti ovisne o

protutijelima i stanične fagocitoze ovisne o protutijelima. Podskupina supresorskih stanica mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T stanica (CD38+Tregs) i B stanica (CD38+Bregs) smanjile su se za daratumumabom posredovanu lizu stanica. Poznato je da T-stanice (CD3+, CD4+ i CD8+) također eksprimiraju CD38 ovisno o stupnju razvoja i razini aktivacije. Kod liječenja daratumumabom primijećena su značajna povećanja apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T-stanica i postotka limfocita u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Uz to, sekvenciranje DNA za receptor

T-stanica potvrdilo je da se kod liječenja daratumumabom povećava klonalnost T-stanica, što ukazuje na imunomodulacijske učinke koji bi mogli pridonijeti kliničkom odgovoru.

Daratumumab je inducirao apoptozu in vitro nakon križnog povezivanja posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i stimulirajući aktivnost hidrolaze. Značaj tih učinaka in vitro u kliničkim uvjetima i njihove implikacije na rast tumora nisu dobro razjašnjene.

Farmakodinamički učinci

Broj NK stanica i T-stanica

Poznato je da NK (engl. natural killer) stanice eksprimiraju velike količine proteina CD38 i da su osjetljive na staničnu lizu pod djelovanjem daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom primijećeno je smanjenje apsolutnog broja i postotka ukupnog broja NK stanica (CD16+CD56+) i aktiviranih (CD16+CD56^dim) NK stanica u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja NK stanica i kliničkog odgovora.

Imunogenost

U bolesnika liječenih intravenskim daratumumabom u kliničkim ispitivanjima, protutijela na daratumumab koja su se razvila tijekom liječenja razvila su se u manje od 1% bolesnika.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multipli mijelom

Kombinirano liječenje s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica

Ispitivanje MMY3008, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan peroralno 1.-21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona od 40 mg tjedno (ili sniženom dozom od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina ili s indeksom tjelesne mase [ITM] < 18,5). U dane infuzije lijeka DARZALEX doza deksametazona primijenila se kao premedikacija prije infuzije. Doze lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 737 bolesnika: 368 u DRd skupinu i 369 u Rd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bio je 73 godine (raspon: 45-90 godina), 44% bolesnika imalo je ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (92%) i muškarci (52%), 34% imalo je ECOG funkcionalni status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), 49,5% imalo je ECOG funkcionalni status 1, a 17% ECOG funkcionalni status ≥ 2. Dvadeset i sedam posto (27%) imalo je stadij I bolesti prema ISS klasifikaciji (engl.

International Staging System), 43% imalo je ISS stadij II, a 29% ISS stadij III. Djelotvornost je bila procijenjena pomoću preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) temeljenog na IMWG (engl. International Myeloma Working Group) kriterijima i ukupnog preživljenja.

Primarna analiza PFS-a, s medijanom praćenja od 28 mjeseci, u ispitivanju MMY3008 pokazala je njegovo poboljšanje u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom; medijan PFS-a nije dosegnut u DRd

skupini, dok je u Rd skupini bio 31,9 mjeseci (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR]=0,56;

95% CI: 0,43; 0,73; p < 0,0001), što predstavlja 44%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DRd-om. Rezultati ažurirane analize PFS-a približno 9 mjeseci nakon izvornog prekida prikupljanja kliničkih podataka (engl. cutoff), nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom. Medijan PFS-a nije bio dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini iznosio 33,8 mjeseci (HR=0,56; 95% CI: 0,44; 0,71; p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 64 mjeseca nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom. Medijan PFS-a iznosio je u DRd skupini 61,9 mjeseci te 34,4 mjeseca u Rd skupini (HR=0,55; 95% CI: 0,45; 0,67).

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3008

Tijekom medijana praćenja od 56 mjeseci, utvrđena je prednost DRd skupine u odnosu na Rd skupinu s obzirom na OS (HR=0,68; 95% CI: 0,53; 0,86; p=0,0013). Rezultati ažurirane analize OS-a nakon medijana praćenja od 89 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje OS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s onima u Rd skupini. Medijan OS-a u DRd skupini iznosio je 90,3 mjeseca, dok je u Rd skupini iznosio 64,1 mjesec (HR=0,67; 95% CI: 0,55; 0,82).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju MMY3008

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3008 prikazani su u tablici 7 u nastavku.

Tablica 7: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3008^a

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Temeljeno na pragu od 10^-5.

4. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena omjera izgleda za nestratificirane tablice. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

5. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora iznosio je 1,05 mjeseci (raspon: 0,2 do 12,1 mjesec) u DRd skupini i 1,05 mjeseci (raspon: 0,3 do 15,3 mjeseca) u Rd skupini. Medijan trajanja odgovora nije bio dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini iznosio 34,7 mjeseci (95% CI: 30,8; nije se moglo procijeniti).

Kombinirano liječenje s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) u bolesnika kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica

Ispitivanje MMY3007, otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), s VMP liječenjem u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dva puta tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu tijekom prvog 6-tjednog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), nakon čega je uslijedila primjena jedanput tjedno 1., 2., 4. i 5. tjedan još osam 6-tjednih ciklusa (2. – 9. ciklus; 4 doze po ciklusu).

Melfalan u dozi od 9 mg/m² i prednizon u dozi od 60 mg/m² primijenjeni su peroralno od 1. do 4. dana u devet 6-tjednih ciklusa (1. – 9. ciklus). Liječenje lijekom DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno 706 bolesnika bilo je randomizirano: 350 u D-VMP skupinu i 356 u VMP skupinu. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku bile su slične između dvije liječene skupine. Medijan dobi bio je 71 (raspon: 40 – 93) godina, s 30% bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Većina su bili bijelci (85%), žene (54%), 25% je imalo ECOG funkcionalni status 0, 50% je imalo ECOG funkcionalni status 1 i 25% je imalo ECOG funkcionalni status 2. Bolesnici su imali IgG/IgA/mijelom lakih lanaca u 64%/22%/10% slučajeva, 19% je imalo stadij I bolesti prema

ISS klasifikaciji, 42% je imalo ISS stadij II, 38% je imalo ISS stadij III i 84% je imalo citogenetiku standardnog rizika. Djelotvornost je bila procijenjena pomoću PFS-a temeljenog na IMWG kriterijima i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS).

Nakon medijana praćenja od 16,5 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3007 pokazala je poboljšanje u D-VMP skupini u usporedbi s VMP skupinom; medijan PFS-a nije bio postignut u D- VMP skupini, dok je u VMP skupini bio 18,1 mjesec (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001).

Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 40 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u D-VMP skupini u odnosu na one u VMP skupini. Medijan PFS-a iznosio je 36,4 mjeseca u D-VMP skupini te 19,3 mjeseca u VMP skupini (HR=0,42;

95% CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih D-VMP-om.

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3007

Nakon medijana praćenja od 40 mjeseci utvrđena je prednost D-VMP skupine u odnosu na VMP skupinu s obzirom na OS (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti u bolesnika liječenih D-VMP-om. Nakon medijana praćenja od 87 mjeseci, medijan OS-a iznosio je 83 mjeseca (95% CI: 72,5; ne može se procijeniti) u D-VMP skupini i

53,6 mjeseci (95% CI: 46,3; 60,9) u VMP skupini.

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju MMY3007

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3007 prikazani su u tablici 8 u nastavku.

Tablica 8: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3007^a

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Temeljeno na pragu od 10^-5.

4. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda (engl. common odds ratio) za stratificirane tablice.

   Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za D-VMP.

5. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora bio je 0,79 mjeseci (raspon: 0,4 do 15,5 mjeseci) u D-VMP skupini i 0,82 mjeseca (raspon: 0,7 do 12,6 mjeseci) u VMP skupini. Medijan trajanja odgovora nije bio postignut u D-VMP skupini i bio je 21,3 mjeseca (raspon: 18,4, nije se moglo procijeniti) u VMP skupini.

Analiza podskupina bila je provedena na bolesnicima u dobi od najmanje 70 godina, na onima u dobi od 65 – 69 godina s ECOG funkcionalnim statusom 2, i na onima mlađima od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati djelotvornosti u ovoj podskupini bili su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. U ovoj podskupini, medijan PFS-a nije postignut u D-VMP skupini, a bio je 17,9 mjeseci u VMP skupini (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Stopa ukupnog odgovora bila je 90% u D-VMP skupini i 74% uVMP skupini (VGPR stopa: 29% u D-VMP skupini i 26% u VMP skupini; CR: 22% u D-VMP skupini i 18% u VMP skupini; sCR stopa: 20% u D-VMP skupini i 7% u VMP skupini). Rezultati iz sigurnosti primjene u ovoj podskupini bili su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. Nadalje, sigurnosna analiza podskupine bolesnika s ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), također je bila u skladu s onom u ukupnoj populaciji.

Kombinirano liječenje bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) u bolesnika kod kojih je prikladna transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT)

Ispitivanje MMY3006 bilo je dvodijelno, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III. U prvom dijelu ispitivanja uspoređivalo se uvodno i konsolidacijsko liječenje lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D- VTd) s liječenjem bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT. Faza konsolidacijskog liječenja započela je najmanje 30 dana nakon ASCT-a, kada se bolesnik dovoljno oporavio, a usađivanje je bilo dovršeno. U drugom dijelu ispitivanja, ispitanici s najmanje djelomičnim odgovorom (engl. partial response, PR) do 100. dana nakon transplantacije bili su ponovo randomizirani u omjeru 1:1 na skupinu koja je primala terapiju održavanja daratumumabom ili skupinu koja nije primala lijek. U nastavku su opisani samo rezultati iz prvog dijela ispitivanja.

Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² tjelesne površine dvaput tjedno tijekom 2 tjedna (1., 4., 8. i 11. dana) u sklopu ponovljenih 28-dnevnih (4-tjednih) ciklusa uvodnog liječenja (1. – 4. ciklus) te dvaju ciklusa konsolidacijskog liječenja (5. i

ciklus) nakon ASCT-a koji je proveden poslije 4. ciklusa liječenja. Talidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 100 mg na dan tijekom šest ciklusa primjene bortezomiba. Deksametazon (peroralna ili intravenska formulacija) se u 1. i 2. ciklusu liječenja primjenjivao u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dana, dok se u 3. i 4. ciklusu primjenjivao u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a zatim

u dozi od 20 mg pri sljedećim primjenama (8., 9., 15. i 16. dana). U 5. i 6. ciklusu liječenja

deksametazon se primjenjivao u dozi od 20 mg 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dana. Na dane primjene infuzije lijeka DARZALEX doza deksametazona primjenjivala se intravenski prije infuzije. Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 1085 bolesnika: 543 u skupinu koja je primala D-VTd te 542 u skupinu koja je primala VTd. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 22 – 65). Svi bolesnici imali su ≤ 65 godina: njih 43% bilo je u dobnoj skupini od ≥ 60 do 65 godina, njih 41% u dobnoj skupini od ≥ 50 do 60 godina, a njih 16% bilo je mlađe od 50 godina. Većina bolesnika bili su muškarci (59%), 48% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 42% ECOG funkcionalni status 1, a njih 10% ECOG funkcionalni status 2. Četrdeset posto (40%) bolesnika imalo je stadij I prema ISS klasifikaciji, njih 45% imalo je stadij II, a njih 15% stadij III.

Djelotvornost se ocjenjivala na temelju stope striktnog potpunog odgovora (engl. stringent complete response, sCR) 100. dana nakon transplantacije i poboljšanja PFS.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3006^a

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

1. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

2. p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

3. Temeljeno na pragu od 10^-5.

4. Bez obzira na IMWG odgovor.

5. Korištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice.

S medijanom praćenja od 18,8 mjeseci, primarna analiza PFS-a dobivena cenzuriranjem bolesnika koji su bili randomizirani na terapiju održavanja daratumumabom u drugoj randomizaciji, u trenutku druge randomizacije pokazala je HR=0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005. Rezultati ažurirane PFS analize s medijanom praćenja od 44,5 mjeseci dobiveni cenzuriranjem bolesnika koji su bili randomizirani na terapiju održavanja daratumumabom u drugoj randomizaciji, bili su HR=0,43; 95% CI: 0,33; 0,55;

p < 0,0001. Medijan PFS-a nije postignut u D-VTd skupini i bio je 37,8 mjeseci u VTd skupini.

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3006

Relapsni/refraktorni multipli mijelom

Monoterapija:

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka DARZALEX u monoterapiji u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj terapiji, dokazane su u dva otvorena ispitivanja.

U ispitivanju MMY2002, 106 bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom primalo je DARZALEX u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 63,5 godina (raspon: 31 – 84 godine), 11% bolesnika imalo je ≥ 75 godina, 49% bolesnika bili su muškarci, a

79% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 5. Osamdeset posto (80%) bolesnika prethodno je podvrgnuto presađivanju autolognih matičnih stanica (ASCT).

Prethodne terapije uključivale su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja, njih 95% bilo je refrakterno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 77% ih je bilo refrakterno na alkilirajuće lijekove, 63% na pomalidomid, a 48% na karfilzomib.

Rezultati djelotvornosti iz unaprijed planirane interim analize na temelju ocjene neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva prikazani su u tablici 10 u nastavku.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY2002 prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

1 Primarna mjera ishoda za djelotvornost (kriteriji Međunarodne radne skupine za mijelom).

CI (engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti; MR (engl. minimal response)=minimalan odgovor.

Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) u ispitivanju MMY2002 bila je slična neovisno o vrsti prethodne terapije za mijelom.

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 14,7 mjeseci, medijan OS-a iznosio je 17,5 mjeseci (95% CI: 13,7; ne može se procijeniti).

U ispitivanju GEN501, 42 bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom primala su DARZALEX u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon: 44 – 76 godina), 64% bolesnika bili su muškarci, a 76% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 4. Sedamdeset i četiri posto (74%) bolesnika prethodno je podvrgnuto ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja, 76% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja, njih 64% bilo je refrakterno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 60% ih je bilo refrakterno na alkilirajuće lijekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.

Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da je liječenje daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovelo do ORR-a od 36%, uz CR od 5% i VGPR od 5%. Medijan vremena do odgovora iznosio je

1 mjesec (raspon: 0,5 – 3,2 mjeseca). Medijan trajanja odgovora nije dosegnut (95% CI: 5,6 mjeseci; ne može se procijeniti).

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 15,2 mjeseca, medijan OS-a nije bio dosegnut (95% CI: 19,9 mjeseci; ne može se procijeniti), a 74% bolesnika još je bilo živo.

Kombinirano liječenje s lenalidomidom

Ispitivanje MMY3003, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje s lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s relapsnim ili refrakternim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan uzimano peroralno 1. – 21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom deksametazona od 40 mg/tjedan (ili sniženom dozom od 20 mg/tjedno za bolesnike > 75 godina ili s ITM-om < 18,5). U dane infuzije lijeka DARZALEX, primijenjena je doza od 20 mg deksametazona prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 569 bolesnika; 286 u DRd skupinu i 283 u Rd skupinu. Početne demografske vrijednosti i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene lijekom DARZALEX i kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 65 godina (raspon 34 do 89 godina) i 11% je imalo ≥ 75 godina. Većina bolesnika (86%) prethodno je primilo inhibitor proteasoma (IP), 55% bolesnika prethodno je primilo imunomodulator, uključujući 18% bolesnika koji su prethodno

primili lenalidomid; i 44% bolesnika koji su prethodno primili i inhibitor proteasoma i imunomodulator. Na početku, 27% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja. Osamnaest posto (18%) bolesnika bilo je refrakterno samo na inhibitore proteasoma, a 21% bilo je refrakterno na bortezomib. Bolesnici refrakterni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.

Nakon medijana praćenja od 13,5 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3003 pokazala je poboljšanje u skupini daratumumab + lenalidomid + deksametazon (DRd) u usporedbi sa skupinom lenalidomid + deksametazon (Rd); medijan PFS-a nije postignut u DRd skupini, a bio je 18,4 mjeseca u Rd skupini (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 55 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u DRd skupini u odnosu na one u Rd skupini. Medijan PFS-a iznosio je 45,0 mjeseci u DRd skupini te

17,5 mjeseci u Rd skupini (HR=0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DRd-om (vidjeti sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3003

Nakon medijana praćenja od 80 mjeseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom preživljenju u odnosu na Rd skupinu (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Medijan ukupnog preživljenja je bio

67,6 mjeseci u DRd skupini i 51,8 mjeseci u Rd skupini.

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju MMY3003

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003 prikazani su u tablici 11 u nastavku.

Tablica 11: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna residualna bolest; CI=interval pouzdanosti; NP=nije procjenjivo.

1. p-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

2. Na temelju populacije predviđene za liječenje i praga od 10^-5

3. Koristi se Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda (engl. common odds ratio, OR). Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

4. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kombinirano liječenje s bortezomibom

Ispitivanje MMY3004, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje s lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (DVd), s liječenjem bortezomibom i deksametazonom (Vd) u bolesnika s relapsnim ili refrakternim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m² površine

tijela dva puta tjedno tijekom dva tjedna (1., 4., 8. i 11. dan) u ponovljenim 21-dnevnim (3-tjednim) ciklusima liječenja, tijekom ukupno 8 ciklusa. Deksametazon je bio primijenjen peroralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan svakog od 8 ciklusa bortezomiba (80 mg/tjedan tijekom dva od tri tjedna ciklusa bortezomiba) li sniženom dozom od 20 mg/tjedan za bolesnike > 75 godina, ITM

< 18,5, slabo kontroliranom šećernom bolešću ili prethodnim nepodnošenjem steroidnog terapije. U dane infuzije lijeka DARZALEX, 20 mg doze deksametazona bilo je primijenjeno kao lijek koji se primjenjuje prije infuzije. Liječenje lijekom DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizirano je ukupno 498 bolesnika; 251 u skupinu DVd i 247 u Vd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene lijekom DARZALEX kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon 30 do 88 godina) i 12% imalo je ≥ 75 godina. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnika prethodno je primilo inhibitor proteasoma (66% je primilo bortezomib) i 76% primilo je imunomodulator (42% je primilo lenalidomid). Na početku je 32% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja. Trideset i tri posto (33%) bolesnika bilo je refrakterno samo na imunomodulator, a 28% bilo je refrakterno na lenalidomid. Bolesnici refrakterni na bortezomib bili su isključeni iz ispitivanja.

Nakon medijana praćenja od 7,4 mjeseca, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3004 pokazala je poboljšanje u DVd skupini u usporedbi s Vd skupinom; medijan PFS-a nije postignut u DVd skupini, a bio je 7,2 mjeseca u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 50 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u DVd skupini u odnosu na one u Vd skupini. Medijan PFS-a iznosio je

16,7 mjeseci u DVd skupini te 7,1 mjesec u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; pvrijednost < 0,0001), što predstavlja 69%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DVd-om u odnosu na one liječene Vd-om (vidjeti sliku 8).

Slika 8: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3004

Nakon medijana praćenja od 73 mjeseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom preživljenju u odnosu na Vd skupinu (HR=0,74; 95% CI: 0,59; 0,92; p=0,0075). Medijan ukupnog preživljenja je bio

49,6 mjeseci u DVd skupini i 38,5 mjeseci u Vd skupini.

Slika 9: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju MMY3004

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004 prikazani su u tablici 12 u nastavku.

Tablica 12: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti; NE=nije procjenjivo.

1. p-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

2. Temeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje i pragu od 10^-5.

3. Koristi se Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DVd.

4. p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Elektrofiziologija srca

Kao velik protein, daratumumab ima nisku vjerojatnost direktne interakcije s ionskim kanalima. Učinak daratumumaba na QTc interval procijenjen je u otvorenom ispitivanju s 83 bolesnika (ispitivanje GEN501) s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom nakon infuzija daratumumaba (4 – 24 mg/kg). Linearna miješana PK-PD analiza nije pokazala veliko povećanje srednjeg QTc intervala (tj. veće od 20 ms) kod Cmax daratumumaba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podskupinama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika daratumumaba nakon intravenske primjene monoterapije daratumumabom ocjenjivala se u bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom pri razinama doza od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.

U kohortama koje su primale doze od 1 do 24 mg/kg, vršne serumske koncentracije (Cmax) nakon prve doze povećavale su se približno proporcionalno dozi, a volumen distribucije bio je u skladu s početnom distribucijom u plazmatski odjeljak. Nakon posljednje infuzije kod primjene jednom na tjedan, Cmax se povećao više nego proporcionalno dozi, što je u skladu s dispozicijom lijeka ovisnom o vezivanju za ciljno mjesto. Povećanja AUC-a bila su veća nego proporcionalna dozi, dok se klirens (CL) smanjivao s povećanjem doze. Navedena opažanja ukazuju na to da pri većim dozama možda dolazi do zasićenja CD38, nakon čega se minimizira utjecaj klirensa posredovanog vezivanjem za ciljno mjesto, a klirens daratumumaba približava se linearnom klirensu endogenog IgG1. Klirens se smanjio i kod primjene višestrukih doza, što bi moglo biti povezano sa smanjenjem tumorskog opterećenja.

Terminalni poluvijek povećava se s povećanjem doze i primjenom ponovljenih doza. Srednja procijenjena vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) terminalnog poluvijeka daratumumaba nakon prve doze od 16 mg/kg iznosila je 9 (4,3) dana. Procijenjeni terminalni poluvijek daratumumaba nakon posljednje doze od 16 mg/kg se povećao, no nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost (SD) poluvijeka koji se povezuje s nespecifičnom linearnom eliminacijom iznosila je približno 18 (9) dana; to je terminalni poluvijek koji se može očekivati nakon potpunog zasićenja klirensa posredovanog vezivanjem za ciljno mjesto i primjene ponovljenih doza daratumumaba.

Na kraju razdoblja primjene doze od 16 mg/kg jedanput na tjedan prema preporučenom rasporedu za monoterapiju, srednja vrijednost (SD) Cmax u serumu iznosila je 915 (410,3) µg/ml, što je približno 2,9 puta više od vrijednosti zabilježene nakon prve infuzije. Srednja vrijednost (SD) serumske koncentracije prije primjene lijeka (najniža koncentracija) na kraju razdoblja primjene jedanput na tjedan iznosila je 573 (331,5) mikrograma/ml.

Četiri populacijske farmakokinetičke analize provedene su kako bi se opisala farmakokinetička svojstva daratumumaba i kako bi se procijenio utjecaj kovarijati na dispoziciju daratumumaba u bolesnika s multiplim mijelomom; 1. analiza (n=223) u bolesnika koji primaju lijek DARZALEX u monoterapiji dok su 2. analiza (n=694), 3. analiza (n=352) i 4. analiza (n=355) bile provedene u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili kombinirane terapije s daratumumabom. 2. analiza uključila je 694 bolesnika (n=326 za lenalidomid-deksametazon; n=246 za bortezomib-deksametazon; n=99 za pomalidomid-deksametazon; n=11 za bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12 za bortezomib- talidomid-deksametazon), 3. analiza uključila je 352 bolesnika (bortezomib-melfalan-prednizon), a

4. analiza uključila je 355 bolesnika (lenalidomid-deksametazon).

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi daratumumaba u monoterapiji (1. analiza), daratumumab postiže stanje dinamičke ravnoteže približno 5 mjeseci nakon početka razdoblja primjene jedanput svaka 4 tjedna (do 21. infuzije), a srednja vrijednost (SD) omjera Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i Cmax nakon prve doze iznosila je 1,6 (0,5). Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u središnjem odjeljku iznosi 56,98 (18,07) ml/kg.

Tri dodatne populacijske farmakokinetičke analize (2. analiza, 3. analiza i 4. analiza) provedene su u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili kombinirane terapije daratumumaba. Profili

koncentracija-vrijeme za daratumumab bili su slični nakon monoterapije, odnosno kombiniranih terapija. Srednja vrijednost procijenjenog terminalnog poluvijeka povezanog s linearnim klirensom u kombiniranoj terapiji bila je približno 15 – 23 dana.

Na temelju četiri populacijske farmakokinetičke analize (1. – 4. analiza), tjelesna težina identificirana je kao statistički značajna kovarijata za klirens daratumumaba. Stoga je doziranje na temelju tjelesne težine prikladna strategija doziranja za bolesnike s multiplim mijelomom.

Simulacija farmakokinetike daratumumaba bila je provedena za sve preporučene rasporede doziranja u 1309 bolesnika s multiplim mijelomom. Rezultati simulacije potvrdili su da podijeljeno doziranje i jednostruko doziranje prve doze imaju sličnu farmakokinetiku, s iznimkom farmakokinetičkog profila u prvom danu liječenja.

Posebne populacije

Dob i spol

Na temelju četiri zasebne populacijske farmakokinetičke analize (1. – 4.) u bolesnika liječenih monoterapijom daratumumabom ili različitim kombiniranim liječenjima (1. – 4. analiza), dob (raspon: 31 – 93 godine) nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku daratumumaba, a izloženost daratumumabu bila je slična u mlađih (dob <65 godina, n = 518) i starijih (dob ≥ 65 i < 75 godina n=761; dob ≥ 75 godina, n=334)

Spol nije utjecao na izloženost daratumumabu u klinički značajnoj mjeri ni u jednoj farmakokinetičkoj analizi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Četiri zasebne populacijske farmakokinetičke analize provedene su na temelju otprije postojećih podataka o bubrežnoj funkciji u bolesnika liječenih daratumumabom u monoterapiji, ili u različitim kombiniranim terapijama (1. – 4. analiza) te su uključile ukupno 441 bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 90 ml/min), 621 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije

(CrCl <90 i ≥60 ml/min), 523 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije

(CrCl <60 i ≥30 ml/min) i 27 bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (CrCl <30 ml/min). Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije imati učinka na eliminaciju daratumumaba jer se IgG1 molekule poput daratumumaba ne metaboliziraju jetrenim putovima.

Četiri zasebne populacijske farmakokinetičke analize bile su provedene u bolesnika koji su primali daratumumab u monoterapiji ili u različitim kombiniranim terapijama (1. – 4. analiza) i uključile su ukupno 1404 bolesnika s normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin [UB] i aspartat aminotransferaza [AST] ≤ gornje granice normale [GGN]), 189 s blagim oštećenjem funkcije jetre (UB 1,0 x do 1,5 x GGN ili AST > GGN) i 8 bolesnika s umjerenim (UB > 1,5 x do 3,0 x GGN; n=7) ili teškim (UB > 3,0 x GGN; n=1) oštećenjem funkcije jetre. Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom jetrenom funkcijom.

Rasa

Na temelju četiri zasebne populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika koji primaju bilo daratumumab u monoterapiji ili u različitim kombiniranim terapijama (1. – 4. analiza), izloženost daratumumabu je bila slična u bijelaca (n=1371) i ispitanika drugih rasa (n=242).