Binocrit je indiciran za liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega

(KZB):

• u odraslih i djece u dobi od 1 do 18 godina na hemodijalizi te odraslih bolesnika na peritonealnoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

• u odraslih s insuficijencijom bubrega koji još nisu na dijalizi za liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima u bolesnika (vidjeti dio 4.4).

  Binocrit je indiciran u odraslih koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignog limfoma ili multiplog mijeloma, te kod kojih postoji rizik od transfuzije prema procjeni njihovog općeg stanja (npr. kardiovaskularni status, anemija koja je prisutna na početku kemoterapije), za liječenje anemije i smanjenje potrebe za transfuzijom.

  Binocrit je indiciran u odraslih u predonacijskom programu za povećanje količine autologne krvi. Lijek se smije davati samo bolesnicima s umjerenom anemijom (koncentracije hemoglobina [Hb]

  u rasponu između 10 i 13 g/dl [6,2 – 8,1 mmol/l], bez nedostatka željeza), ako postupci pohrane krvi nisu dostupni ili su nedostatni, kada je za planirani veliki elektivni kirurški zahvat potreban veliki volumen krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica za muškarce).

  Binocrit je indiciran u odraslih koji nemaju nedostatak željeza prije velikog elektivnog ortopedskog kirurškog zahvata, za koje se smatra da imaju visoki rizik od komplikacija transfuzije, radi smanjenja izlaganja transfuzijama alogene krvi. Primjena mora biti ograničena na bolesnike s umjerenom anemijom (npr. koncentracije hemoglobina u rasponu između 10 i 13 g/dl ili 6,2 i 8,1 mmol/l) kojima nije dostupan program autologne predonacije i u kojih se očekuje umjereni gubitak krvi (900 do 1800 ml).

  Binocrit je indiciran za liječenje simptomatske anemije (koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl)

  u odraslih s primarnim mijelodisplastičnim sindromom (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika koji imaju niski serumski eritropoetin (< 200 mU/ml).

Liječenje Binocritom mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika

s gore navedenim indikacijama. Doziranje

Potrebno je razmotriti sve druge uzroke anemije (nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kojeg porijekla)

i liječiti ih prije početka terapije epoetinom alfa te prije donošenja odluke o povećanju doze. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, treba osigurati odgovarajuće zalihe željeza te, ako je potrebno, uvesti nadomjestak željeza (vidjeti dio 4.4).

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i drugim istodobno prisutnim bolestima; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka bolesti i stanja pojedinog bolesnika.

Preporučeni željeni raspon koncentracije hemoglobina je između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).

Binocrit treba primjenjivati kako bi se hemoglobin povisio na razinu koja nije viša od 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Porast hemoglobina za više od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom razdoblja od četiri tjedna

treba izbjegavati. Ako se to dogodi, treba prilagoditi dozu prema potrebi.

Zbog intraindividualne varijabilnosti među bolesnicima, povremeno se mogu opaziti individualne vrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željenog raspona koncentracije hemoglobina. Variranje vrijednosti hemoglobina treba kontrolirati prilagođavanjem doze, uzimajući u obzir raspon koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Održavanje razine hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l) treba izbjegavati. Ako razina hemoglobina raste za više od 2 g/dl (1,25 mmol/l) na mjesec ili ako razina hemoglobina kontinuirano prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) smanjite dozu Binocrita za 25 %. Ako razina hemoglobina prijeđe 13 g/dl (8,1 mmol/l), prekinite terapiju sve dok razina hemoglobina ne padne ispod 12 g/dl (7,5 mmol/l) i potom ponovno uvedite terapiju Binocritom u dozi koja je 25 % manja od prethodne doze.

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Binocrita koja pruža odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije, uz istovremeno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez pri povećavanju doze lijeka za stimulaciju eritropoeze (engl. erythropoiesis- stimulating agent, ESA) u bolesnika sa KZB-om. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na ESA, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slab odgovor (vidjeti dijelove 5.1).

Liječenje Binocritom podijeljeno je u dvije faze - fazu korekcije i fazu održavanja.

Odrasli bolesnici na hemodijalizi

U bolesnika na hemodijalizi u kojih je lako dostupan intravenski pristup, preferira se primjena intravenskim putem.

Faza korekcije

Početna doza je 50 IU/kg, 3 puta tjedno

Ako je potrebno, doza se može povećati ili smanjiti za 25 IU/kg (3 puta tjedno) dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l) (to treba učiniti u razmacima od najmanje četiri tjedna).

Faza održavanja

Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 IU/kg i 300 IU/kg

Potrebno je učiniti odgovarajuću prilagodbu doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina unutar željenog raspona koncentracije između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).

Bolesnicima s vrlo niskom početnom razinom hemoglobina (< 6 g/dl ili < 3,75 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja nego bolesnicima čija je početna anemija manje teška ( > 8 g/dl ili

> 5 mmol/l).

Odrasli bolesnici s insuficijencijom bubrega koji još nisu na dijalizi

Kada intavenski pristup nije lako dostupan, Binocrit se može primijeniti supkutano.

Faza korekcije

Početna doza od 50 IU/kg, 3 puta tjedno, nakon koje po potrebi slijedi postupno povećanje doze od po 25 IU/kg (3 puta tjedno) do postizanja željenog cilja (to treba učiniti u razmacima od najmanje četiri tjedna).

Faza održavanja

Tijekom faze održavanja Binocrit se može primjenjivati ili 3 puta tjedno, a u slučaju supkutane

primjene jednom tjedno ili jednom svaka 2 tjedna.

Potrebno je napraviti odgovorajuću prilagodbu doze i intervala doziranja radi održavanja vrijednosti hemoglobina na željenoj razini: hemoglobin između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Produljenje intervala doziranja može zahtijevati povišenje doze.

Maksimalna doza ne smije biti veća od 150 IU/kg 3 puta tjedno, 240 IU/kg (najviše do 20 000 IU) jednom tjedno, ili 480 IU/kg (najviše do 40 000 IU) jednom svaka 2 tjedna.

Odrasli bolesnici na peritonealnoj dijalizi

Kada intavenski pristup nije lako dostupan, Binocrit se može primijeniti supkutano.

Faza korekcije

Početna doza je 50 IU/kg, 2 puta tjedno.

Faza održavanja

Preporučena doza održavanja je između 25 IU/kg i 50 IU/kg 2 puta tjedno u 2 jednake injekcije. Potrebno je napraviti odgovarajuću prilagodbu doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina na željenoj razini između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).

Liječenje odraslih bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i težini bolesti;

neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka bolesti i stanja pojedinog bolesnika.

Binocrit treba primijeniti u bolesnika s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Početna doza je 150 IU/kg, supkutano, 3 puta tjedno.

Alternativno se Binocrit može primijeniti u početnoj dozi od 450 IU/kg supkutano jedanput tjedno.

Potrebno je napraviti odgovarajuću prilagodbu doze radi održavanja koncentracija hemoglobina unutar

željenog raspona koncentracije između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).

Zbog intraindividualne varijabilnosti među bolesnicima, povremeno se mogu opaziti individualne koncentracije hemoglobina u bolesnika koje su iznad ili ispod željenog raspona koncentracije hemoglobina. Variranje vrijednosti hemoglobina treba kontrolirati prilagođavanjem doze, uzimajući u obzir željeni raspon koncentracije hemoglobina između 10 g/dl (6,2 mmol/l) i 12 g/dl (7,5 mmol/l). Održavanje koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l) treba izbjegavati; smjernice za odgovarajuću prilagodbu doze kada koncentracije hemoglobina prelaze 12 g/dl (7,5 mmol/l) opisane su u nastavku.

• Ako se koncentracija hemoglobina povećala za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita povećao za ≥ 40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti nakon 4 tjedna liječenja, dozu treba zadržati na 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jednom tjedno.

• Ako je koncentracija hemoglobina povećana za < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i broj retikulocita povećan za < 40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, dozu povisite na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ako se nakon dodatna 4 tjedna terapije dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno koncentracija hemoglobina povećala za ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita povećao za

  ≥ 40 000 stanica/µl, dozu treba zadržati na 300 IU/kg 3 puta tjedno.

• Ako se koncentracija hemoglobina povećala za < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i broj retikulocita se povećao za < 40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, najvjerojatnije neće biti odgovora i liječenje treba prekinuti.

Prilagodba doze radi održavanja koncentracije hemoglobina između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l)

Ako se koncentracija hemoglobina povećava za više od 2 g/dl (1,25 mmol/l) na mjesec, ili koncentracija hemoglobina prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l), smanjite dozu Binocrita za oko 25 do 50 %.

Ako koncentracija hemoglobina prelazi 13 g/dl (8,1 mmol/l), prekinite terapiju sve dok vrijednost ne padne ispod 12 g/dl (7,5 mmol/l) i zatim ponovno uvedite terapiju Binocritom u dozi koja je 25 % niža od prethodne.

Preporučeni raspored doziranja prikazan je u sljedećem dijagramu:

150 IU/kg 3x/tjedan

ili 450 IU/kg jednom tjedno

tijekom 4 tjedna               

povećanje broja retikulocita ≥ 40 000/µl ^{povećanje broja retikulocita}

< 40 000/µl

ili povećanje Hb ≥ 1 g/dl ^{i povećanje Hb < 1 g/dl}

ciljni Hb 300 IU/kg

(≤ 12 g/dl) 3x/tjedan

tijekom 4 tjedna

povećanje broja retikulocita ≥ 40 000/µl ili povećanje Hb ≥ 1 g/dl

povećanje broja retikulocita

< 40 000/µl

i povećanje Hb < 1 g/dl

prekinuti terapiju

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene doze ESA-e koja pruža

odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Terapiju epoetinom alfa treba nastaviti do mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Liječenje odraslih kirurških bolesnika u programu autologne predonacije

Blago anemične bolesnike (hematokrit od 33 do 39 %) koji moraju pohraniti ≥ 4 jedinice krvi treba liječiti s 600 IU/kg Binocrita intravenski 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije. Binocrit treba primijeniti nakon završetka postupka donacije krvi.

Liječenje odraslih bolesnika predviđenih za veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat

Preporučena doza Binocrita je 600 IU/kg, koja se primjenjuje supkutano svakog tjedna tijekom tri tjedna (dani -21, -14 i -7) prije kirurškog zahvata i na sam dan kirurškog zahvata (dan 0).

U slučajevima u kojima je iz medicinskih razloga potrebno skratiti razdoblje do kirurškog zahvata na manje od tri tjedna, treba supkutano primijeniti 300 IU/kg Binocrita dnevno tijekom 10 uzastopnih dana prije kirurškog zahvata, na sam dan kirurškog zahvata i tijekom četiri dana nakon kirurškog zahvata.

Ako tijekom predoperacijskog razdoblja razina hemoglobina postigne vrijednost od 15 g/dl (9,38 mmol/l) ili više, primjenu Binocrita treba prekinuti i više ne treba primijeniti dodatne doze.

Liječenje odraslih bolesnika s MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

Lijek Binocrit treba primijeniti u bolesnika sa simptomatskom anemijom (npr. koncentracija

hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Preporučena početna doza je Binocrit 450 IU/kg (maksimalna ukupna doza je 40 000 IU) primijenjena supkutano jednom svakog tjedna, s ne manje od 5 dana između doza.

Potrebno je na odgovarajući način prilagoditi dozu kako bi se održala koncentracija hemoglobina unutar ciljanog raspona 10 g/dl do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). Preporučuje se da se inicijalni eritroidni odgovor procjeni 8 do 12 tjedana nakon uvođenja liječenja. Povećanje i smanjenje doze mora se provoditi postepeno, po jedan korak u doziranju (pogledajte dijagram u nastavku).

Koncentracija hemoglobina veća od 12 g/dl (7,5 mmol/l) treba se izbjegavati.

Povećanje doze: doza se ne smije povećavati iznad maksimalne doze od 1050 IU/kg (ukupna doza

80 000 IU) tjedno. Ako se u bolesnika izgubi odgovor ili koncentracija hemoglobina padne za ≥ 1 g/dl nakon smanjenja doze, dozu treba povećati za jedan korak u doziranju. Minimalno 4 tjedna treba proteći između povećanja doze.

Zadržavanje i smanjenje doze: primjenu epoetina alfa treba se obustaviti kada koncentracija hemoglobina prekorači 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kada razina hemoglobina padne na < 11 g/dl epoetin alfa se može ponovno početi primjenjivati uz dozu iz istog koraka u doziranju ili dozu iz jednog koraka niže, na temelju fizičke procjene. Smanjenje doze za jedan korak u doziranju treba se razmotriti

u slučaju brzog povećanja hemoglobina (> 2 g/dl unutar 4 tjedna).

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i drugim istodobno prisutnim bolestima; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka bolesti i stanja pojedinog bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Liječenje simptomatske anemije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi Simptomi anemije i njezine posljedice mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i drugim istodobno prisutnim bolestima; neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka bolesti i stanja pojedinog bolesnika.

U pedijatrijskih bolesnika preporučen je raspon koncentracije hemoglobina između 9,5 g/dl i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l). Binocrit treba primjenjivati kako bi se razina hemoglobina povisila do najviše

11 g/dl (6,8 mmol/l). Porast hemoglobina za više od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom razdoblja od četiri tjedna treba izbjegavati. Ako do njega dođe, potrebno je napraviti odgovarajuću prilagodbu doze kako je navedeno.

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Binocrita koja

pruža odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije.

Liječenje Binocritom podijeljeno je u dvije faze - fazu korekcije i fazu održavanja.

U pedijatijskih bolesnika na hemodijalizi u kojih je lako dostupan intravenski pristup, preferira se primjena intravenskim putem.

Faza korekcije

Početna doza je 50 IU/kg intravenski, 3 puta tjedno.

Ako je potrebno, doza se može povećati ili smanjiti za 25 IU/kg (3 puta tjedno) dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina između 9,5 g/dl i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l) (to treba učiniti u razmacima od najmanje četiri tjedna).

Faza održavanja

Potrebno je učiniti odgovarajuću prilagodbu doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina unutar

željenog raspona koncentracije između 9,5 g/dl i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l).

Općenito, djeca težine manje od 30 kg trebaju više doze održavanja nego djeca težine veće od 30 kg i odrasli.

Pedijatrijskim bolesnicima čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (< 6,8 g/dl ili

< 4,25 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja nego bolesnicima čija je početna vrijednost

hemoglobina viša (> 6,8 g/dl ili > 4,25 mmol/l).

Anemija u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega prije započinjanja dijalize ili na peritonealnoj dijalizi

Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i anemijom prije započinjanja dijalize ili na peritonealnoj dijalizi nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci za supkutanu primjenu epoetina alfa u ovim populacijama opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Liječenje pedijatrijskih bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom

Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u pedijatrijskih bolesnika na kemoterapiji nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1).

Liječenje pedijatrijskih kirurških bolesnika u programu autologne predonacije

Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Liječenje pedijatrijskih bolesnika predviđenih za veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka.

Prije primjene, ostavite štrcaljku Binocrita izvan hladnjaka dok ne postigne sobnu temperaturu. Za to

je obično potrebno između 15 i 30 minuta.

Kao i kod svih drugih lijekova koji se injiciraju, provjerite da otopina ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Binocrit je sterilan lijek, ali ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu primjenu. Primijenite potrebnu količinu.

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega u kojih je rutinski dostupan intravenski pristup (bolesnici na hemodijalizi) preferira se primjena lijeka Binocrit intravenskim putem.

Kada intravenski pristup nije lako dostupan (bolesnici koji još nisu na dijalizi i bolesnici na peritonealnoj dijalizi), Binocrit se može primijeniti supkutanom injekcijom.

Liječenje odraslih bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom

Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Liječenje odraslih kirurških bolesnika u programu autologne predonacije

Binocrit treba primjenjivati intravenskim putem.

Liječenje odraslih bolesnika predviđenih za veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat

Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Liječenje odraslih bolesnika s MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Liječenje simptomatske anemije u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi

U pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega u kojih je rutinski dostupan intravenski pristup (bolesnici na hemodijalizi) preferira se primjena lijeka Binocrit intravenskim putem.

Intravenska primjena

Primjenjivati tijekom najmanje jedne do pet minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Bolesnicima na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom samog postupka dijalize putem odgovarajućeg venskog porta na liniji za dijalizu. Alternativno, injekcija se može dati na kraju postupka dijalize putem sustava igle za fistulu, nakon čega treba dati 10 ml izotonične otopine natrijevog klorida radi ispiranja sustava i osiguranja optimalnog ulaska lijeka u cirkulaciju (vidjeti Doziranje, „Odrasli bolesnici na hemodijalizi“).

U bolesnika koji na liječenje reagiraju simptomima „nalik gripi” preferira se sporija primjena (vidjeti dio 4.8).

Nemojte primjenjivati Binocrit intravenskom infuzijom ili zajedno s otopinom drugog lijeka (vidjeti dio 6.6 za dodatne informacije).

Supkutana primjena

Maksimalni volumen od 1 ml po jednom mjestu injiciranja se u pravilu ne smije prekoračiti. U slučaju većeg volumena, potrebno je odabrati više od jednog mjesta za primjenu injekcije.

Injekcije se trebaju dati u područje udova ili prednje trbušne stijenke.

U situacijama u kojima liječnik ustanovi da bolesnik ili osoba koja se brine o bolesniku može sigurno i učinkovito primijeniti Binocrit supkutano, potrebno je dati upute o ispravnom doziranju i primjeni.

Prstenovi s mjernim oznakama

Na štrcaljki su otisnuti prstenovi s mjernim oznakama kako bi se omogućila primjena dijela doze (vidjeti dio 6.6). Međutim, lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Jednom štrcaljkom smije se primijeniti samo jedna doza lijeka Binocrit.

„Upute za samostalnu primjenu injekcije Binocrit” mogu se pronaći na kraju upute o lijeku.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bolesnici koji razviju izoliranu aplaziju crvene loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA) nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom ne smiju primiti Binocrit ili bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

• Nekontrolirana hipertenzija.

• Sve kontraindikacije vezane uz programe autologne predonacije krvi moraju se poštovati u bolesnika koji primaju Binocrit.

  Primjena Binocrita u bolesnika u kojih se planira veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat i koji ne sudjeluju u programu autologne predonacije krvi je kontraindicirana ako imaju tešku bolest koronarnih arterija, perifernih arterija, karotida ili cerebralnu vaskularnu bolest, uključujući bolesnike s nedavnim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim incidentom.

• Kirurški bolesnici koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti odgovarajuću antitrombotičku

  profilaksu.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost lijekova za stimulaciju eritropoeze, naziv i broj serije primijenjenog lijeka za stimulaciju eritropoeze potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Bolesnicima se jedan lijek za stimulaciju eritropoeze smije zamijeniti drugim samo uz odgovarajući

nadzor.

Općenito

U svih bolesnika koji primaju epoetin alfa treba pažljivo pratiti krvni tlak i po potrebi ga kontrolirati. Epoetin alfa treba primjenjivati s oprezom kod neliječene, neadekvatno liječene ili loše kontrolirane hipertenzije. Možda će biti potrebno dodati ili pojačati antihipertenzivnu terapiju. Ako se krvni tlak ne može kontrolirati, liječenje epoetinom alfa treba prekinuti.

Hipertenzivne krize s encefalopatijom i napadajima, koje su zahtijevale hitnu liječničku pomoć

i intenzivno liječenje, nastale su i tijekom liječenja epoetinom alfa u bolesnika s prethodno normalnim ili niskim krvnim tlakom. Osobitu pažnju treba posvetiti iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni kao mogućem znaku upozorenja (vidjeti dio 4.8).

Epoetin alfa treba primijeniti s oprezom u bolesnika s epilepsijom, napadajima u anamnezi ili zdravstvenim stanjima povezanima s predispozicijom za napadaje, kao što su infekcije SŽS-a i metastaze u mozgu.

Epoetin alfa treba primijeniti s oprezom u bolesnika s kroničnim zatajenjem jetre. Sigurnost epoetina alfa u bolesnika s poremećajem funkcije jetre nije ustanovljena.

Opažena je povećana incidencija trombotskih vaskularnih događaja (TVD) u bolesnika koji primaju lijekove za stimulaciju eritropoeze (vidjeti dio 4.8). Oni obuhvaćaju vensku i arterijsku trombozu

i emboliju (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, plućna embolija, tromboza retinalne vene i infarkt miokarda. Pored toga, prijavljeni su cerebrovaskularni incidenti (uključujući moždani udar, moždano krvarenje i tranzitorne ishemijske atake).

Zabilježeni rizik od ovih TVD-ova treba pažljivo procijeniti u odnosu na koristi koje se mogu dobiti od liječenja epoetinom alfa, osobito u bolesnika s već prisutnim čimbenicima rizika za TVD, uključujući

pretilost i TVD-i u anamnezi (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija ili cerebralni vaskularni incident).

U svih bolesnika treba pažljivo pratiti razinu hemoglobina zbog potencijalno povećanog rizika od tromboembolijskih događaja i smrtnih ishoda kada liječeni bolesnici imaju razinu hemoglobina iznad raspona koncentracije u indikaciji za primjenu lijeka.

Za vrijeme liječenja epoetinom alfa može doći do umjerenog, o dozi ovisnog povećanja broja trombocita unutar normalnog raspona vrijednosti. To se povlači s nastavkom liječenja. Pored toga, zabilježena je i trombocitemija iznad normalnog raspona. Preporučuje se redovito praćenje broja trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Potrebno je razmotriti sve druge uzroke anemije (nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kojeg porijekla)

i liječiti ih prije početka terapije epoetinom alfa te prije donošenja odluke o povećanju doze. U većini slučajeva vrijednosti feritina u serumu opadaju simultano s povišenjem hematokrita. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, treba osigurati odgovarajuće zalihe željeza te, ako je potrebno, uvesti nadomjestak željeza (vidjeti dio 4.2). Za odabir najbolje opcije liječenja u skladu s bolesnikovim potrebama potrebno je pridržavati se važećih smjernica za liječenje koje se odnose na nadoknadu željeza, kao i uputa za doziranje odobrenih i navedenih u sažetku opisa svojstava lijeka za lijek koji sadrži željezo:

• Za bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega preporučuje se nadoknada željeza ako su razine feritina u serumu manje od 100 ng/ml.

• Za onkološke bolesnike preporučuje se nadoknada željeza ako je zasićenost transferina manja

  od 20 %.

• Za bolesnike u programu autologne predonacije, nadoknada željeza treba se primijeniti nekoliko

  tjedana prije početka autologne pohrane kako bi se postigle velike zalihe željeza prije početka

  i tijekom terapije epoetinom alfa.

• U odraslih bolesnika predviđenih za veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat, nadoknada željeza treba se primijeniti tijekom trajanja terapije epoetinom alfa. Ako je moguće, nadoknadu željeza treba započeti prije početka terapije epoetinom alfa kako bi se osigurale odgovarajuće zalihe željeza.

  Vrlo rijetko je opažen nastanak ili pogoršanje porfirije u bolesnika liječenih epoetinom alfa. Epoetin alfa treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s porfirijom.

  Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)

  i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), povezane s liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Teži su slučajevi zabilježeni kod primjene epoetina dugog djelovanja.

  U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima te pomno pratiti imaju li kožne reakcije. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu Binocrita i razmisliti o zamjenskom liječenju.

  U slučaju da se zbog primjene Binocrita u bolesnika pojave teške kožne reakcije kao što su Stevens- Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, ni u jednom trenutku ne smije se ponovno započeti liječenje tog bolesnika lijekom Binocrit.

  Izolirana aplazija crvene loze (PRCA)

  Izolirana aplazija crvene loze posredovana protutijelima prijavljena je nakon više mjeseci ili godina

  liječenja epoetinom alfa. Slučajevi su prijavljeni i u bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom

  i ribavirinom, kod istodobne primjene lijekova za stimulaciju eritropoeze. Epoetin alfa nije odobren za

  liječenje anemije povezane s hepatitisom C.

  U bolesnika u kojih se iznenada razvije nedostatak djelotvornosti, definirane sniženjem vrijednosti hemoglobina (1 do 2 g/dl ili 0,62 do 1,25 mmol/l na mjesec) uz povećanu potrebu za transfuzijama, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipične uzroke izostanka odgovora (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, intoksikacija aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kojeg porijekla).

  Kod paradoksalnog sniženja hemoglobina i razvoja teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita treba odmah prekinuti liječenje epoetinom alfa i provesti testiranje na antieritropoetinska protutijela. Potrebno je razmotriti i pretragu koštane srži zbog dijagnoze izolirane aplazije crvene loze.

  Ne smije se započeti terapija niti jednim drugim lijekom za stimulaciju eritropoeze zbog rizika od ukrižene reakcije.

  Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

  Bolesnicima s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe epoetinom alfa potrebno je redovito mjeriti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, te povremeno nakon toga.

  U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega brzina porasta hemoglobina treba iznositi približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) na mjesec i ne smije biti veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) na mjesec, kako bi se minimalizirali rizici od povišenja hipertenzije.

  U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne smije prekoračiti gornju granicu raspona koncentracije hemoglobina kao što je preporučeno u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima je opažen povećani rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kada su primjenjivani lijekovi za stimulaciju eritropoeze za postizanje vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

  Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina kada se koncentracija hemoglobina povećala iznad razine neophodne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

  Potreban je oprez pri povećavanju doza Binocrita u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, budući da visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti, ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slab odgovor (vidjeti dio 5.1).

  Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega liječeni epoetinom alfa supkutanim putem trebaju se redovito pratiti radi gubitka djelotvornosti, definiranim kao odsustvo ili smanjenje odgovora na liječenje epoetinom alfa u bolesnika koji su prethodno odgovarali na takvu terapiju. To je karakterizirano nepekidnim sniženjem hemoglobina, usprkos povećanju doze epoetina alfa (vidjeti dio 4.8).

  Neki bolesnici s dužim intervalima doziranja (duljim od jedanput tjedno) epoetina alfa možda neće moći održati odgovarajuće razine hemoglobina (vidjeti dio 5.1) i mogu zahtijevati povišenje doze epoetina alfa. Potrebno je redovito nadzirati razine hemoglobina.

  U bolesnika na hemodijalizi pojavila se tromboza arteriovenskog spoja, osobito u onih koji su bili skloni hipotenziji ili su imali komplikacije arteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme itd.). U ovih bolesnika se preporučuje rana revizija arteriovenskog spoja i profilaksa tromboze, na primjer, primjenom acetilsalicilatne kiseline.

  Hiperkalemija je opažena u izoliranim slučajevima, iako nije ustanovljena uzročna povezanost.

  U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega treba pratiti serumske elektrolite. Ako se otkrije da je razina kalija u serumu povišena ili da raste, tada uz odgovarajuće liječenje hiperkalemije treba razmotriti prekid primjene epoetina alfa sve dok se ne korigira razina kalija u serumu.

  Zbog povišenja hematokrita za vrijeme terapije epoetinom alfa često je potrebno povisiti dozu heparina tijekom hemodijalize. Ako heparinizacija nije optimalna, moguća je okluzija sustava za dijalizu.

  Na osnovi do sada dostupnih podataka, korekcija anemije epoetinom alfa u odraslih bolesnika

  s insuficijencijom bubrega koji još nisu podvrgnuti dijalizi ne ubrzava napredovanje insuficijencije bubrega.

  Liječenje bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom

  Onkološkim bolesnicima koji se liječe epoetinom alfa potrebno je redovito mjeriti razinu hemoglobina sve dok ne postignu stabilnu razinu, te povremeno nakon toga.

  Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. Uloga lijekova za stimulaciju eritropoeze u progresiji tumora ili smanjenom preživljenju bez progresije bolesti ne može se isključiti.

  U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih lijekova za stimulaciju eritropoeze bila je povezana sa smanjenom lokoregionalnom kontrolom tumora ili smanjenim ukupnim preživljenjem:

• smanjena lokoregionalna kontrola u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata koji su bili liječeni zračenjem, kada se primjenjivao s ciljem postizanja vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

• skraćeno ukupno preživljenje i povećan broj smrtnih slučajeva koji su se mogli pripisati napredovanju bolesti nakon 4 mjeseca u bolesnica s metastatskim rakom dojke koje su primale kemoterapiju, kada se primjenjivao s ciljem postizanja raspona koncentracije hemoglobina od 12 do 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

• povećan rizik od smrti, kada se primjenjivao s ciljem postizanja vrijednosti koncentracije hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom malignom bolešću koji nisu primali ni kemoterapiju niti terapiju zračenjem. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u ovoj populaciji bolesnika,

• opaženo 9 %-tno povećanje rizika za progresiju bolesti ili smrt u skupini liječenoj epoetinom alfa plus standardna terapija (engl. standard of care, SOC) iz primarne analize i rizik povećan za 15 % koji se statistički ne može isključiti u bolesnica s metastatskim rakom dojke koje su primale kemoterapiju, kada se primjenjivao s ciljem postizanja raspona koncentracije hemoglobina od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l).

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama, transfuziji krvi treba dati prednost

u liječenju anemije u bolesnika s rakom. Odluku o primjeni liječenja rekombinantnim eritropoetinom treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika uz sudjelovanje pojedinog bolesnika, a treba uzeti

u obzir i specifični klinički kontekst. Čimbenici koje treba razmotriti u ovoj procjeni uključuju vrstu i stadij tumora; stupanj anemije; očekivano trajanje života; okolinu u kojoj se bolesnik liječi; i želje bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Kada se procjenjuje je li terapija epoetinom alfa prikladna (bolesnik u kojeg postoji rizik od primanja transfuzije) u onkoloških bolesnika koji primaju kemoterapiju, treba uzeti u obzir vremenski razmak od 2 do 3 tjedna između primjene lijekova za stimulaciju eritropoeze i pojave crvenih krvnih stanica induciranih eritropoetinom.

Kirurški bolesnici u programima autologne predonacije

Neophodno je pridržavanje svih posebnih upozorenja i posebnih mjera opreza koje se odnose na programe autologne predonacije, osobito rutinske nadoknade volumena.

Bolesnici u kojih se planira veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat

U perioperacijskom okruženju uvijek treba primjenjivati dobru praksu postupanja s krvlju.

Bolesnici u kojih se u kojih se planira veliki elektivni ortopedski kirurški zahvat trebaju primiti odgovarajuću antitrombotsku profilaksu, jer u kirurških bolesnika mogu nastupiti trombotski i vaskularni događaji, osobito u onih s podležećom kardiovaskularnom bolešću. Pored toga, potreban je poseban oprez u bolesnika s predispozicijom za razvoj duboke venske tromboze (DVT). Štoviše, u bolesnika

s početnom vrijednošću hemoglobina > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), ne može se isključiti mogućnost povezanosti liječenja epoetinom alfa s povećanim rizikom od postoperativnih trombotskih/vaskularnih događaja. Zbog toga se epoetin alfa ne smije primjenjivati u bolesnika s početnom vrijednošću hemoglobina > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ne postoje dokazi koji ukazuju na to da liječenje epoetinom alfa mijenja metabolizam drugih lijekova. Lijekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin alfa.

Budući da se ciklosporin veže na crvene krvne stanice, postoji mogućnost interakcije lijekova. Ako se epoetin alfa daje istodobno s ciklosporinom, treba nadzirati razine ciklosporina u krvi i prilagoditi dozu ciklosporina prema rastu hematokrita.

Ne postoje dokazi koji ukazuju na interakciju između epoetina alfa i čimbenika stimulacije

granulocitnih kolonija (G-CSF) ili čimbenika stimulacije granulocitnih i makrofagnih kolonija

(GM-CSF) s obzirom na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju uzoraka biopsije tumora in vitro.

U odraslih bolesnica s metastatskim rakom dojke, istovremena supkutana primjena 40 000 IU/ml epoetina alfa sa 6 mg/kg trastuzumaba nije utjecala na farmakokinetiku trastuzumaba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni epoetina alfa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Posljedično, epoetin alfa treba primjenjivati

u trudnoći samo ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za fetus. Primjena epoetina alfa se ne

preporučuje u trudnih kirurških bolesnica koje sudjeluju u programu predonacije autologne krvi. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin alfa u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Epoetin alfa u dojilja treba primjenjivati s oprezom. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja epoetinom alfa uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja epoetinom alfa za ženu.

Primjena epoetina alfa se ne preporučuje u kirurških bolesnica koje doje i sudjeluju u programu predonacije autologne krvi.

Plodnost

Nema ispitivanja u kojima se procjenjivao mogući utjecaj epoetina alfa na plodnost u muškaraca i žena.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Binocrit

ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava na lijek tijekom liječenja epoetinom alfa je o dozi ovisno povišenje krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Neophodno je praćenje krvnog tlaka, osobito na početku terapije (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave čije je pojavljivanje najčešće opaženo u kliničkim ispitivanjima epoetina alfa su proljev,

mučnina, povraćanje, pireksija i glavobolja. Bolest nalik gripi može se javiti osobito na početku liječenja.

Kongestija dišnih puteva koja uključuje događaje kongestije gornjih dišnih puteva, nazalnu kongestiju i nazofaringitis zabilježena je u ispitivanjima s produljenim intervalom doziranja u odraslih bolesnika s insuficijencijom bubrega koji još nisu počeli s dijalizom.

Opažena je povećana incidencija trombotskih vaskularnih događaja (TVD) u bolesnika koji primaju lijekove za stimulaciju eritropoeze (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Od ukupno 3417 ispitanika u 25 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebom ili standardnom terapijom, opći sigurnosni profil epoetina alfa procijenjen je u 2094 ispitanika s anemijom. Uključeno je 228 ispitanika s KZB-om liječenih epoetinom alfa u 4 ispitivanja kroničnog zatajenja bubrega (2 ispitivanja na ispitanicima prije dijalize [N = 131 izložen ispitanik s KZB] i 2 na ispitanicima na dijalizi [N = 97 izloženih ispitanika s KZB]); 1404 izložena ispitanika s rakom

u 16 ispitivanja anemije zbog kemoterapije; 147 izloženih ispitanika u 2 ispitivanja doniranja autologne krvi; 213 izloženih ispitanika u 1 ispitivanju u perioperacijskom razdoblju i 102 izložena ispitanika u 2 ispitivanja MDS-a. Nuspojave koje je prijavilo ≥ 1 % ispitanika liječenih epoetinom alfa u tim ispitivanjima navedene su u tablici ispod.

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve osipa (uključujući urtikariju), anafilaktičke reakcije i angioneurotskog edema (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)

i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), povezane s liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po

život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.4.).

Hipertenzivne krize s encefalopatijom i napadajima, koje su zahtijevale brzu liječničku pomoć

i intenzivno liječenje, nastale su i tijekom liječenja epoetinom alfa u bolesnika s prethodno normalnim ili niskim krvnim tlakom. Osobitu pažnju treba posvetiti iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni kao mogućem znaku upozorenja (vidjeti dio 4.4).

Izolirana aplazija crvene loze posredovana protutijelima zabilježena je vrlo rijetko u < 1/10 000 slučajeva po bolesnik-godini nakon više mjeseci ili godina liječenja epoetinom alfa (vidjeti dio 4.4). Više slučajeva prijavljeno je uz supkutani put primjene nego uz intravenski put.

Odrasli bolesnici s MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju 4 (4,7 %) kod ispitanika je došlo do TVD-a (iznenadna smrt, ishemijski moždani udar, embolija

i flebitis). Svi TVD-i javili su se u skupini liječenoj epoetinom alfa te u prva 24 tjedna ispitivanja. Tri su slučaja potvrđeni TVD-i, a u preostalom slučaju (iznenadna smrt) tromboembolijski događaj nije potvrđen. Dva su ispitanika imala značajne faktore rizika (fibrilacija atrija, zatajenje srca

i tromboflebitis).

Pedijatrijska populacija s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi

Izloženost pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega hemodijalizi u kliničkim

ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet je ograničeno. Nisu zabilježene nuspojave specifične

za pedijatrijsku populaciju koje nisu navedene u tablici iznad ili koje nisu u skladu s osnovnom

bolešću.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Epoetin alfa ima vrlo veliku terapijsku širinu. Predoziranje epoetinom alfa može proizvesti učinke koji su nastavak farmakoloških učinaka ovog hormona. U slučaju pojave izrazito visokih razina hemoglobina, može se učiniti flebotomija. Po potrebi treba osigurati dodatno potporno liječenje.