Prospera 1 mg filmom obložene tablete

PROSPERA je indicirana za liječenje shizofrenije.

PROSPERA je također indicirana za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem.

PROSPERA je indicirana za kratkotrajno liječenje (do 6 tjedana) perzistentne agresije kod bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom bez odgovora na nefarmakološke metode liječenja, a kada postoji rizik da sebi ili drugima nanesu ozljede.

PROSPERA je indicirana za kratkotrajno simptomatsko liječenje (do 6 tjedana) perzistentne agresije kod djece nakon 5 godina starosti i adolescenata s poremećajem ponašanja i ispodprosječnom intelektualnom funkcijom ili mentalnom retardacijom dijagnosticiranima prema DSM-IV kriterijima, kod kojih težina agresije ili drugi oblici poremećaja ponašanja zahtijevaju farmakološko liječenje. Farmakološko liječenje treba biti dio integralnog i sveobuhvatnog programa liječenja, uključujući psihosocijalnu i edukacijsku intervenciju. Preporučuje se da liječenje risperidonom propisuje liječnik specijalist dječje neurologije ili dječje i adolescentne psihijatrije ili liječnik educiran za liječenje poremećaja ponašanja djece i adolescenata.

Doziranje

Shizofrenija

Odrasli

PROSPERA se može davati jedanput ili dva puta dnevno.

Terapiju treba započeti s 2 mg risperidona dnevno. Drugog dana doza se može povećati na 4 mg dnevno. Nakon toga doza se više ne mora mijenjati, odnosno ukoliko je potrebno, može se dalje prilagođavati svakom pojedinom bolesniku. Uobičajena optimalna doza za većinu bolesnika je 4 do 6 mg dnevno. Kod nekih bolesnika potrebna je sporija titracija te niža početna doza i doza održavanja.

Doze više od 10 mg dnevno nisu se pokazale djelotvornijim od nižih doza, a mogu uzrokovati povećanu incidenciju ekstrapiramidnih simptoma. Kako neškodljivost doza većih od 16 mg nije ispitana, doze veće od ovih ne treba koristiti.

Starije osobe

Preporučuje se početna doza od 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza može se prilagođavati svakom pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po 0,5 mg dva puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Liječenje risperidonom se ne preporučuje za liječenje shizofrenije kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o djelotvornosti.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja

Odrasli

PROSPERA filmom obložene tablete treba primijeniti jedanput dnevno, s početnom dozom od 2 mg. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi tako da se poveća za 1 mg dnevno, u intervalima koji nisu manji od 24 sata. Preporučeno doziranje risperidona je u rasponu od 1 mg do 6 mg dnevno, tako da je za svakog pojedinog bolesnika optimiziran omjer učinkovitosti i podnošljivosti. Dnevna doza lijeka viša od 6 mg risperidona nije ispitivana kod bolesnika s maničnim epizodama.

Kao i kod svakog simptomatskog liječenja, kontinuirano korištenje risperidona potrebno je redovito pratiti i evaluirati.

Starije osobe

Preporučuje se početna doza od 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza može se prilagođavati pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po 0,5 mg dva puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta dnevno. S obzirom na ograničeno kliničko iskustvo kod starijih osoba, potreban je oprez.

Pedijatrijska populacija

Liječenje risperidonom se ne preporučuje za liječenje bipolarne manije kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o djelotvornosti.

Perzistentna agresija kod bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom Preporučuje se početna doza od 0,25 mg dva puta dnevno. Ova doza može se prilagođavati pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po 0,25 mg dva puta dnevno, ne češće od svaki drugi dan, ukoliko je potrebno. Kod većine bolesnika optimalna doza iznosi 0,5 mg dva puta dnevno. Nekim bolesnicima, međutim, može biti potrebna doza do 1 mg dva puta dnevno.

Bolesnici s perzistentnom agresijom kod Alzheimerove demencije ne bi smjeli uzimati risperidon dulje od

6 tjedana. Tijekom liječenja, bolesnike je potrebno često i redovito procjenjivati, kao i potrebu za nastavkom liječenja.

Poremećaj ponašanja

Djeca i adolescenti u dobi od 5 do 18 godina

Za bolesnike s 50 kg i više preporučuje se početna doza od 0,5 mg jedanput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza lijeka može se individualno povisiti, ne češće od svaki drugi dan za 0,5 mg dnevno. Za većinu bolesnika optimalna doza iznosi 1 mg jedanput dnevno. Nekim bolesnicima dovoljna je doza od 0,5 mg jedanput dnevno, dok drugima može biti potrebno 1,5 mg jedanput dnevno.

Za bolesnike do 50 kg preporučuje se početna doza od 0,25 mg jedanput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza lijeka može se individualno povisiti, ne češće od svaki drugi dan za 0,25 mg dnevno. Za većinu bolesnika optimalna doza iznosi 0,5 mg jedanput dnevno. Nekim bolesnicima dovoljna je doza od 0,25 mg jedanput dnevno, dok drugima može biti potrebno 0,75 mg jedanput dnevno.

Kao i kod svakog simptomatskog liječenja, kontinuirano korištenje risperidona potrebno je redovito pratiti i evaluirati.

Za liječenje ovog poremećaja kod djece mlađe od 5 godina nema dovoljno iskustva, stoga se ne preporučuje upotreba risperidona kod navedene dobne skupine.

Oštećenje bubrega i jetre

Kod bolesnika s oštećenjem bubrega mogućnost eliminacije djelatne frakcije s antipsihotičnim učinkom je manja nego kod odraslih s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom imaju povišenu koncentraciju frakcije slobodnog risperidona u plazmi.

Bez obzira na indikaciju, početna i nastavna doza trebala bi biti prepolovljena, a prilagodba doze trebala bi se odvijati sporije kod bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.

Kod ove skupine bolesnika risperidon treba koristiti uz oprez.

Način primjene

PROSPERA se primjenjuje oralno. Hrana nema utjecaja na apsorpciju risperidona.

Kod prestanka liječenja, preporučuje se postupan prekid primjene lijeka. Vrlo su rijetko bili prijavljeni simptomi akutnog ustezanja, uključujući mučninu, povraćanje, znojenje i nesanicu nakon naglog prekida uzimanja antipsihotika u visokim dozama (vidjeti dio 4.8.). Jednako tako, može doći do ponovnog javljanja psihotičnih simptoma, a prijavljena je i pojava nevoljnih pokreta (poput akatizije, distonije i diskinezije).

Uvođenje risperidona umjesto drugog antipsihotika

Ukoliko je medicinski opravdano, tijekom uvođenja risperidona u terapiju preporučuje se postupno ukidanje prethodne terapije. Također, ukoliko je medicinski opravdano, kada se depo oblici antipsihotika zamijenjuju risperidonom, treba ga početi primjenjivati u vrijeme kada je prema rasporedu red za sljedeću injekciju. Potrebu za nastavkom dotadašnje primjene antiparkinsonika povremeno treba preispitati.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Stariji bolesnici s demencijom

Povećana stopa mortaliteta u starijih bolesnika s demencijom

U meta analizi koja je uključila 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja s atipičnim antipsihoticima, uključujući i risperidon, kod starijih bolesnika s demencijom primijećen je povećani mortalitet u odnosu na placebo. U placebo kontroliranim ispitivanjima s oralnim risperidonom u spomenutoj populaciji, incidencija mortaliteta iznosila je 4,0% kod bolesnika liječenih risperidonom, u odnosu na 3,1% kod liječenih placebom. Omjer izgleda, OR (95% interval pouzdanosti) iznosio je 1,21 (0,7; 2,1). Srednja dob bolesnika koji su umrli bila je 86 godina (raspon od 67 do 100). Podaci iz dvaju velikih opservacijskih ispitivanja pokazali su da stariji ljudi s demencijom koji se liječe tipičnim antipsihoticima također imaju

malo povećan rizik od smrti, u usporedbi s onima koji se ne liječe. Ne postoji dovoljno podataka koji bi jasno utvrdili točnu veličinu rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat. Opseg do kojeg ovi nalazi povećanog mortaliteta u opservacijskim ispitivanjima mogu biti pripisani antipsihotičkim lijekovima u odnosu na karakteristike bolesnika nije jasan.

Primjena u kombinaciji s furosemidom

U placebo kontroliranim ispitivanjima risperidona u starijih bolesnika s demencijom, primijećena je viša incidencija mortaliteta kod bolesnika liječenih furosemidom u kombinaciji s risperidonom (7,3%; srednja dob 89 godina; raspon 75-97 godina), nego kod bolesnika liječenih samo risperidonom (3,1%; srednja dob 84 godina; raspon 70-96 godina) ili samo furosemidom (4,1%; srednja dob 80 godina; raspon 67-90 godina). Povećani mortalitet kod bolesnika liječenih furosemidom u kombinaciji s risperidonom primijećen je u dva od četiri klinička ispitivanja. Istodobna primjena risperidona i drugih diuretika (uglavnom tiazidskih diuretika korištenih u nižim dozama) nije bila povezana sa sličnim rezultatima.

Nije pronađen patofiziološki mehanizam koji bi objasnio ove nalaze, a jednako tako nije pronađena ni konzistentnost u uzrocima smrti. Unatoč tome, prije odluke o primjeni terapije, neophodan je oprez, kao i procjena odnosa koristi i rizika ove kombinacije lijekova ili istodobne primjene risperidona s drugim potentnim diureticima. Nije primijećena povećana incidencija mortaliteta kod bolesnika koji su uzimali druge diuretike u kombinaciji s risperidonom. Neovisno o vrsti liječenja, dehidracija je bila faktor rizika za mortalitet te je stoga treba pažljivo izbjegavati kod starijih bolesnika s demencijom.

Cerebrovaskularni štetni događaji (CVAE)

U randomiziranim placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima s nekim atipičnim antipsihoticima u starijih bolesnika s demencijom, primijećen je približno 3 puta veći rizik cerebrovaskularnih štetnih događaja. Zajednički podaci dobiveni iz šest placebo kontroliranih ispitivanja s risperidonom kod pretežno starijih bolesnika (>65 godina) s demencijom pokazala su da su se CVAE (ozbiljni i ne-ozbiljni te kombinirani) pojavili kod 3,3% (33/1009) bolesnika liječenih risperidonom i kod 1,2% (8/712) bolesnika liječenih placebom. Omjer izgleda, OR (95% interval pouzdanosti) iznosio je 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam nastanka ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može biti isključen i za druge antipsihotike ili drugu populaciju bolesnika. Risperidon se treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s rizičnim čimbenicima za moždani udar.

Rizik cerebrovaskularnih štetnih događaja bio je značajno viši u bolesnika s kombiniranom ili vaskularnom demencijom u usporedbi s Alzheimerovom demencijom. S obzirom na navedeno, bolesnici s demencijom bilo kojeg drugog tipa osim Alzheimerove ne bi trebali biti liječeni risperidonom.

Liječnicima se savjetuje da procijene odnos koristi i rizika primjene risperidona u starijih bolesnika s demencijom, uzimajući u obzir prediktore rizika za razvoj moždanog udara kod pojedinog bolesnika. Bolesnike/njegovatelje trebalo bi upozoriti da odmah prijave znakove i simptome potencijalnih cerebrovaskularnih štetnih događaja, kao što su iznenadna slabost ili obamrlost lica, ruku ili nogu i problemi s govorom ili vidom. Potrebno je, bez odgađanja, razmotriti sve mogućnosti liječenja, uključujući i prestanak primjene risperidona.

Risperidon se treba primjenjivati samo kratkotrajno za liječenje perzistentne agresije kod bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom, kao dodatak nefarmakološkim mjerama liječenja koje su bile nedjelotvorne ili ograničeno djelotvorne i kada postoji rizik da bolesnici ozljede sebe ili druge.

Bolesnike je potrebno redovito kontrolirati te razmotriti potrebu za nastavkom kontinuiranog liječenja.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, risperidon može uzrokovati (ortostatsku) hipotenziju, naročito u početnom razdoblju titracije doze. Nakon stavljanja lijeka na tržište uočena je klinički značajna hipotenzija u bolesnika koji su uz risperidon uzimali i antihipertenzive. Kod bolesnika s poznatim srčano- žilnim bolestima (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda, smetnje provođenja, dehidracija, hipovolemija ili cerebrovaskularna bolest) risperidon treba koristiti s oprezom, a doziranje je potrebno postupno titrirati (vidjeti dio 4.2.). Ukoliko dođe do hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje doze.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i risperidon. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja lijeka risperidon.

Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1x10⁹/l) trebaju prestati uzimati risperidon, te im je potrebno pratiti leukocite do oporavka.

Tardivna diskinezija/Ekstrapiramidni simptomi

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s nastankom tardivne diskinezije, koja je obilježena ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidnih simptoma predstavlja faktor rizika za razvoj tardivne diskinezije. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, trebalo bi razmotriti prekid primjene svih antipsihotika.

Maligni neuroleptički sindrom

Zabilježeno je da se uz primjenu antipsihotika može javiti maligni neuroleptički sindrom, koji je karakteriziran hipertermijom, rigiditetom muskulature, autonomnom nestabilnošću, promijenjenim stanjem svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze (CPK). Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. U tom slučaju trebalo bi prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući i risperidon.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnik mora procijeniti odnos rizika i koristi kod propisivanja antipsihotika, uključujući i risperidon, bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima. Parkinsonova bolest može se pogoršati uz primjenu risperidona. Obje skupine bolesnika mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma, kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike (ovi bolesnici su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja). Povećana osjetljivost na antipsihotike, osim ekstrapiramidnim simptomima, može se manifestirati simptomima poput smetenosti, tuposti i posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa bili su prijavljeni tijekom liječenja risperidonom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama kod primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući risperidon, trebalo bi pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom trebalo bi redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje tjelesne težine prijavljeno je pri uzimanju risperidona. Tjelesnu težinu potrebno je redovito kontrolirati.

Hiperprolaktinemija

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi prolaktin mogao stimulirati rast stanica tumora dojke kod ljudi. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, potreban je oprez kod bolesnika s relevantnom anamnezom. Risperidon treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika kod kojih je već prisutna hiperprolaktinemija te kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala vrlo je rijetko prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet. Kao kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se risperidon propisuje bolesnicima koji u povijesti bolesti imaju srčano-žilne bolesti, kod bolesnika koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljeni QT interval, kod bolesnika s bradikardijom ili poremećajem elektrolita (hipokalemija, hipomagneziemija) jer sva navedena stanja mogu povećati rizik aritmogenog učinka. Oprez je potreban i u slučaju istodobne primjene lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval.

Konvulzije

Risperidon je potrebno primjenjivati s oprezom kod bolesnika s konvulzijama u povijesti bolesti ili s drugim stanjima koja potencijalno snižavaju konvulzivni prag.

Prijapizam

Zbog alfa adrenergičkog blokirajućeg učinka, risperidon može uzrokovati prijapizam.

Reguliranje tjelesne temperature

Antipsihotici mogu poremetiti sposobnost organizma da smanji tjelesnu temperaturu. Potreban je oprez kod propisivanja risperidona bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju tjelesne temperature, npr. intenzivno vježbanje, izlaganje visokoj temperaturi, istodobna primjena lijekova s antikolinergičnim djelovanjem ili bi mogli biti izloženi uvjetima dehidracije.

Antiemetski učinak

U nekliničkim ispitivanjima risperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi, taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Oštećenje bubrega i jetre

U odnosu na odrasle s normalnom funkcijom bubrega, kod bolesnika s oštećenjem bubrega mogućnost eliminacije djelatne antipsihotične frakcije je smanjena. Kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre dolazi do povećanja koncentracije slobodne frakcije risperidona u plazmi (vidjeti dio 4.2.).

Venska tromboembolija

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) u bolesnika koji su liječeni antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često već imaju stečeni rizik za nastanak venske tromboembolije, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju prije i tijekom liječenja risperidonom te poduzeti preventivne mjere.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, uključujući risperidon (vidjeti dio 4.8.).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon operacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prije nego što se risperidon propiše djetetu ili adolescentu s poremećajem ponašanja, potrebno je procijeniti moguće tjelesne ili socijalne uzroke agresivnog ponašanja, kao što su bol ili neprimjereni zahtjevi okoline.

Sedirajući učinak risperidona kod ove populacije potrebno je pomno pratiti, zbog mogućih utjecaja na sposobnost učenja. Promjena vremena primjene risperidona može poboljšati utjecaj sedacije na pažnju tijekom aktivnosti u djece i adolescenata.

Risperidon je bio povezan s porastom tjelesne težine i indeksa tjelesne mase (BMI). Preporučuju se mjerenje početne vrijednosti težine prije liječenja i redoviti nadzor težine. Promjena visine tijekom dugotrajnih kliničkih ispitivanja otvorenoga tipa bila je unutar očekivanih normi, sukladno dobnoj skupini. Utjecaj dugotrajnog uzimanja risperidona na spolno sazrijevanje i visinu nije bio odgovarajuće ispitivan.

S obzirom na potencijalni utjecaj prolongirane hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje kod djece i adolescenata, potrebno je razmotriti redovitu kliničku procjenu endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine, težine, spolnog sazrijevanja, praćenje menstrualne funkcije i drugih učinaka potencijalno povezanih s prolaktinom.

Tijekom liječenja risperidonom potrebno je redovito pratiti nastaju li ekstrapiramidni simptomi ili drugi poremećaji pokreta.

Za ostale specifičnosti primjene kod djece i adolescenata vidjeti dio 4.2.

PROSPERA filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

PROSPERA filmom obložene tablete sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1 tableti, tj. zanemarive količine natrija.

PROSPERA 2 mg filmom obložene tablete sadrže boju sunset yellow (E110) koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Interakcije povezane s farmakodinamikom

Lijekovi za koje je poznato da produljuju QT interval

Kao i kod drugih antipsihotika, preporučuje se oprez kada se risperidon propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, poput antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricikličkih antidepresiva (npr. amitriptilin), tetracikličkih antidepresiva (npr. maprotilin), nekih antihistaminika, drugih antipsihotika, nekih antimalarika (npr. kinin i meflokin), te s lijekovima koji uzrokuju neravnotežu elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija), bradikardiju ili onima koji inhibiraju jetreni metabolizam risperidona. Ovaj je popis indikativan, a ne iscrpan.

Lijekovi s djelovanjem na središnji živčani sustav i alkohol

Risperidon treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, posebice s alkoholom, opijatima, antihistaminicima i benzodiazepinima zbog povećanog rizika od sedacije.

Levodopa i agonisti dopamina

Risperidon može antagonizirati učinke levodope i ostalih dopaminskih agonista. Ako se ova kombinacija smatra neophodnom, posebno u završnom stadiju Parkinsonove bolesti, trebalo bi propisati najnižu učinkovitu dozu svakog lijeka.

Lijekovi s hipotenzivnim učincima

Nakon stavljanja lijeka na tržište primijećena je klinički značajna hipotenzija kod istodobne primjene risperidona i antihipertenzivne terapije.

Paliperidon

Istodobna primjena oralnog risperidona s paliperidonom se ne preporučuje, s obzirom da je paliperidon aktivni metabolit risperidona, pri čemu bi kombinacija oba lijeka mogla dovesti do aditivne izloženosti aktivnoj frakciji s antipsihotičnim učinkom.

Interakcije povezane s farmakokinetikom

Hrana ne utječe na apsorpciju risperidona.

Risperidon se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, te u manjoj mjeri putem CYP3A4. Risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp). Tvari koje modificiraju aktivnost CYP2D6 ili tvari koje snažno inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp, mogu utjecati na farmakokinetiku aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

Snažni CYP2D6 inhibitori

Istodobna primjena risperidona sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali manje koncentraciju aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Više doze snažnog CYP2D6 inhibitora mogu povećati koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom (npr. paroksetin, vidjeti niže). Očekuje se da drugi CYP2D6 inhibitori, poput kinidina, mogu utjecati na plazmatske koncentracije risperidona na sličan način. Kada se započinje ili prekida istodobna primjena paroksetina, kinidina ili drugog snažnog CYP2D6 inhibitora, naročito pri višim dozama, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje risperidona.

CYP3A4 i/ili P-gp inhibitori

Istodobna primjena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može bitno povećati plazmatske koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Prilikom započinjanja

ili prekida istodobne primjene itrakonazola ili drugog snažnog CYP3A4 i/ili P-gp inhibitora, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje risperidona.

CYP3A4 i/ili P-gp induktori

Istodobna primjena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp induktorom može sniziti plazmatske koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Prilikom započinjanja ili prekida istodobne primjene karbamazepina ili drugog snažnog CYP3A4 i/ili P-gp induktora, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje risperidona. CYP3A4 induktori iskazuju svoj učinak ovisno o vremenu, a najmanje dva tjedna potrebno je do postizanja maksimalnog učinka nakon uvođenja liječenja. Isto tako, nakon prekida liječenja, potrebno je najmanje dva tjedna do prestanka učinka CYP3A4 indukcije.

Lijekovi koji se snažno vežu za proteine

Kada se risperidon uzima zajedno s lijekovima koji se snažno vežu za proteine, nema klinički značajnog premještanja bilo kojeg od lijekova s proteina plazme.

Za lijek koji se istodobno primjenjuje, mora se pročitati odgovarajući dio informacija o putu metabolizma i mogućoj potrebi prilagodbe doze.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Važnost rezultata iz ovih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika nije poznata.

Istodobna primjena psihostimulansa (npr. metilfenidata) s risperidonom u djece i adolescenata nije promijenila farmakokinetiku i djelotvornost risperidona.

Primjeri

Primjeri lijekova koji potencijalno mogu stupiti u interakciju ili za koje se pokazalo da ne stupaju u interakciju s risperidonom navedeni su ispod:

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku risperidona Antibakterijski lijekovi:

• eritromicin, umjereni inhibitor CPY3A4 i P-gp, ne mijenja farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom

• rifampicin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp, smanjio je plazmatske koncentracije aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Antikolinesteraze:

• donepezil i galantamin, oba supstrati CYP2D6 i CYP3A4 ne pokazuju klinički značajan učinak na farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Antiepileptici:

• pokazalo se da karbamazepin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp, snižava plazmatske koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Slični učinci mogu se opaziti s npr. fenitoinom i fenobarbitalom, koji također induciraju jetrene CYP3A4 enzime kao i P-glikoprotein.

• topiramat je umjereno smanjio bioraspoloživost risperidona, ali ne i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Stoga, ova interakcija vjerojatno neće biti od kliničkog značaja.

  Antifungici:

• itrakonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp, pri dozama od 200 mg/dan povećao je plazmatske koncentracije aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom za oko 70%, pri dozama risperidona od 2 do 8 mg/dan

• ketokonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp, pri dozama od 200 mg/dan povećao je plazmatske koncentracije risperidona i smanjio plazmatske koncentracije 9- hidroksirisperidona.

  Antipsihotici:

• fenotijazini mogu povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Antivirotici:

• inhibitori proteaze: nisu dostupni podaci iz službenog ispitivanja; međutim, budući da je ritonavir snažni CYP3A4 inhibitor i slabi CYP2D6 inhibitor, ritonavir i ritonavirom pojačani inhibitori proteaze potencijalno povećavaju koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

  Beta blokatori:

• neki beta blokatori mogu povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Blokatori kalcijevih kanala:

• verapamil, umjereni inhibitor CYP3A4 i P-gp, povećava plazmatsku koncentraciju risperidona i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Gastrointestinalni lijekovi:

• antagonisti H²-receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori CYP2D6 i CYP3A4, povećavali su bioraspoloživost risperidona, ali samo granično aktivnu frakciju s antipsihotičnim učinkom.

  SSRI i triciklički antidepresivi:

• fluoksetin, snažni CYP2D6 inhibitor, povećava plazmatsku koncentraciju risperidona, ali manje koncentraciju aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom

• paroksetin, snažni CYP2D6 inhibitor, povećava plazmatske koncentracije risperidona, ali pri dozama do 20 mg/dan, manje koncentraciju aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Međutim, više doze paroksetina mogu povećati koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

• triciklički antidepresivi mogu povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne i koncentracije aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Amitriptilin ne utječe na farmakokinetiku risperidona ili aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

• sertralin, slabi inhibitor CYP2D6 i fluvoksamin, slabi inhibitor CYP3A4, pri dozama do 100 mg/dan nisu povezani s klinički značajnim promjenama koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Međutim, doze sertralina ili fluvoksamina više od 100 mg/dan mogu povisiti koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

  Učinci risperidona na farmakokinetiku drugih lijekova Antiepileptici:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku valproata ili topiramata.

  Antipsihotici:

• aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: tablete ili injekcije risperidona nisu utjecale na farmakokinetiku zbroja aripiprazola i njegovog aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.

  Glikozidi digitalisa:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku digoksina.

  Litij:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku litija.

  Istodobna primjena risperidona i furosemida

• furosemid: vidjeti dio 4.4., vezano uz povećani mortalitet u starijih bolesnika s demencijom koji istodobno primaju furosemid.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka vezanih uz primjenu risperidona u trudnica. Risperidon nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali su uočene druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena antipsihoticima (uključujući risperidon), postoji rizik od pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati ovisno o težini i trajanju, nakon rođenja. Prijavljene su agitiranost, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati.

Risperidon se u trudnoći ne bi smio koristiti, osim ukoliko je to neophodno. Ako je neophodan prekid terapije tijekom trudnoće, to se ne smije učiniti naglo.

Dojenje

U istraživanjima na životinjama uočeno je kako se risperidon i 9-hidroksirisperidon izlučuju u mlijeko. Također je uočeno kako se risperidon i 9-hidroksirisperidon u malim količinama izlučuju i u humano mlijeko. Nema podataka o nuspojavama kod dojene djece. Stoga bi se trebao procijeniti odnos koristi dojenja i potencijalnog rizika za dijete.

Plodnost

Kao i drugi lijekovi koji antagoniziraju dopaminske D²-receptore, risperidon podiže razinu prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati hipotalamički hormon GnRH i tako dovesti do smanjene sekrecije gonadotropina iz hipofize. Smanjujući gonadalnu steroidogenezu i u bolesnica i u muških bolesnika ovo povratno može inhibirati reproduktivnu funkciju.

U nekliničkim ispitivanjima nisu uočeni relevantni učinci.

Risperidon može imati mali do umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima obzirom na potencijalno djelovanje na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8.). Stoga bi bolesnicima trebalo savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima sve dok njihova osobna reakcija na ovaj lijek nije poznata.

Najčešće prijavljivane nuspojave (incidencija ≥10%) su: parkinsonizam, sedacija/somnolencija, glavobolja i insomnija.

Za nuspojave parkinsonizam i akatiziju čini se da su ovisne o dozi.

Slijede nuspojave koje su dobivene iz kliničkih ispitivanja te postmarketinškog iskustva s risperidonom prema kategoriji učestalosti, procijenjenoj u kliničkim ispitivanjima risperidona. Nuspojave su navedene prema tjelesnim sustavima i po učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100,

<1/10); manje često (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

aHiperprolaktinemija može u nekim slučajevima dovesti do ginekomastije, poremećaja menstrualnog ciklusa, amenoreje, galaktoreje.

bU placebo-kontroliranim ispitivanjima dijabetes melitus bio je prijavljen u 0,18% ispitanika liječenih risperidonom u usporedbi sa stopom od 0,11% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,43% kod svih ispitanika liječenih risperidonom.

cNije primijećeno u kliničkim ispitivanjima s risperidonom, ali je primijećeno s risperidonom u postmarketinškom okruženju.

^dEkstrapiramidni poremećaj može se javiti kao: parkinsonizam (hipersekrecija sline, mišićno-koštana ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, fenomen “zupčaste ukočenosti”, bradikinezija, hipokinezija, izraz lica u obliku maske,

mišićna napetost, akinezija, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam te abnormalni glabelarni refleks, parkinsonični tremor u mirovanju), akatizija (akatizija, nemir, hiperkinezija te sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija. Distonija uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus odnosno Pisa sindrom, spazam jezika, te trizmus. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla. Insomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju. Konvulzije uključuju: Grand mal konvulzije. Menstrualni poremećaj uključuje: nepravilnosti menstruacije, oligomenoreju. Edemi uključuju: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem.

Nuspojave zabilježene s formulacijama paliperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, sljedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s paliperidonom te se mogu očekivati uz risperidon.

Srčani poremećaji: Sindrom posturalne ortostatske tahikardije.

Učinak skupine lijekova

Kao i kod drugih antipsihotika, tijekom postmarketinškog praćenja risperidona prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi produljenja QT intervala. Drugi učinci na srce povezani sa učinkom skupine antipsihotika koji su doveli do produljenja QT intervala uključivali su ventrikularnu aritmiju, ventrikularnu fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, iznenadnu smrt, srčani zastoj i aritmiju torsades de pointes.

Venska tromboembolija

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze, kod primjene antipsihotika (nepoznata učestalost nuspojave).

Povećanje tjelesne težine

Postotak odraslih shizofrenih bolesnika liječenih risperidonom i placebom, koji su dostigli kriterij porasta tjelesne težine ≥7% bio je uspoređen u 6-8-tjednim placebom kontroliranim ispitivanjima, pri čemu je pokazana statistički značajna incidencija porasta tjelesne težine kod bolesnika liječenih risperidonom (18%) u odnosu na placebo skupinu (9%). Podaci dobiveni iz placebom kontroliranih trotjednih kliničkih ispitivanja kod bolesnika s akutnom manijom, pokazali su da je incidencija porasta tjelesne težine ≥7% na kraju ispitivanja bila slična u skupini s risperidonom (2,5%) i placebo skupini (2,4%), a neznatno viša u skupini s aktivnom kontrolom (3,5%).

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima u populaciji djece i adolescenata s poremećajem ponašanja, došlo je do prosječnog porasta tjelesne mase od 7,3 kg nakon 12-mjesečnog liječenja. Očekivani porast tjelesne težine kod djece u dobi 5-12 godina iznosi 3 do 5 kg godišnje. U dobnoj skupini 12- 16 godina ovaj porast iznosi 3-5 kg godišnje za djevojčice, a kod dječaka približno 5 kg godišnje.

Dodatne informacije vezane uz posebne populacije

Nuspojave koje su prijavljene s većom incidencijom kod starijih osoba s demencijom ili pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odraslu populaciju opisane su niže.

Stariji bolesnici s demencijom

Tranzitorne ishemijske atake i cerebrovaskularni događaji su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima s učestalošću od 1,4%, odnosno 1,5% kod starijih bolesnika s demencijom. Također, sljedeće nuspojave prijavljene su s učestalošću ≥5% kod starijih bolesnika s demencijom i s barem dvostruko većom učestalošću nego kod ostale odrasle populacije: infekcija urinarnog sustava, periferni edem, letargija i kašalj.

Pedijatrijska populacija

Općenito, očekuje se da će vrsta nuspojava u djece biti slična onima primijećenima u odraslih. Sljedeće nuspojave prijavljene su s učestalošću ≥5% kod pedijatrijskih bolesnika (5-17 godina starosti) i s barem dvostruko većom učestalošću nego tijekom kliničkih ispitivanja kod odraslih:

somnolencija/sedacija, umor, glavobolja, pojačani apetit, povraćanje, infekcije gornjih dišnih puteva, nazalna kongestija, bol u abdomenu, omaglica, kašalj, pireksija, tremor, dijareja i enureza.

Učinak dugotrajnog liječenja risperidonom na spolno sazrijevanje i visinu nije dovoljno ispitan (vidjeti dio 4.4., pododjeljak “Pedijatrijska populacija”).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Općenito, prijavljeni znakovi i simptomi posljedica su pretjerano izraženih poznatih farmakoloških učinaka risperidona. Oni uključuju pospanost i sedaciju, tahikardiju i hipotenziju te ekstrapiramidne simptome. U slučajevima predoziranja prijavljeni su i produljenje QT intervala i konvulzije. Aritmija torsade de pointes bila je prijavljena u vezi s istodobnim predoziranjem risperidonom i paroksetinom.

U slučaju akutnog predoziranja, treba razmotriti mogućnost da se radi o većem broju korištenih lijekova.

Liječenje

Potrebno je osigurati i održavati prohodnost dišnih puteva te omogućiti odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Treba razmotriti i ispiranje želuca (nakon intubacije, ukoliko je bolesnik bez svijesti) te primjenu aktivnog ugljena zajedno sa laksativom, ali samo ako je od ingestije lijeka prošlo manje od jednog sata. Odmah treba započeti s praćenjem srčano-žilne funkcije, uključujući i trajno elektrokardiografsko praćenje, kako bi se otkrile moguće aritmije.

Za risperidon ne postoji specifični antidot. Stoga treba uvesti odgovarajuće potporne mjere. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U slučaju jakih ekstrapiramidnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika treba dalje strogo liječnički nadzirati i pratiti sve do oporavka.