Erlotinib Krka 25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Erlotinib 25 mg
Rak pluća nemalih stanica (NSCLC)
Erlotinib Krka je indiciran za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim
rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.
Erlotinib Krka je također indiciran u terapiji održavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije.
Erlotinib Krka je također indiciran u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom. U bolesnika s tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, Erlotinib Krka je indiciran kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.
Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Krka treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem.
U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR – engl. Epidermal Growth Factor Receptor, receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produljenje preživljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).
Rak gušterače
Erlotinib Krka je u kombinaciji s gemcitabinom indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.
Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Krka treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem (vidjeti dijelove 5.1).
U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preživljenja.
Liječenje lijekom Erlotinib Krka treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.
Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica
Treba provesti testiranje na mutacije EGFR-a sukladno odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1).
Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Krka iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.
Bolesnici s rakom gušterače
Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Krka iznosi 100 mg i treba ju uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte sažetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače). U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Erlotinib Krka (vidjeti dio 5.1).
Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4). Erlotinib Krka je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.
Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora možda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Erlotinib Krka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Erlotinib Krka. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti)
nije ispitana. Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Krka u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Krka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ustanovljene u bolesnika mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Krka u pedijatrijskih bolesnika.
Pušači
Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka erlotiniba u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. U bolesnika koji nastave pušiti cigarete, doza od 300 mg u usporedbi s preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju djelotvornost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; međutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti (vidjeti dijelove 5.2).
Procjena statusa EGFR mutacija
Kada se razmatra primjena lijeka Erlotinib Krka kao prve linije liječenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno je odrediti status EGFR mutacije.
Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed određen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobivenu iz uzorka tkiva ili cirkulirajuću slobodnu DNK (cfDNK) dobivenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu s lokalnom medicinskom praksom.
Ako se provodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba provesti i test na uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.
Pušači
Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dijelove 5.2).
Intersticijska bolest pluća
Slučajevi nalik intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, prijavljeni su manje često u bolesnika koji primaju erlotinib za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica, incidencija intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupini koja je primala placebo i skupini koja je primala erlotinib. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolne skupine), incidencija događaja nalik IBP-u iznosila je 0,9% uz erlotinib, u usporedbi s 0,4% u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala
erlotinib u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti plućna ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP-a (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.
U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).
Dijareja, dehidracija, neravnoteža elektrolita, zatajenje bubrega
Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) se pojavio u otprilike 50% bolesnika koji su koristili erlotinib, a umjereni ili težak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su smanjene postupno za po 50 mg.
Nisu ispitani slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije uslijed proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istodobnog primanja kemoterapije. U težim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.
Hepatotoksičnost
Tijekom primjene erlotiniba zabilježeni su ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući hepatitis, akutni hepatitis i zatajenje jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili pak istodobnu primjenu hepatotoksičnih lijekova. Tijekom liječenja erlotinibom preporučuju se periodične pretrage funkcije jetre. U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije ili opstrukcijom žučnih vodova potrebno je povećati učestalost praćenja funkcije jetre. U bolesnika koji prijave simptome koji bi mogli ukazivati na oštećenje jetre, potrebno je odmah provesti kliničku procjenu i odrediti vrijednosti parametara jetrene funkcije. Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.
Gastrointestinalna perforacija
Bolesnici koji primaju erlotinib imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istodobno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu erlotiniba bi trebalo trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).
Bulozne i eksfolijativne promjene na koži
Prijavljene su bulozne, vezikulozne i eksfolijativne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ako bolesnik razvije teške bulozne, vezikulozne te eksfolijativne promjene na koži. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu s loklanim smjernicama.
Očni poremećaji
Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje erlotinibom treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Erlotinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća također je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnice ili ulceracije tijekom uzimanja erlotiniba (vidjeti dio 4.8).
Interakcije s drugim lijekovima
Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istodobnu primjenu (vidjeti dio 4.5).
Ostali oblici interakcija
Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze erlotiniba pri istodobnoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istodobne primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloživost.
Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tijekom liječenja erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze erlotiniba.
Pomoćne tvari
Erlotinib Krka sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Erlotinib i ostali CYP supstrati
Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor
glukuronidacije UGT1A1 in vitro.
Fiziološka važnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.
Kada se erlotinib primjenjivao istodobno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita povećala se za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička važnost tog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba može se smanjiti.
Prethodno ili istodobno uzimanje erlotiniba nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4,
midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istodobno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.
Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.
Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s djelatnim tvarima koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.
Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istodobna primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.
Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istodobna primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakog CYP3A4 induktora, dovodi do 69%-tnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istodobno uzimanje rifampicina s jednom dozom erlotiniba od 450 mg rezultiralo je prosječnom raspoloživosti erlotiniba (AUC) od 57,5% raspoloživosti nakon jedne doze erlotiniba od 150 mg bez rifampicina. Stoga valja izbjegavati istodobnoo uzimanje erlotiniba i CYP3A4 induktora. U bolesnika kojima je potrebno istodobno liječenje erlotinibom i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnost bolesnika (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaže da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, može se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (Hypericum perforatum). Pri kombiniranju ovih tvari s erlotinibom potreban je oprez. Potrebno je uzeti u obzir zamjenska liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti.
Erlotinib i kumarinski antikoagulansi
U bolesnika koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučjevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse potrebno je redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.
Erlotinib i statini
Kombinacija erlotiniba i statina može povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaženo.
Erlotinib i pušači
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u pušača i nepušača ukazuju na to da pušenje značajno smanjuje AUCinf , Cmax i koncentracije u plazmi mjereno 24 sata nakon primjene erlotiniba (2,8 puta, 1,5 puta odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka liječenja erlotinibom jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene
preporučene doze od 150 mg. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; međutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva (vidjeti dijelove 5.2).
Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina
Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istodobna primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŽS još uvijek nisu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je oprez.
Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost
Karakteristika je erlotiniba smanjena topljivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topljivost erlotiniba pa tako i njegovu bioraspoloživost. Istodobnom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istodobna primjena erlotiniba s 300 mg ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [Cmax] za 54%.
Povećavanje doze erlotiniba pri istodobnoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kad se erlotinib primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [Cmax] za 17%. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do nižih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nužna tijekom liječenja erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze erlotiniba. Ako je potrebno uzimati ranitidin, treba ga uzimati načinom naizmjenično npr. erlotinib se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.
Erlotinib i gemcitabin
U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.
Erlotinib i karboplatin/paklitaksel
Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istodobno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruženi čimbenici koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.
Erlotinib i kapecitabin
Kapecitabin može povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUCa erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nije bilo značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.
Erlotinib i inhibitori proteasoma
Zbog njihovog mehanizma djelovanja može se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.
Trudnoća
Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. Međutim, štetan učinak na trudnoću ne može biti isključen s obzirom na to da su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Žene u reproduktivnoj dobi
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene erlotiniba. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja koja bi ocijenila utjecaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinu mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za dojenče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene lijeka Erlotinib Krka i još najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. Međutim, štetan učinak na plodnost ne može biti isključen s obzirom na to da su ispitivanja na životinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada sa strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
Ocjena sigurnosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u više od 1500 bolesnika liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg u monoterapiji te više od 300 bolesnika koji su primali erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.
Rak pluća nemalih stanica (primjena erlotiniba kao monoterapije)
Prva linija liječenja bolesnika s mutacijama EGFR-a
U ispitivanju ML20650 - otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u
154 bolesnika, sigurnost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a ocijenjena je u 75 bolesnika.
Najčešće nuspojave lijeka primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanju ML20650 bile su osip i proljev, koji su većinom bili stupnja težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Cjelovite informacije o stupnju težine i incidenciji osipa i proljeva u svim kliničkim ispitivanjima dostupne su u dijelu „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku.
Terapija održavanja
U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotinib se primjenjivao kao terapija održavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om nakon prve linije standardne kemoterapije utemeljene na platini.
Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev.
Druga i daljnje linije liječenja
U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; erlotinib primjenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip i proljev. Većina bolesnika imala je nuspojave stupnja 1/2 te ih je moguće otkloniti i bez primjene lijekova.
Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana. Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom)
Najčešće nuspojave u pivotalnom ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10 odnosno 15 dana.
Tablični sažetak nuspojava
Incidencija nuspojava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeto je prikazana u Tablici 1. Nuspojave lijeka navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Pripadajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Sažeti prikaz nuspojava lijeka iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet prema kategoriji učestalosti:
| Infekcije i infestacije | ||
| vrlo često | infekcija* | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| vrlo često | anoreksija, smanjenje tjelesne težine | |
| Psihijatrijski poremećaji | ||
| vrlo često | depresija | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| vrlo često | neuropatija, glavobolja | |
| Poremećaji oka | ||
| vrlo često | keratoconjunctivitis sicca | |
| često | keratitis, konjunktivitis | |
| manje često | promjene na trepavicama* | |
| vrlo rijetko | perforacije rožnice, ulceracije rožnice, uveitis | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| vrlo često | dispneja, kašalj | |
| često | epistaksa | |
| manje često | intersticijska bolest pluća* | |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| vrlo često | proljev*, mučnina, povraćanje, stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija,flatulencija | |
| često | gastrointestinalno krvarenje* | |
| manje često | gastrointestinalne perforacije* | |
| rijetko | ||
| Poremećaji jetre i žuči | ||
| vrlo često | odstupanja u nalazima testova funkcije jetre* | |
| rijetko | zatajenje jetre*, hepatitis | |
| nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) | akutni hepatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| vrlo često | osip*, pruritus | |
| 9 | H A L M E D27 - 11 - 2024O D O B R E N O | |
| često | alopecija, suha koža, paronihija, folikulitis, akne/akneiformni dermatitis, kožne fisure |
| manje često | hirzutizam, promjene na obrvama, lomljivi i labavi nokti, blage kožne reakcije poput hiperpigmentacije |
| rijetko | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| vrlo rijetko | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza* |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| često | bubrežna insuficijencija |
| manje često | nefritis, proteinurija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| vrlo često | umor, pireksija, tresavica |
*Za dodatne informacije vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku. Opis odabranih nuspojava
Osip
Osip uključuje akneiformni dermatitis. Osip se u pravilu manifestira kao blagi ili umjereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženima suncu. Bolesnicima koji su izloženi suncu preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i/ili sredstvo za zaštitu od sunca (npr. mineralnu kremu).
Proljev
Proljev može uzrokovati dehidraciju, hipokalijemiju i zatajenje bubrega. Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Tablica 2: Sažeti prikaz incidencije i stupnja težine osipa i proljeva u pojedinačnim kliničkim ispitivanjima
| Ispitivanje | Indikacija | Osip (%) | Proljev (%) | ||||||||
| Stupanj | Poduzeta mjera | Stupanj | Poduzeta mjera | ||||||||
| Svi | 3 | 4 | Pre.1 | Pril.2 | Svi | 3 | 4 | Pre.1 | Pril.2 | ||
| ML20650 | NSCLC | 80 | 9 | 0 | 1 | 11 | 57 | 4 | 0 | 1 | 7 |
| BO18192 | NSCLC | 49,2 | 6,0 | 0 | 1 | 8,3 | 20,3 | 1,8 | 0 | <1 | 3 |
| BO25460 | NSCLC | 39,4 | 5,0 | 0 | 0 | 5,6 | 24,2 | 2,5 | 0 | 0 | 2,8 |
| BR.21 | NSCLC | 75 | 9 | 1 | 6 | 54 | 6 | 1 | 1 | ||
| PA.3 | Rak gušterače | - | 5 | 1 | 2 | - | 5 | 1 | 2 | ||
1 Prekid liječenja
2 Prilagodba doze
Infekcija
Mogu se javiti teške infekcije s neutropenijom ili bez nje, uključujući pneumoniju, sepsu i celulitis.
Promjene na trepavicama
Promjene uključuju nepravilan rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.
Intersticijska bolest pluća (IBP)
IBP uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom u bolesnika koji su primali erlotinib za liječenje NSCLC- a ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalno krvarenje
Gastrointestinalno krvarenje uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). U kliničkim su ispitivanjima neki slučajevi bili povezani s istodobnom primjenom varfarina, a neki s istodobnom
primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.4).
Odstupanja u nalazima testova funkcije jetre
Odstupanja uključuju povišene razine alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina. Događaji su uglavnom bili blage do umjerene težine, prolazni ili povezani s metastazama u jetri.
Zatajenje jetre
Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom. Čimbenici rizika mogu uključivati prethodno postojeću bolest jetre ili istodobnu primjenu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4).
Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza
Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Pojedinačna peroralna doza erlotiniba do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od
200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih može doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.
Zbrinjavanje
Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu erlotiniba i započeti odgovarajuće liječenje.
Farmakološka svojstva - Erlotinib 25 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EB02.
Mehanizam djelovanja
Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFR-a. EGFR je izražen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.
EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snažno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, zamijećena je regresija tumora.
Klinička djelotvornost
Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao monoterapija)
Djelotvornost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC- u potvrđena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvom sistemskom antitumorskom terapijom za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan, ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.
Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 3.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012)
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti erlotiniba naspram kemoterapiji u ispitivanju ML20650 (EURTAC)
| Erlotinib | Kemo- | Omjer hazarda | p-vrijednost | |||
| terapija | (95% CI) | |||||
| Unaprijed | n=77 | n=76 | ||||
| planirana | ||||||
| Primarna mjera ishoda: Preživljenje bez progresije bolesti (PFS, medijan u mjesecima)*Prema procjeni ispitivača**Nezavisna procjena** | ||||||
| međuanaliza | ||||||
| (sa 35% | ||||||
| podataka za OS) (n=153) | 9,4 | 5,2 | 0,42 | p<0,0001 | ||
| Podaci do: kolovoz 2010 | [0,27-0,64] | |||||
| 10,4 | 5,4 | 0,47 | p=0,003 | |||
| [0,27-0,78] | ||||||
| Najbolja ukupna stopa | 54,5% | 10,5% | p<0,0001 | |||
| odgovora (CR/PR) | ||||||
| Ukupno preživljenje (OS) | 22,9 | 18,8 | 0,80 | p=0,4170 | ||
| (mjeseci) | [0,47-1,37] | |||||
| Eksplorativna | n=86 | n=87 | ||||
| analiza (sa 40%podataka za OS) | ||||||
| PFS (medijan u mjesecima), | 9,7 | 5,2 | 0,37 | p<0,0001 | ||
| (n=173) | prema procjeni ispitivača | [0,27-0,54] | ||||
| 12 | H A L M E D27 - 11 - 2024O D O B R E N O | |||||
| Podaci do: siječanj 2011 | Najbolja ukupna stopa odgovora (CR/PR) | 58,1% | 14,9% | p<0,0001 | |
| OS (mjeseci) | 19,3 | 19,5 | 1,04[0,65-1,68] | p=0,8702 | |
| Dopunjena | n=86 | n=87 | |||
| analiza (sa 62%podataka za OS) (n=173) | |||||
| PFS (medijan u mjesecima) | 10,4 | 5,1 | 0,34[0,23-0,49] | p<0,0001 | |
| OS*** (mjeseci) | 22,9 | 20,8 | p=0,7149 | ||
| 0,93 | |||||
| Podaci doate: travanj 2012 | [0,64-1,36] |
CR=potpun odgovor; PR=djelomičan odgovor
* zamijećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti
** Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni između ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70%
*** Visok postotak bolesnika (82%) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, liječenje nastavili erlotinibom
Terapija održavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)
Djelotvornost i sigurnost erlotiniba u terapiji održavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica u kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Randomizacijom u omjeru 1:1 bolesnici su primali 150 mg erlotiniba ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnotežene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom > 1, značajnim jetrenim ili bubrežnim bolestima.
U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p=0,0088). Međutim, najveća je korist opažena u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (n = 49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR = 0,10, 95% CI:
0,04 – 0,25; p < 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preživljenje od 0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). 67% bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.
Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a (deleciju eksona 19 ili mutaciju L858R na eksonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.
Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preživljenje (OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda. OS uz primjenu erlotiniba kao prve linije terapije održavanja u bolesnika čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada se erlotinib primjenjivao kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22;
p = 0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).
Na temelju podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena erlotiniba za prvu liniju liječenja održavanja u bolesnika bez aktivirajuće mutacije EGFR-a.
Liječenje raka pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (erlotinib primijenjen kao monoterapija)
Djelotvornost i sigurnost primjene erlotiniba u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Slučajnim odabirom u omjeru 2:1
bolesnici su primali 150 mg erlotiniba ili placebo peroralno jednom dnevno. Mjere ishoda ispitivanja
uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez pogoršanja bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni je ishod bio preživljenje.
Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije skupine. Približno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% bolesnika imalo je početni ECOG status 3. 93% odnosno 92% svih bolesnika u skupini koja je primala erlotinib odnosno skupini koja je primala placebo, već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36% odnosno 37% svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.
Prilagođeni omjer rizika (HR) smrti u erlotinib skupini u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u skupini koja je primala erlotinib i 21,5% u placebo skupini. Medijan ukupnog preživljenja u skupini koja je primala erlotinib bilo je 6,7 mjeseci (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci), u usporedbi s 4,7 mjeseci u placebo skupini (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).
Učinak na ukupno preživljenje istražen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak erlotiniba na ukupno preživljenje bilo je slično u bolesnika sa početnim ECOG statusom 2-3 (HR = 0,77; 95%
CI 0,6-1,0) ili 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), muških (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili ženskih
bolesnika (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), bolesnika mlađih od 65 godina (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0),
bijelaca (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili Azijata (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), bolesnika s
adenokarcinomom (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95% CI 0,7-1,5), onih u bolesti stadija IV. Pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preživljenje HR = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili
(HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).
U 45% bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR- negativno kao manje od 10% bojanja stanica tumora). U preostalih 55% bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Medijan PFS bio je 9,7 tjedana u skupini koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 do 12,4 tjedana) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 tjedan).
Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala erlotinib bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0).
U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2%), dok je u preostalih 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2%).
Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale erlotinib iznosio je 44,0%, a u skupinama koje su primale placebo 27,5% (p = 0,004).
Prednost u preživljenju s erlotinibom primijećena je također i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrđeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.
Primjena erlotiniba rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, zaduhe i boli, u odnosu na placebo.
U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS), u kojem su se uspoređivale dvije doze erlotiniba (300 mg naspram 150 mg) u bolesnika pušača (srednja vrijednost 38 kutija-godina) s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne učinke na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 tjedana).
Sve sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su u skladu s primarnom mjerom ishoda te nije opažena razlika za OS između bolesnika liječenih erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150 mg na dan (HR 1,03; 95% CI: 0,80 do 1,32). Podaci o sigurnosti za doze od
300 mg i 150 mg bili su usporedivi; međutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.
Bolesnici u ovom ispitivanju nisu odabirani na temelju statusa mutacije EGFR-a. Vidjeti dijelove 5.2.
Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3)
Djelotvornost i sigurnost primjene erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom u prvoj liniji liječenja ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom gušterače. Bolesnici su randomizirani da primaju erlotinib ili placebo jedanput dnevno kontinuiranim rasporedom, zajedno s i.v. gemcitabinom (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tijekom osmotjednog ciklusa, ciklus 2 i sljedeći ciklusi – dani 1, 8 i 15 tijekom četverotjednog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i rasporedu za rak gušterače potražite u sažetku opisa svojstava za gemcitabin]). Erlotinib ili placebo uzimani su peroralno, jedanput dnevno, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (OS).
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti u bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala 100 mg erlotiniba i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela žena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:
| Na početku ispitivanja | Erlotinib | Placebo |
| Žene | 51% | 44% |
| Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0 | 31% | 32% |
| Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1 | 51% | 51% |
| Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2 | 17% | 17% |
| Metastatska bolest na početku ispitivanja | 77% | 76% |
Preživljenje je procijenjeno na populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat) na temelju podataka preživljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).
| Ishod | Erlotinib (mjeseci) | Placebo (mjeseci) | 𝚫(mjeseci) | CI za 𝚫 | HR | CI za HR | P-vrijedno | |
| Ukupna populacija | ||||||||
| Medijan ukupnogpreživljenja | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 | |
| Srednja vrijednost ukupnog preživljenja | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | ||||
| Populacija s metastatskom bolešću | ||||||||
| Medijan ukupnog preživljenja | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 | |
| H A L M E D27 - 11 - 2024O D O B R E N O | ||||||||
| 15 | ||||||||
| Srednja vrijednost ukupnog preživljenja | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | |||
| Populacija s lokalno uznapredovalom bolešću | |||||||
| Medijan ukupnog preživljenja | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
| Srednja vrijednost ukupnog preživljenja | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 | |||
Post hoc analiza pokazala je da su bolesnici s povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet boli, dobra kvaliteta života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od erlotiniba. Korist uglavnom proizlazi iz prisutnosti slabog intenziteta boli.
Post hoc analiza također je pokazala da su bolesnici koji su primali erlotinib i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preživljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preživljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR:0,61).
U 90% bolesnika koji su primali erlotinib osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži erlotinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiže se nakon otprilike četiri sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od 59%. Izloženost nakon peroralne primjene može se povećati uzimanjem hrane.
Distribucija
Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica i 1 s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom devetog dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 95%. Erlotinib se veže za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).
Biotransformacija
Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma u ljudi, prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metabolizmu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu.
Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon kojeg nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su <10% razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.
Eliminacija
Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (otprilike 9%). Manje od 2% peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca. Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo erlotinib pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteže u plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne težine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, razina kiselog glikoproteina alfa-1 (AAG) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička važnost ovih razlika nije jasna. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrđeno u
farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3
- 95,9, p = 0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i 6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača uz srednji omjer od 12,1% (95% CI: 4.82 do 30,2, p=0,0001).
U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najnižu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65 μg/ml (n = 16) što je približno bilo dva puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 μg/ml, n = 108). Ovaj učinak praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je
1,22 μg/ml (n = 17). Vidjeti dijelove 5.1.
Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše potrebno je savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja erlotinibom jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.
Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala izloženost za oko 11%.
Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viđenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci kovarijanti. Istodobno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina <15 ml/min.
Oštećenje funkcije jetre
Najvećim dijelom erlotinib se uklanja putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7–9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niži u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.
Starije osobe
Ne postoje posebne studije u starijih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.
