Farmakoterapijska skupina: Ostali terapijski pripravci; Lijekovi za liječenje hiperkalijemije i hiperfosfatemije, ATK oznaka: V03AE10

Mehanizam djelovanja

Natrijev cirkonijev ciklosilikat je nepolimerni anorganski prašak jednolične mikroporozne strukture koji se ne apsorbira i koji preferencijalno vezuje kalij u zamjenu za katione vodika i natrija. Natrijev cirkonijev ciklosilikat je in vitro visoko selektivan za ione kalija, čak i u prisutnosti drugih kationa, kao što su kationi kalcija i magnezija. Natrijev cirkonijev ciklosilikat vezuje kalij kroz cijeli gastrointestinalni (GI) sustav i smanjuje koncentraciju nevezanog kalija u GI lumenu te na taj način snizuje razine kalija u serumu i povećava njegovo izlučivanje fecesom kako bi se korigirala hiperkalijemija.

Farmakodinamički učinci

Natrijev cirkonijev ciklosilikat započinje snižavati serumsku koncentraciju kalija već 1 sat nakon ingestije i normokalijemija može biti postignuta obično unutar 24 do 48 sati. Natrijev cirkonijev ciklosilikat ne utječe na serumske koncentracije kalcija ni magnezija niti na izlučivanje natrija mokraćom. Postoji bliska korelacija između početnih vrijednosti kalija u serumu i razine učinka; bolesnici s višim početnim vrijednostima kalija u serumu ostvaruju veće sniženje serumskih razina kalija. Izlučivanje kalija mokraćom je smanjeno, što je posljedica snižene koncentracije kalija u serumu. U ispitivanju provedenom kod zdravih ispitanika koji su primali lijek Lokelma u dozi od 5 g ili 10 g jedanput na dan tijekom četiri dana, o dozi ovisno sniženje serumske koncentracije kalija i ukupno izlučivanje kalija mokraćom bilo je praćeno povećanjima srednje vrijednosti izlučivanja kalija fecesom. Nisu primijećene statistički značajne promjene u izlučivanju natrija mokraćom.

Nijedno ispitivanje nije provedeno kako bi se istražila farmakodinamika kada se natrijev cirkonijev ciklosilikat uzima s hranom ili bez nje.

Pokazalo se da natrijev cirkonijev ciklosilikat vezuje amonijak in vitro i in vivo te tako uklanja amonijak i povisuje serumske razine bikarbonata. Kod bolesnika liječenih lijekom Lokelma vrijednost bikarbonata porasla je za 1,1 mmol/l uz dozu od 5 g jedanput na dan, 2,3 mmol/l uz dozu od 10 g jedanput na dan te 2,6 mmol/l uz dozu od 15 g jedanput na dan, dok je srednja vrijednost porasta razine bikarbonata kod bolesnika koji su primali placebo iznosila 0,6 mmol/l. U uvjetima u kojima drugi faktori koji utječu na renin i aldosteron nisu bili kontrolirani, Lokelma je dovela do o dozi neovisne promjene srednje vrijednosti serumskih razina aldosterona (raspon: od -30% do -31%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (+14%). Nije primijećen dosljedan učinak na sistolički i dijastolički krvni tlak.

Nadalje, primijećena su srednja smanjenja ureje u krvi (BUN, engl. blood urea nitrogen) u skupini liječenoj dozom od 5 g (1,1 mg/dl) i onoj liječenoj dozom od 10 g (2,0 mg/dl) triput na dan, u odnosu na mala srednja povećanja u skupini koja je primala placebo (0,8 mg/dl) i onoj liječenoj niskom dozom natrijevog cirkonijevog ciklosilikata (0,3 mg/dl).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci lijeka Lokelma na snižavanje razine kalija dokazani su u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja provedena kod bolesnika s hiperkalijemijom. U sva tri ispitivanja ocjenjivao se početni učinak lijeka Lokelma na korekciju hiperkalijemije tijekom 48-satnog razdoblja, a u dva se ispitivanja ocjenjivalo i održavanje postignute normokalijemije. U ispitivanjima terapije održavanja bili su uključeni bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću (58%), zatajivanjem srca (10%), šećernom bolešću (62%) te oni liječeni RAAS inhibitorima (68%). Nadalje, u dva otvorena ispitivanja terapije održavanja ocjenjivala se dugoročna sigurnost lijeka Lokelma. U tih je pet ispitivanja bilo uključeno 1760 bolesnika koji su primali lijek Lokelma; 507 njih bilo je izloženo lijeku tijekom najmanje 360 dana. Osim toga, djelotvornost i sigurnost lijeka Lokelma ispitivale su se i u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju kod 196 bolesnika na kroničnoj hemodijalizi koji su imali hiperkalijemiju i koji su primali doze lijeka Lokelma tijekom 8 tjedana. U tim je ispitivanjima Lokelma snizila serumske razine kalija i održavala ih u normalnim vrijednostima neovisno o podležećem uzroku hiperkalijemije, dobi, spolu, rasi, popratnoj bolesti ili istodobnoj primjeni RAAS inhibitora. Nisu nametnuta nikakva prehrambena ograničenja; bolesnici su dobili naputak da se nastave hraniti kao i obično, bez ikakvih specifičnih promjena.

1. ispitivanje

   Dvofazno placebom kontrolirano ispitivanje primjene radi korekcije i održavanja

   Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u dva razdoblja uključivalo je 753 bolesnika (srednja dob: 66 godina; raspon: 22 do 93 godine) s hiperkalijemijom (5 do ≤ 6,5 mmol/l; prosječna početna vrijednost kalija: 5,3 mmol/l), među kojima su bili bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću, zatajivanjem srca, šećernom bolešću te oni liječeni

   RAAS inhibitorima.

   Tijekom korekcijske faze, bolesnici su bili randomizirani za primanje lijeka Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g ili 10 g) ili placeba, triput na dan tijekom prvih 48 sati (Tablica 2).

   Tablica 2. Korekcijska faza (1. ispitivanje): Postotak ispitanika s normokalijemijom nakon

           48     sati          liječenja        lijekom     Lokelma                                                

   Doza lijeka Lokelma (triput na dan)

   	Placebo	1,25 g	2,5 g	5 g	10 g
   N	158	154	141	157	143
   Početna vrijednost kalija u serumu, mmol/l	5,3	5,4	5,4	5,3	5,3
   Normokalijemija nakon 48 sati, %	48	51	68	78	86
   p-vrijednost naspram placeba		NZ	< 0,001	< 0,001	< 0,001
   NZ: nije značajno

   Lokelma u dozi od 10 g primijenjenoj triput na dan snizila je serumsku vrijednost kalija za

   0,7 mmol/l nakon 48 sati (p < 0,001 naspram placeba); statistički značajno sniženje razine kalija za 14% primijećeno je 1 sat nakon prve doze. Bolesnici s višim početnim vrijednostima kalija ostvarili su jači odgovor na lijek Lokelma. Bolesnici kojima su vrijednosti kalija prije liječenja bile iznad

   5,5 mmol/l (prosječna početna vrijednost: 5,8 mmol/l) ostvarili su prosječno smanjenje za 1,1 mmol/l nakon 48 sati, dok su oni s početnim vrijednostima kalija od 5,3 mmol/l ili manje ostvarili prosječno smanjenje za 0,6 mmol/l pri najvišoj dozi.

   Bolesnici koji su postigli normokalijemiju nakon primanja lijeka Lokelma tijekom korekcijske faze bili su ponovno randomizirani za primanje placeba jedanput na dan ili lijeka Lokelma jedanput na dan u istoj dozi u kojoj su ga primali triput na dan tijekom korekcijske faze (Tablica 3).

   Tablica 3. Faza održavanja (12 dana, 1. ispitivanje): Srednja vrijednost broja dana s

                                                            normokalijemijom                                                            

   Liječenje u fazi održavanja (jedanput na dan)

   	Placebo		Lokelma		p-vrijednost naspram placeba
   Doza lijeka Lokelma u korekcijskoj fazi	n	Dani	n	Dani
   1,25 g triput na dan	41	7,6	49	7,2	NZ
   2,5 g triput na dan	46	6,2	54	8,6	0,008
   5 g triput na dan	68	6,0	64	9,0	0,001
   10 g triput na dan	61	8,2	63	10,2	0,005
   NZ: nije značajno

   Na kraju razdoblja održavanja, kada se Lokelma više nije primjenjivala, prosječne razine kalija porasle su do vrijednosti blizu početnima.

2. ispitivanje

   Višefazno placebom kontrolirano ispitivanje terapije održavanja s dodatnom otvorenom fazom

   U korekcijskoj fazi ispitivanja, 258 bolesnika s hiperkalijemijom (prosječna početna vrijednost: 5,6; raspon: 4,1 – 7,2 mmol/l) primalo je 10 g lijeka Lokelma triput na dan tijekom 48 sati. Pad razine kalija primijećen je 1 sat nakon prve doze lijeka Lokelma od 10 g. Medijan vremena do nastupa normokalijemije iznosio je 2,2 sata; 66% bolesnika postiglo je normokalijemiju nakon 24 sata, a 88% njih nakon 48 sati. Odgovor na lijek bio je jači kod bolesnika s težom hiperkalijemijom; vrijednosti kalija u serumu smanjile su se za 0,8, 1,2 i 1,5 mmol/l kod bolesnika kojima je početna serumska vrijednost kalija iznosila < 5,5, od 5,5 do 5,9 odnosno ≥ 6 mmol/l.

   Bolesnici koji su postigli normokalijemiju (vrijednosti kalija između 3,5 i 5 mmol/l) bili su randomizirani na dvostruko slijep način za primanje jedne od triju doza lijeka Lokelma (5 g [n = 45], 10 g [n = 51], 15 g [n = 56]) ili placeba (n = 85) jedanput na dan tijekom 28 dana (dvostruko slijepa, randomizirana faza prekida primjene lijeka).

   Udio ispitanika s prosječnom serumskom vrijednošću kalija < 5,1 mmol/l od 8. do 29. dana ispitivanja (trotjedno razdoblje) bio je veći među bolesnicima liječenima lijekom Lokelma u dozi od 5 g, 10 g i 15 g jedanput na dan (80%, 90% odnosno 94%) u odnosu na one koji su primali placebo (46%). Srednje vrijednosti sniženja serumske razine kalija uz doze lijeka Lokelma od 5 g, 10 g i 15 g jedanput na dan odnosno uz placebo iznosile su 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l odnosno 0,44 mmol/l, dok je udio bolesnika u kojih je održana normokalijemija iznosio 71%, 76%, 85% odnosno 48%.

   Rezultati iz (otvorene) faze održavanja uz titraciju lijeka Lokelma: 123 bolesnika bila su uključena u 11-mjesečnu otvorenu fazu. Udio ispitanika s prosječnom serumskom vrijednošću kalija

   < 5,1 mmol/l iznosio je 88%, a prosječna serumska vrijednost kalija 4,66 mmol/l; udio izmjerenih vrijednosti kalija u serumu ispod 3,5 mmol/l bio je manji od 1%, udio vrijednosti između

   3,5 i 5,1 mmol/l iznosio je 77%, dok je udio vrijednosti između 3,5 i 5,5 mmol/l bio 93%, neovisno o drugim faktorima koji bi mogli utjecati na kalij u serumu. Liječenje je prekinuto na dan izlaska iz ispitivanja (365. dan).

   Procjene vremena do relapsa za fazu održavanja prema Kaplan-Meierovoj metodi pokazale su da vrijeme do relapsa ovisi o dozi, a medijan toga vremena uz dozu od 5 g kretao se od 4 do 21 dana, ovisno o početnim vrijednostima kalija u serumu. Kalij u serumu treba periodički kontrolirati, a dozu lijeka Lokelma titrirati kako je opisano u dijelu 4.2.

   Slika 1 prikazuje srednje vrijednosti kalija u serumu tijekom korekcijske faze i faze održavanja u ispitivanju.

   Srednja vrijednost kalija u serumu uz 95% CI (mmol/l)

   Slika 1: Korekcijska faza i faza održavanja (2. ispitivanje): srednje vrijednosti kalija u serumu tijekom vremena uz 95% CI

   10 g* Placebo 10 g 5 g 15 g Titrirana doza Bez liječenja Korekcija (sat) Održavanje fiksnom dozom (dan)

   Izlazak ^Kraj

   Održavanje titriranom dozom (dan) ^ispitivanja

   Izlazak = posljednji posjet unutar jednoga dana od posljednje doze; kraj ispitivanja = 7 dana +/- 1 dan nakon posljednje doze

   *Primijenjeno triput na dan

3. ispitivanje

   Ispitivanje kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i hiperkalijemijom

   Ovo je ispitivanje bilo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uz postupno povećavanje doze, provedeno kod 90 bolesnika (60 bolesnika liječenih lijekom Lokelma; 30 kontrolnih ispitanika) s početnom vrijednošću eGFR-a od 30 do 60 ml/min/1,73 m² i hiperkalijemijom (početna serumska vrijednost kalija: 5,2 mmol/l; raspon: 4,6 – 6 mmol/l). Bolesnici su bili randomizirani za primanje lijeka Lokelma u dozama koje su se postupno povećavale (0,3 g, 3 g i 10 g) ili placeba, triput na dan uz obroke, tijekom 2 do 4 dana. Primarna mjera ishoda bila je brzina promjene serumske razine kalija u odnosu na početnu vrijednost tijekom prva 2 dana liječenja. Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda uz doze lijeka Lokelma od 3 g i 10 g u odnosu na placebo. Lokelma u dozi od 10 g i 3 g dovela je do maksimalnih sniženja čije su srednje vrijednosti iznosile 0,92 mmol/l odnosno

   0,43 mmol/l. Prikupljanje uzoraka mokraće tijekom 24 sata pokazalo je da je Lokelma smanjila izlučivanje kalija mokraćom za 15,8 mmol/24 sata u odnosu na početnu vrijednost, dok je uz placebo zabilježeno povećanje za 8,9 mmol/24 sata (p < 0,001). Izlučivanje natrija ostalo je nepromijenjeno u odnosu na placebo (povećanje za 25,4 mmol/24 sata uz dozu od 10 g u odnosu na povećanje za

   36,9 mmol/24 sata uz placebo [NZ]).

4. ispitivanje

   Dvofazno, multicentrično otvoreno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti s više različitih doza U ovom su se ispitivanju ocjenjivali dugoročni (do 12 mjeseci) učinci lijeka Lokelma kod 751 ispitanika s hiperkalijemijom (prosječna početna vrijednost kalija u serumu: 5,59 mmol/l;

   raspon: 4,3 - 7,6 mmol/l). Popratne bolesti uključivale su kroničnu bubrežnu bolest (65%), šećernu

   bolest (64%), zatajivanje srca (15%) i hipertenziju (83%). Primjenu diuretika prijavilo je 51% ispitanika, a primjenu RAAS inhibitora njih 70%. Tijekom korekcijske faze Lokelma se primjenjivala u dozi od 10 g triput na dan tijekom najmanje 24 sata, a najviše 72 sata. Ispitanici koji su unutar 72 sata postigli normokalijemiju (3,5 - 5,0 mmol/l, uključujući navedene vrijednosti) ušli su u fazu održavanja. Svi su ispitanici u fazi održavanja primali lijek Lokelma u početnoj dozi od 5 g jedanput na dan, koja se mogla povećavati u intervalima od 5 g jedanput na dan (do maksimalno 15 g jedanput na dan) ili smanjivati (do minimalno 5 g svaki drugi dan) na temelju režima titracije.

   Unutar 24, 48 i 72 sata nakon korekcijske faze normokalijemiju je postiglo 494/748 (66%), 563/748 (75%) odnosno 583/748 (78%) ispitanika, a prosječno smanjenje vrijednosti kalija u serumu iznosilo je 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l odnosno 1,10 mmol/l nakon 24 (n=748), 48 (n=104) i 72 (n=28) sata.

   Normokalijemija je ovisila o početnoj koncentraciji kalija, pa je tako kod ispitanika s najvećim početnim koncentracijama kalija u serumu zabilježeno najizraženije smanjenje vrijednosti kalija nakon uvođenja ispitivanog lijeka, ali i najmanji udio onih koji su postigli normokalijemiju. Stotinu dvadeset i šest bolesnika imalo je početnu vrijednost kalija u serumu ≥ 6,0 mmol/l (srednja vrijednost kalija na početku ispitivanja: 6,28 mmol/l). Kod tih je ispitanika na kraju korekcijske faze zabilježena srednja vrijednost smanjenja za 1,37 mmol/l.

   Tablica 4. Korekcijska faza (4. ispitivanje): udio ispitanika s koncentracijom kalija u serumu od 3,5 do 5,0 mmol/l (uključujući navedene vrijednosti) ili od 3,5 do 5,5 mmol/l (uključujući navedene vrijednosti), navedeno prema danu korekcijske faze ispitivanja – populacija predviđena za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT)

   Lokelma 10 g triput na dan (N=749)

   Korekcijska faza (KF) Kalij u serumu 3,5 - 5,0 mmol/l (uključujući navedene vrijednosti) Kalij u serumu 3,5 - 5,5 mmol/l (uključujući navedene vrijednosti)

   	n/N	Udio	95% CI	n/N	Udio	95% CI
   KF nakon 24 sata	494/748	0,660	0,625; 0,694	692/748	0,925	0,904; 0,943
   KF nakon 48 sati	563/748	0,753	0,720; 0,783	732/748	0,979	0,965; 0,988
   KF nakon 72 sata/KFnakon posljednje doze	583/748	0,779	0,748; 0,809	738/748	0,987	0,976; 0,994

   Napomena: Kod jednog je ispitanika vrijednost nakon primjene doze izmjerena više od jednoga dana nakon posljednje doze. Stoga je taj ispitanik mogao biti uključen u ITT populaciju korekcijske faze; međutim, ta je vremenska točka isključena iz analize.

   Normokalijemija se održala dok su bolesnici primali lijek, a nakon prekida njegove primjene srednja se vrijednost kalija u serumu povećala. Među bolesnicima koji su na početku ispitivanja uzimali RAAS inhibitore, njih 89% nije prekinulo terapiju RAAS inhibitorima, a njih 74% moglo je nastaviti primati istu dozu tijekom faze održavanja, dok je među onima koji na početku ispitivanja nisu uzimali RAAS inhibitore, njih 14% moglo započeti tu terapiju. Tijekom faze održavanja normokalijemija se održala kod 75,6% ispitanika unatoč primjeni RAAS inhibitora.

   Slika 2 prikazuje srednje vrijednosti kalija u serumu tijekom korekcijske faze i faze održavanja.

   10g Titrirana Bez liječenja doza

   KF ^FO

   početak ^početak

   Korekcija (sat) Održavanje (dan)

   Izlazak Kraj

   ispitivanja

   Vrijednost kalija u serumu uz 95% CI (mmol/l)

   Slika 2: Korekcijska faza i faza održavanja u 12-mjesečnom otvorenom ispitivanju (4. ispitivanje) – srednja vrijednost kalija u serumu tijekom vremena uz 95% CI

   KF = korekcijska faza, FO = faza održavanja

   Izlazak = posljednji posjet unutar jednoga dana od posljednje doze; kraj ispitivanja = 7 dana +/- 1 dan nakon posljednje doze

5. ispitivanje

   Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje kod bolesnika na kroničnoj hemodijalizi

   U ovom je ispitivanju 196 bolesnika (srednja dob: 58 godina; raspon: 20 - 86 godina) u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su bili na stabilnoj dijalizi tijekom najmanje 3 mjeseca i koji su imali perzistentnu hiperkalijemiju prije dijalize bilo randomizirano za primanje lijeka Lokelma u dozi od 5 g ili placeba jedanput na dan na dane kad se nije provodila dijaliza. Pri randomizaciji je srednja vrijednost kalija u serumu iznosila 5,8 mmol/l (raspon: 4,2 - 7,3 mmol/l) u skupini koja je primala

   lijek Lokelma i 5,9 mmol/l (raspon: 4,2 - 7,3 mmol/l) u onoj koja je primala placebo. Radi postizanja serumskih razina kalija od 4,0 do 5,0 mmol/l prije dijalize, tijekom razdoblja prilagodbe doze (prva 4 tjedna) doza se mogla prilagođavati jednom tjedno u koracima od 5 g sve do doze od 15 g jedanput na dan, na temelju serumskih razina kalija izmjerenih prije dijalize nakon dugog intervala između

   dijaliza. Doza dosegnuta na kraju razdoblja prilagodbe doze održavala se tijekom 4-tjednog razdoblja ocjenjivanja koje je uslijedilo. Na kraju razdoblja prilagodbe doze 37% bolesnika liječenih lijekom Lokelma primalo je dozu od 5 g, njih 43% primalo je dozu od 10 g, a njih 19% dozu od 15 g. Udio ispitanika s odgovorom, koji su se definirali kao ispitanici kod kojih se serumska vrijednost kalija prije dijalize održala između 4,0 i 5,0 mmol/l kod najmanje 3 od 4 dijalize nakon dugog intervala između dijaliza i koji tijekom razdoblja ocjenjivanja nisu primili terapiju za hitno snižavanje razina kalija, iznosio je 41% u skupini liječenoj lijekom Lokelma i 1% u onoj koja je primala placebo

   (p < 0,001) (vidjeti Sliku 3).

   U post-hoc analizama je broj mjerenja u kojima su bolesnici imali serumske vrijednosti kalija između 4,0 i 5,0 mmol/l nakon dugog intervala između dijaliza tijekom razdoblja ocjenjivanja bio veći u skupini liječenoj lijekom Lokelma. U skupini koja je primala lijek Lokelma 24% bolesnika imalo je razine kalija unutar navedenog raspona prilikom sva 4 posjeta, dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan takav slučaj. Post-hoc analiza pokazala je da je tijekom razdoblja ocjenjivanja udio bolesnika kojima su se serumske vrijednosti kalija održale između 3,5 i 5,5 mmol/l kod najmanje 3 od 4 dijalize nakon dugog intervala između dijaliza iznosio 70% u skupini liječenoj lijekom Lokelma i 21% u onoj koja je primala placebo.

   Na kraju liječenja srednja vrijednost kalija u serumu nakon dijalize iznosila je 3,6 mmol/l (raspon: 2,6 - 5,7 mmol/l) u skupini liječenoj lijekom Lokelma i 3,9 mmol/l (raspon: 2,2 - 7,3 mmol/l) u onoj koja je primala placebo. Nije bilo razlika između skupine liječene lijekom Lokelma i one koja je primala placebo s obzirom na povećanje tjelesne težine između dijaliza. Povećanje tjelesne težine između dijaliza definiralo se kao tjelesna težina prije dijalize minus tjelesna težina nakon prethodne dijalize, a mjerilo se nakon dugog intervala između dijaliza.

   Vrijednost kalija u serumu uz 95% CI (mmol(l)

   Slika 3: Srednja vrijednost kalija u serumu prije dijalize tijekom vremena kod bolesnika na kroničnoj dijalizi

   Lokelma Placebo Probir (dan) Ispitanici (n)

   Lokelma

   Placebo

   Razdoblje prilagodbe doze (dan) Razdoblje ocjenjivanja (dan) Razdoblje praćenja (dan)

   Prikazani stupci pogreške odgovaraju intervalima pouzdanosti od 95%.

   n = broj bolesnika za koje nisu nedostajali podaci o izmjerenim vrijednostima kalija pri pojedinom posjetu

6. ispitivanje – PRIORITIZE HF 

   Cilj ovog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja bio je procijeniti bi li se uz režim liječenja koji uključuje lijek Lokelma, u odnosu na placebo, doza inhibitora

   renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) mogla povećati do ciljnih doza unutar 3 mjeseca kod bolesnika sa zatajivanjem srca i hiperkalijemijom ili visokim rizikom od razvoja hiperkalijemije. Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je udio ispitanika u sljedeće 4 kategorije nakon 3 mjeseca: bez primjene ACE inhibitora / blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) / inhibitora receptora angiotenzina/neprilizina (ARNI) ili njihova primjena u dozi manjoj od ciljne i bez primjene antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA); ACE inhibitori/ARB/ARNI u ciljnoj dozi, bez MRA; MRA u dozi manjoj od ciljne; MRA u ciljnoj dozi.

   Bolesnici sa zatajivanjem srca stupnja II - IV prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) koji su imali LVEF ≤ 40%, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR)

   20 - 59 ml/min/1,73 m² i vrijednost kalija u serumu od 4,0 - 5,5 mmol/l, bili su randomizirani za primanje lijeka Lokelma ili placeba (1:1) tijekom 3 mjeseca. Poticalo se postupno povećavanje doze RAAS inhibitora do preporuka u smjernicama, ali nije bilo obvezno, a istodobno se provodila i titracija doza lijeka Lokelma i placeba kako bi se spriječila hiperkalijemija.

   Ispitivanje je prekinuto prijevremeno tijekom pandemije bolesti Covid-19 zbog poteškoća s uključivanjem bolesnika i osiguravanjem odgovarajućeg praćenja sigurnosti kad bolesnici nisu mogli dolaziti na kontrolne posjete i laboratorijske pretrage. Zbog toga su u ispitivanju bila randomizirana 182 bolesnika umjesto planiranih 280 bolesnika. Prijevremeni prekid ispitivanja onemogućuje donošenje pouzdanih zaključaka o primarnoj i drugim mjerama ishoda za djelotvornost.

7. ispitivanje – REALIZE-K

   Ovo je bilo prospektivno, dvostruko slijepo ispitivanje faze 4 s randomiziranim povlačenjem terapije, provedeno radi utvrđivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Lokelma u optimizaciji liječenja MRA lijekovima kod bolesnika sa zatajivanjem srca i smanjenom ejekcijskom frakcijom. Primarna mjera ishoda bilo je postizanje optimalnog odgovora, koji se definirao kao kompozit serumske vrijednosti kalija unutar normalnog raspona (3,5 - 5,0 mmol/l), pri dozi spironolaktona ≥ 25 mg na dan, bez potrebe za primjenom terapije za hitno ublažavanje hiperkalijemije.

   U ispitivanju su sudjelovale odrasle osobe s potvrđenom dijagnozom zatajivanja srca u trajanju od

   ≥ 3 mjeseca, LVEF ≤ 40% sa simptomima NYHA stupnja II-IV, koje su primale ACE- inhibitor

   /ARB/ARNI i beta blokator (osim ako nije kontraindiciran) u stabilnoj dozi tijekom ≥ 4 tjedna. Sudjelovati su mogle i osobe koje nisu primale MRA, te one koje su primale spironolakton ili eplerenon u dozi od < 25 mg jedanput na dan.

   Bolesnici su pristupili probiru i ušli u otvoreno uvodno razdoblje koje je uključivalo dvije kohorte. Kohortu 1 činili su bolesnici koji su imali dokaze prevalentne hipekalijemije (što se definiralo kao serumska vrijednost kalija od 5,1 - 5,9 mmol/l) i eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Bolesnici u toj kohorti primali su lijek Lokelma za korekciju vrijednosti kalija do normalnog raspona, nakon čega je uveden spironolakton ili se doza spironolaktona postupno povećavala prema protokolu. Kohortu 2 činili su bolesnici s visokim rizikom od hiperkalijemije (što se definiralo kao ILI anamneza serumske vrijednost kalija > 5,0 mmol/l unutar prethodnih 36 mjeseci i eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ILI serumska vrijednost kalija od 4,5 - 5,0 mmol/l i eGFR 30 - 60 ml/min/1,73 m² ILI serumska vrijednost kalija od 4,5 - 5,0 mmol/l i dob > 75 godina). Tim je bolesnicima uveden spironolakton ili se njegova doza postupno povećavala prema ciljnoj; bolesnici kod kojih se razvila hiperkalijemija primili su lijek Lokelma za korekciju vrijednosti kalija do normalnog raspona, dok su oni kod kojih nije došlo do hiperkalijemije unutar 4 tjedna bili isključeni iz ispitivanja.

   U ovom je ispitivanju uz lijek Lokelma zabilježena veća stopa postizanja optimalnog odgovora za primarnu mjeru ishoda nego uz placebo (OR: 4,45 [95% CI: 2,89 - 6,86], p < 0,001, procijenjeni postoci: 71% naspram 36%). Ti su rezultati bili konzistentni kad su iz analize isključeni bolesnici koji su pri randomizaciji primali lijek Lokelma u dozi od 15 mg. Lokelma je također poboljšala sekundarne mjere ishoda u odnosu na placebo: postizanje normokalijemije uz dozu spironolaktona dodijeljenu pri randomizaciji i bez primjene terapije za hitno ublažavanje hiperkalijemije (OR: 4,58 [95% CI: 2,8 - 7,55], p < 0,001; procijenjeni postoci: 58% naspram 23%); dostizanje doze

   spironolaktona ≥ 25 mg na dan (OR: 4,33 [95% CI: 2,50 - 7,52], p < 0,001; procijenjeni postoci: 81% naspram 50%); vrijeme do prve epizode hiperkalijemije (K⁺ u serumu > 5,0 mmol/l) (HR: 0,51 [95% CI: 0,37 - 0,71], p < 0,001); i vrijeme do prvog smanjenja doze spironolaktona ili prekida njegove primjene zbog hiperkalijemije (HR: 0,37 [95% CI: 0,17 - 0,73], p=0,006).

8. ispitivanje – STABILIZE-CKD

Cilj ovog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3 s paralelnim skupinama i randomiziranim povlačenjem terapije, bio je procijeniti je li Lokelma, kao dodatak terapiji ACE inhibitori/ARB, superiorna placebu u usporavanju progresije kronične bubrežne bolesti (KBB) tijekom vremena kod bolesnika s hiperkalijemijom ili rizikom od razvoja hiperkalijemije. Dopunske primarne mjere ishoda bile su ukupna stopa promjene eGFR-a (od randomizacije do završetka liječenja) i kronična stopa promjene eGFR-a (od 12. tjedna nakon randomizacije do završetka liječenja).

U ispitivanju su sudjelovali bolesnici koji su imali eGFR od 25 - 59 ml/min/1,73 m², omjer albumina i kreatinina u mokraći (engl. urine albumin-to-creatinine ratio, uACR) od 200 - 5000 mg/g, te hiperkalijemiju (vrijednost kalija u serumu [sK+] > 5,0 i ≤ 6,5 mmol/l), uz odgovarajuću/ograničenu terapiju ACE inhibitori/ARB, ili normokalijemiju uz ograničenu terapiju ACE inhibitori/ARB. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s kongestivnim zatajivanjem srca NYHA stupnja III - IV pri probiru, niti bolesnici s teškim ili simptomatskim zatajivanjem srca u anamnezi.

Ispitivanje je uključivalo razdoblje probira, fazu uvođenja terapije (uz do 72 sata otvorene primjene lijeka Lokelma kako bi ispitanici održali ili postigli normokalijemiju), 3-mjesečno uvodno razdoblje (u kojem se očekivalo postupno povećanje doze lizinoprila ili valsartana do maksimalnih podnošljivih doza uz otvorenu primjenu lijeka Lokelma za održavanje vrijednosti kalija), izvorno planiranu 24-mjesečnu randomiziranu zaslijepljenu fazu održavanja (randomizacija u omjeru 1:1 za slijepu primjenu lijeka Lokelma ili placeba u odgovarajućem obliku, uz titraciju doza lizinoprila ili valsartana, te lijeka Lokelma/placeba, te njihovo praćenje radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti) te posjet radi praćenja.

Ispitivanje je prekinuto prijevremeno zbog poteškoća s uključivanjem ispitanika, što je za posljedicu imalo smanjenje veličine uzorka na 760 randomiziranih bolesnika umjesto planiranih

1360 bolesnika, te skraćeno trajanje praćenja nakon randomizacije (medijan od ~8 - 9 mjeseci umjesto planirana 24 mjeseca). Zbog toga nije moguće donijeti nikakve zaključke o stopi promjene eGFR-a i objektivnim bubrežnim ishodima.

U analizi objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja lijeka Lokelma kod bolesnika koji nisu bili na dijalizi (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), pogoršanje zatajivanja srca doživjelo je više bolesnika s otprije postojećim zatajivanjem srca koji su primali lijek Lokelma nego onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lokelma u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje hiperkalijemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Natrijev cirkonijev ciklosilikat je anorganski, netopljivi spoj koji ne podliježe enzimskom metabolizmu. Uz to, klinička su ispitivanja pokazala da ne dolazi do njegove sistemske apsorpcije. U ispitivanju masene bilance in vivo provedenom u štakora, natrijev cirkonijev ciklosilikat pronađen je u fecesu, bez dokaza sistemske apsorpcije. S obzirom na navedene faktore i netopljivost lijeka, nisu provedena ispitivanja in vivo ni in vitro koja bi ocijenila njegov učinak na enzime citokroma P450 (CYP450) ili aktivnost prijenosnika.

Eliminacija

Natrijev cirkonijev ciklosilikat se eliminira putem fecesa.