Lunsumio 45 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lunsumio 45 mg
Lunsumio je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim
folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dvije prethodne sistemske terapije.
Lunsumio se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji je osposobljen za primjenu protutumorske terapije, i to u uvjetima u kojima je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za liječenje teških reakcija poput sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (vidjeti u nastavku i dio 4.4).
Kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti točnu formulaciju lijeka (intravensku ili supkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana, važno je provjeriti podatke na pakiranju lijeka. Lunsumio u supkutanoj formulaciji nije namijenjen za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo supkutanom injekcijom.
Doziranje
Profilaksa i premedikacija
Supkutanu injekciju lijeka Lunsumio treba primijeniti dobro hidriranim bolesnicima. U tablici 1 navode se pojedinosti o preporučenoj premedikaciji za CRS.
Tablica 1. Premedikacija koju treba primijeniti bolesnicima prije supkutane injekcije lijeka Lunsumio
| Bolesnici kojima je potrebna premedikacija | Premedikacija |
| Intravenski ili oralni kortikosteroidi: 20 mg deksametazona (poželjno) ili 80 mg metilprednizolona | |
| Antihistaminika: 50 – 100 mg difenhidraminklorida ili ekvivalent oralnog ili intravenskog antihistaminika | |
| Antipiretika: 500 – 1000 mg paracetamola |
-
ciklus: svi bolesnici
-
ciklus i nadalje: bolesnici u kojih se pri primjeni prethodne doze razvio CRS bilo kojeg stupnja
aAntihistaminici i antipiretici nisu obavezni u 1. ciklusu i nakon njega.
Preporučena doza supkutane injekcije lijeka Lunsumio za svaki 21-dnevni ciklus navedena je u tablici 2.
Tablica 2. Doza supkutane injekcije lijeka Lunsumio za bolesnike s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom
| Dan liječenja | Doza lijeka Lunsumio | |
| 1. ciklus | 1. dan | 5 mg |
| 8. dan | 45 mg | |
| 15. dan | 45 mg | |
| 2. ciklus i nadalje | 1. dan | 45 mg |
Trajanje liječenja
Supkutanu injekciju lijeka Lunsumio treba primjenjivati tijekom 8 ciklusa, osim ako u bolesnika dođe do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Bolesnicima koji postignu potpun odgovor nije potrebno daljnje liječenje nakon 8 ciklusa. Bolesnicima koji nakon 8 ciklusa liječenja supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio postignu djelomičan odgovor ili stabilnu bolest potrebno je primijeniti dodatnih 9 ciklusa liječenja (ukupno 17 ciklusa), osim ako dođe do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Odgođena ili propuštena doza
Tablica 3. Preporuke za ponovno uvođenje terapije supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio
nakon odgođene doze
| Zadnja primijenjena doza | Vrijeme od zadnje primijenjene doze | Postupanje kod sljedećih doza |
| 5 mg1. dan 1. ciklusa | 1 tjedan do 2 tjedna | Primijeniti 45 mg (8. dan 1. ciklusa)*, a zatim nastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| Ponoviti 5 mg (1. dan 1. ciklusa)*, a zatimprimijeniti 45 mg (8. dan 1. ciklusa)* i nastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. | ||
| 45 mg8. dan 1. ciklusa | 1 tjedan do manje od 6 tjedana | Primijeniti 45 mg (15. dan 1. ciklusa)*, a zatim nastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| ≥ 6 tjedana | Ponoviti 5 mg*, a zatim primijeniti 45 mg (15. dan 1. ciklusa)* 7 dana kasnije i nastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. | |
| 45 mg15. dan 1. ciklusa | 1 tjedan do manje od 6 tjedana | Primijeniti 45 mg (1. dan 2. ciklusa), a zatim nastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| ≥ 6 tjedana | Ponoviti 5 mg (1. dan 2. ciklusa)*, zatimprimijeniti 45 mg (8. dan 2. ciklusa)*, a nakon toga 45 mg 1. dan narednih ciklusa. | |
| 45 mg2. ciklus i nadalje | 3 tjedna do manje od 6 tjedana | Primijeniti 45 mg, a zatim nastaviti premaplaniranom rasporedu liječenja. |
| ≥ 6 tjedana | Ponoviti 5 mg* 1. dan sljedećeg ciklusa, zatim primijeniti 45 mg* 8. dan, a nakon toga 45 mg 1. dan narednih ciklusa. |
-
2 tjedna
*Primijeniti premedikaciju prema 1. ciklusu
Svako navođenje ciklusa i dana odnosi se na nominalni ciklus i dan.
Prilagodba doze
Bolesnicima u kojih se pojave reakcije 3. ili 4. stupnja težine (npr. ozbiljna infekcija, razbuktavanje tumora, sindrom lize tumora) treba privremeno prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.4).
Sindrom otpuštanja citokina
CRS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba procijeniti i liječiti druge uzroke vrućice, hipoksije i hipotenzije, kao što je infekcija/sepsa. U slučaju sumnje na CRS bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u tablici 4.
Tablica 4. Određivanje stupnja težine1 CRS-a i njegovo zbrinjavanje
| Stupanj težine CRS-a | Zbrinjavanje CRS-a2 | Sljedeća planirana injekcija lijeka Lunsumio |
| 1. stupanjVrućica ≥ 38 ºC | Treba liječiti simptomeAko CRS potraje > 48 sati nakonsimptomatskog liječenja: | Provjeriti jesu li se simptomi povukli najmanje 72 sata prije primjene sljedeće doze.Treba razmotriti primjenu premedikacije antihistaminicima, antipireticima i pažljivo nadzirati bolesnika na pojavu CRS-a. |
| 2. stupanjVrućica ≥ 38 ºC i/ili hipotenzija koja ne zahtijeva primjenu vazopresora i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu niskoprotočnog kisika6 nosnom kanilom ili sustavom za isporuku kisika ispred bolesnikova lica (engl. blow-by) | Treba liječiti simptomeAko nakon simptomatskog liječenja ne dođe do poboljšanja: | Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće injekcije.Po potrebi treba dati premedikaciju u maksimalnoj dozi7 uz češće nadziranje bolesnika. |
| 3. stupanjVrućica ≥ 38 ºC i/ili hipotenzija koja zahtijeva primjenu vazopresora (u kombinaciji s vazopresinom ili bez njega) i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu visokoprotočnog kisika8 nosnom kanilom, maskom za lice, maskom sa spremnikom i nepovratnim ventilima (engl. non-rebreather mask) ili Venturijevom maskom | Treba liječiti simptomeTreba primijeniti deksametazon3 i/ili tocilizumab4,5.Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab: | Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće injekcije.Bolesnika treba češće nadzirati i hospitalizirati za primjenu sljedeće doze.Po potrebi treba dati premedikaciju u maksimalnoj dozi7.Ako se CRS pojavio nakon primjene 5 mg ili 45 mg, sljedeća doza treba biti 5 mg. Raspored liječenja treba nastaviti nakon oporavka.Ako se CRS 3. stupnja pojavi kod sljedećih doza, liječenje treba trajno obustaviti. |
-
treba razmotriti primjenu deksametazona3 i/ili tocilizumaba4,5.
-
treba razmotriti primjenu deksametazona3 i/ili tocilizumaba4,5.
-
treba primjenjivati neke druge imunosupresive9 i metilprednizolon u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja.
| Stupanj težine CRS-a | Zbrinjavanje CRS-a2 | Sljedeća planirana injekcija lijeka Lunsumio |
| 4. stupanjVrućica ≥ 38 ºC i/ili hipotenzija koja zahtjeva primjenu više vazopresora (izuzevši vazopresin) i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu kisika uređajem za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacija kontinuiranim pozitivnim tlakom [engl. continuous positive airway pressure, CPAP], dvofazna ventilacija pozitivnim tlakom [engl. bilevel positive airway pressure, BiPAP], intubacija i mehanička ventilacija) | Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab: | |
-
Treba trajno obustaviti liječenje supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio
-
Treba liječiti simptome
-
Treba primijeniti deksametazon3 i tocilizumab4,5
-
treba primjenjivati neke druge imunosupresive9 i metilprednizolon u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja.
1 ASTCT (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy) = Američko društvo za transplantaciju i staničnu terapiju. Budući da premedikacija može prikriti vrućicu, ako bolesnikova klinička slika odgovara CRS-u, treba slijediti ove smjernice za liječenje.
2 Ako je CRS refraktoran na liječenje, treba razmotriti druge uzroke, uključujući hemofagocitnu
limfohistiocitozu.
3 Deksametazon treba primjenjivati intravenski u dozi od 10 mg svakih 6 sati (ili ekvivalent) do
kliničkog poboljšanja.
4 U ispitivanju GO29781 tocilizumab se primjenjivao prema potrebi za zbrinjavanje CRS-a u intravenskoj dozi od 8 mg/kg (doza nije smjela premašiti 800 mg po infuziji).
5 Ako nakon prve doze ne dođe do kliničkog poboljšanja u pogledu znakova i simptoma CRS-a, može se primijeniti još jedna intravenska doza tocilizumaba od 8 mg/kg u razmaku od najmanje 8 sati (najviše 2 doze po događaju CRS-a). Unutar svakog 6-tjednog razdoblja liječenja lijekom Lunsumio ukupna primijenjena količina tocilizumaba ne smije premašiti 3 doze.
6 Niskoprotočni kisik definira se kao kisik primijenjen uz protok od < 6 l u minuti.
7 Za dodatne informacije vidjeti tablicu 1.
8 Visokoprotočni kisik definira se kao kisik primijenjen uz protok od ≥ 6 l u minuti.
9 Riegler L et al. (2019.)
Određivanje stupnja težine i zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)
ICANS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. U slučaju sumnje na ICANS treba ga zbrinuti u skladu s preporukama navedenima u tablici 5.
Tablica 5. Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava
(ICANS)
| Stupanja | Mjere koje treba poduzeti |
| 1. stupanjOcjena ICEb 7 – 9 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi spontano | Odgoditi primjenu supkutane injekcije lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.c,dPrimijeniti potpornu terapiju i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Razmotriti primjenu jednokratne doze deksametazona od 10 mg ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja. |
| 2. stupanjOcjena ICEb 3 – 6 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi na poziv | Odgoditi primjenu supkutane injekcije lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.c,dPrimijeniti potpornu terapiju i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu. Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja. |
| Stupanja | Mjere koje treba poduzeti |
| 3. stupanjOcjena ICEb 0 – 2 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi na taktilni podražaj ili bilo kakav klinički napadaj koji se brzo povlači ili žarišni/lokalni edem na snimkama živčanog sustava | Odgoditi primjenu supkutane injekcije lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.d,ePrimijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb, te razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja za profilaksu napadaja dok se ICANS ne povuče. Po potrebi primijeniti antikonvulzivne lijekove za liječenje napadaja.U slučaju ponovnog događaja ICANS-a 3. stupnja razmotriti trajnu obustavu liječenja lijekom Lunsumio. |
| 4. stupanjOcjena ICEb 0 ili se bolesnik ne budi ili su potrebni snažni ili ponavljajući taktilni podražaji da bi se probudio, ili produljeni napadaj opasan po život (> 5 minuta) ili ponavljajući napadaji između kojih nema povrata na početno stanje ili duboka žarišna motorička slabost ili difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava | Trajno obustaviti primjenu supkutane injekcije lijeka Lunsumio.Primijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb, te razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Kao druga mogućnost, razmotriti primjenu metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan intravenski tijekom 3 dana ako se simptomi poboljšaju, a zatim liječiti kako je gore navedeno.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja za profilaksu napadaja dok se ICANS ne povuče. Po potrebi primijeniti antikonvulzivne lijekove za liječenje napadaja. |
a Usuglašeni kriteriji za određivanje stupnja težine Američkog društva za transplantaciju i staničnu
terapiju (ASTCT)
b Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti procjeni encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated encephalopathy, ICE), procijeniti: orijentiranost (bolesnik je orijentiran s obzirom na godinu, mjesec, grad, bolnicu = 4 boda); imenovanje predmeta (bolesnik može imenovati 3 predmeta, npr. pokazati sat, olovku,
gumb = 3 boda); praćenje uputa (npr. „pokažite mi 2 prsta“ ili „zatvorite oči i isplazite jezik“ = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod) i pozornost (brojanje unatrag od 100 po deset = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a (ICANS
4. stupnja) = 0 bodova.
c Prije odluke o odgodi primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio razmotriti tip neurološke
toksičnosti.
d Vidjeti odlomak „Odgođena ili propuštena doza“ za smjernice o nastavku primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio nakon odgode doze.
e Prije nastavka liječenja primjenom supkutane injekcije lijeka Lunsumio procijeniti omjer koristi i rizika.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze supkutane injekcije lijeka Lunsumio u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena ispitivanja supkutane injekcije lijeka Lunsumio u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena ispitivanja supkutane injekcije lijeka Lunsumio u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost supkutane injekcije lijeka Lunsumio u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene.
Način primjene
Doze od 5 mg i 45 mg smiju se primijeniti samo kao supkutane injekcije. Injekciju treba primijeniti supkutano u tkivo abdomena ili bedra, mijenjajući mjesto injiciranja za svaku dozu i nikada u područja na kojima je koža tetovirana, s madežima ili ožiljcima ili područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
U bolesnika koji su primali supkutanu injekciju lijeka Lunsumio zabilježen je CRS, uključujući reakcije opasne po život (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi uključivali su pireksiju, hipotenziju i hipoksiju. Događaji CRS-a pretežno su se javljali u 1. ciklusu i uglavnom su bili povezani s primjenom doza 1. i 8. dana. Najčešće prijavljeni znakovi i simptomi CRS-a u ≥ 10 % bolesnika liječenih supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio koji su imali CRS bilo kojeg stupnja prema ASTCT
kriterijima iz 2019. (36 bolesnika) bili su pireksija, hipotenzija, hipoksija, zimica, tahikardija i glavobolja.
Bolesnicima treba davati premedikaciju kortikosteroidima, antipireticima i antihistaminicima najmanje tijekom prvog ciklusu liječenja. Prije primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio bolesnici moraju primiti odgovarajuću hidraciju. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a. Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako u bilo kojem trenutku primijete znakove ili simptome CRS-a. Ako je indicirano, liječnici trebaju uvesti potporno liječenje, odnosno liječenje tocilizumabom i/ili kortikosteroidima (vidjeti dio 4.2).
Ozbiljne infekcije
U bolesnika koji su primali supkutanu injekciju lijeka Lunsumio javile su se ozbiljne infekcije, kao što su pneumonija, COVID-19 i sepsa, koje su u nekim slučajevima bile opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Nakon primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio u bolesnika je opažena febrilna neutropenija.
Supkutana injekcija lijeka Lunsumio ne smije se primijeniti ako je prisutna aktivna infekcija. Potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Lunsumio u bolesnika koji u anamnezi imaju rekurentne ili kronične infekcije (npr. kroničnu aktivnu infekciju Epstein-Barrovim virusom) ili podležeća stanja koja mogu biti predispozicija za infekcije te u onih koji su prethodno primili značajnu imunosupresivnu terapiju. Bolesnicima treba po potrebi primijeniti profilaksu antibioticima, antiviroticima i/ili antimikoticima. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije prije i nakon primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio te ih na odgovarajući način liječiti. U slučaju febrilne neutropenije, u bolesnika je potrebno procijeniti moguću prisutnost infekcije i liječiti ih antibioticima, tekućinama i drugim potpornim terapijama u skladu s lokalnim smjernicama.
Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)
U bolesnika koji su primali supkutanu injekciju lijeka Lunsumio zabilježen je ICANS, uključujući ozbiljne i po život opasne reakcije. ICANS može nastupiti istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili bez prisutnosti CRS-a. Manifestacije ICANS-a prijavljene u kliničkim ispitivanjima uključivale su stanje konfuzije, letargiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i oslabljeno pamćenje. Većina slučajeva javila se tijekom 1. ciklusa liječenja.
Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma ICANS-a nakon primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio. Bolesnicima se mora savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi ili simptomi (vidjeti odlomak „Kartica za bolesnika“ u nastavku).
Bolesnike treba uputiti da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada s teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da izbjegavaju te aktivnosti ako imaju simptome) (vidjeti
dio 4.7).
Na prve znakove ili simptome ICANS-a treba uvesti liječenje u skladu sa smjernicama za zbrinjavanje ICANS-a navedenima u tablici 5. Sukladno preporukama, primjenu supkutane injekcije lijeka Lunsumio treba odgoditi ili trajno obustaviti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza
U bolesnika liječenih lijekom Lunsumio prijavljena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. HLH je životno opasan sindrom koji karakteriziraju vrućica, hepatomegalija i citopenije. HLH je potrebno razmotriti kad je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH-a (vidjeti dio 4.2). U slučaju sumnje na HLH, primjena lijeka Lunsumio mora se privremeno prekinuti i uvesti terapija za HLH.
Razbuktavanje tumora
U bolesnika koji su primali supkutanu injekciju lijeka Lunsumio prijavljeno je razbuktavanje tumora (engl. tumour flare) (vidjeti dio 4.8). Manifestacije su uključivale pojavu novih ili pogoršanje postojećih pleuralnih izljeva, lokaliziranu bol i oticanje na mjestu tumorskih lezija te tumorsku upalu. U skladu s mehanizmom djelovanja supkutane injekcije lijeka Lunsumio, razbuktavanje tumora vjerojatno je posljedica priljeva T-stanica u tumorska sijela nakon primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio.
Nisu utvrđeni specifični faktori rizika za razbuktavanje tumora, no postoji povećan rizik od kompromitirajućeg utjecaja i pobola zbog učinka mase (engl. mass effect) kao posljedice razbuktavanja tumora u bolesnika s velikim tumorima smještenima u neposrednoj blizini dišnih putova i/ili vitalnih organa. Bolesnike koji primaju supkutanu injekciju lijeka Lunsumio potrebno je nadzirati te procjenjivati moguće razbuktavanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima.
Sindrom lize tumora (TLS)
U bolesnika koji su primali supkutanu injekciju lijeka Lunsumio prijavljen je sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) (vidjeti dio 4.8). Prije primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio bolesnici moraju biti odgovarajuće hidrirani. Po potrebi treba primijeniti profilaktičku terapiju za hiperuricemiju (npr. alopurinol, rasburikazu). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma TLS-a, a naročito one koji imaju veliko tumorsko opterećenje ili brzo proliferirajuće tumore te one sa smanjenom bubrežnom funkcijom. U bolesnika je potrebno pratiti biokemijske parametre krvi te brzo zbrinuti odstupanja od normalnih vrijednosti.
Cijepljenje
Živa i/ili živa atenuirana cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno sa supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio. Ispitivanja se nisu provodila u bolesnika koji su nedavno primili živa cjepiva.
Kartica za bolesnika
Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom Lunsumio. Bolesniku treba dati karticu za bolesnika, uz naputak da je uvijek mora nositi sa sobom. Kartica za bolesnika sadrži opis čestih znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a, uključujući upute o tome kada bolesnik treba potražiti liječničku pomoć.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži polisorbat 20. Jedna bočica lijeka Lunsumio 5 mg otopina za injekciju sadrži 0,3 mg polisorbata 20, dok jedna bočica lijeka Lunsumio 45 mg otopina za injekciju sadrži 0,6 mg polisorbata 20, što odgovara 0,6 mg/ml.
Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Ne može se isključiti prolazan klinički značajan učinak na supstrate CYP450 uskog terapijskog indeksa (npr. varfarin, vorikonazol, ciklosporin itd.) jer uvođenje liječenja supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio uzrokuje prolazno povišenje razina citokina koje može dovesti do inhibicije enzima CYP450. Pri uvođenju liječenja supkutanom injekcijom lijeka Lunsumio u bolesnika koji se liječe supstratima CYP450 uskog terapijskog indeksa potrebno je razmotriti terapijsko praćenje. Po potrebi treba prilagoditi dozu istodobno primijenjenog lijeka.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje injekcije tog lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni supkutane injekcije lijeka Lunsumio u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Primjena supkutane injekcije lijeka Lunsumio ne preporučuje se tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se mosunetuzumab ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom primjene supkutane injekcije lijeka Lunsumio.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku lijeka na plodnost ljudi. U 26-tjednim ispitivanjima toksičnosti na makaki majmunima nisu opaženi nikakvi štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki pri razini izloženosti (AUC) koja je bila slična izloženosti (AUC) koja se postiže u bolesnika primjenom preporučene doze.
Supkutana injekcija lijeka Lunsumio značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućeg nastupa ICANS-a bolesnici koji primaju supkutane injekcije lijeka Lunsumio izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.4). Zbog mogućeg nastupa ICANS-a bolesnike treba uputiti da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada s teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da izbjegavaju te aktivnosti ako imaju simptome).
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave opisane u ovom dijelu zabilježene su u pivotalnom kliničkom ispitivanju GO29781 u bolesnika liječenih preporučenom intravenskom dozom (n = 218) i preporučenom supkutanom dozom (n = 139). Bolesnici su imali folikularni limfom (51,8 %), difuzni B-velikostanični limfom (26,9 %), transformirani folikularni limfom (9,8 %), limfom plaštenih stanica (7,3 %), Richterovu transformaciju (3,9 %) i druge histološke podtipove limfoma (0,3 %). Medijan broja ciklusa supkutano primijenjenog lijeka Lunsumio iznosio je 8 (raspon: 1 – 17), pri čemu je 47,5 % bolesnika primilo
8 ciklusa, a njih 16,6 % više od 8 ciklusa liječenja (do 17 ciklusa).
Bolesnici koji su primili preporučenu intravensku dozu (n = 218) i supkutanu dozu (n = 139) objedinjeni su (n = 357) za ovu sigurnosnu populaciju. U ovoj objedinjenoj sigurnosnoj populaciji, najčešće opažene nuspojave (≥ 20 %) bile su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, osip i infekcija gornjih dišnih putova, te reakcije na mjestu primjene injekcije u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom mosunetuzumaba. Najčešće opažene ozbiljne nuspojave (≥ 2 %) uključivale su sindrom otpuštanja citokina (CRS) (17 % prema ASTCT kriterijima), pireksiju (3 %), sepsu (3 %), infekciju gornjih dišnih putova (3 %) i pneumoniju (5 %). Primjena lijeka Lunsumio trajno je obustavljena zbog nuspojava u 5,8 % (21/357) bolesnika. U bolesnika koji su primali preporučenu supkutanu dozu
(n = 139), nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u više od jednog bolesnika bile su COVID-19 u 1,4 % (2/139) bolesnika i pneumonija izazvana bolešću COVID-19 u 3,6 % (5/139) bolesnika.
Tablični prikaz nuspojava
U nastavku su nuspojave navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 6. Nuspojave opažene u bolesnika liječenih lijekom Lunsumio
| Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam ili nuspojava | Svi stupnjevi19 | 3. – 4. stupanj |
| Infekcije i infestacije | ||
| infekcija gornjih dišnih putova1 | vrlo često | često |
| infekcija mokraćnih putova2 | često | često |
| pneumonija3 | često | često |
| infekcija donjih dišnih putova4 | često | manje često |
| sepsa5 | često | često |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | ||
| razbuktavanje tumora6 | često | manje često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| neutropenija7 | vrlo često | vrlo često |
| anemija | vrlo često | često |
| trombocitopenija8 | vrlo često | često |
| febrilna neutropenija | često | često |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| sindrom otpuštanja citokina9 | vrlo često | često |
| hemofagocitna limfohistiocitoza10,17 | manje često | manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| hipofosfatemija11 | vrlo često | vrlo često |
| hipokalijemija12 | vrlo često | često |
| hipomagnezijemija13 | često | vrlo rijetko |
| sindrom lize tumora | manje često | manje često |
| Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam ili nuspojava | Svi stupnjevi19 | 3. – 4. stupanj |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| glavobolja14 | vrlo često | manje često |
| omaglica15 | često | vrlo rijetko |
| sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava16,17 | često | vrlo rijetko |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| proljev | vrlo često | manje često |
| mučnina | vrlo često | manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| osip18 | vrlo često | često |
| pruritus | vrlo često | vrlo rijetko |
| suha koža | vrlo često | vrlo rijetko |
| eksfolijacija kože | često | vrlo rijetko |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| pireksija | vrlo često | često |
| zimica | vrlo često | manje često |
| reakcije na mjestu primjene injekcije | vrlo često | vrlo rijetko |
| Pretrage | ||
| povišene vrijednosti alanin aminotransferaze | često | često |
| povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze | često | često |
1 Infekcija gornjih dišnih putova uključuje infekciju gornjih dišnih putova, virusnu infekciju gornjih dišnih putova, nazofaringitis, sinusitis, infekciju rinovirusom, bakterijski sinusitis, virusni sinusitis, infekciju dišnih putova, COVID-19 i virusnu infekciju dišnih putova.
2 Infekcija mokraćnog sustava uključuje infekciju mokraćnih putova, infekciju mokraćnih putova izazvanu bakterijom Escherichia, akutni pijelonefritis.
3 Pneumonija uključuje pneumoniju i pneumoniju izazvanu bolešću COVID-19.
4 Infekcija donjih dišnih putova uključuje infekciju donjih dišnih putova i bronhitis.
5 Sepsa uključuje sepsu, septički šok, bakterijemiju, sepsu uzrokovanu Candidom.
6 razbuktavanje tumora uključuje razbuktavanje tumora, pleuralni izljev, upalu tumora i bol lumbalnog dijela kralježnice.
7 Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.
8 Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.
9 Hemofagocitna limfohistocitoza (HLH) uključuje HLH.
10 Prema kriterijima Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju.
11 Hipofosfatemija uključuje hipofosfatemiju i snižene razine fosfora u krvi.
12 Hipokalijemija uključuje hipokalijemiju i snižene razine kalija u krvi.
13 Hipomagnezijemija uključuje hipomagnezijemiju i snižene razine magnezija u krvi.
14 Glavobolja uključuje glavobolju, migrenu i osjećaj nelagode u glavi.
15 Omaglica uključuje omaglicu i vrtoglavicu.
16 U skladu s medicinskim konceptom ICANS-a prema kriterijima Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju, uključuje stanje konfuzije, ICANS, letargiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i oslabljeno pamćenje.
17 Izračun učestalosti temelji se na dodatnim kliničkim ispitivanjima.
18 Osip uključuje osip, eritemski osip, eksfolijacijski osip, makularni osip, makulopapularni osip, pruritički osip, pustularni osip, eritem, palmarni eritem, dermatitis, akneiformni dermatitis, kontaktni dermatitis, palmarno-plantarnu eritrodisesteziju i morbiliformni osip.
19 Nuspojave 5. stupnja zabilježene su samo kod sljedećih nuspojava na lijek: HLH, pneumonija, sepsa i infekcija gornjih dišnih putova (tj. COVID-19) kod primjene supkutane injekcije mosunetuzumaba (po 1 od svake) te kod sljedećih nuspojava na lijek: pneumonija i sepsa kod intravenske infuzije mosunetuzumaba (po 1 od svake).
Opis odabranih nuspojava
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
CRS bilo kojeg stupnja težine (prema ASTCT kriterijima) zabilježen je u 26 % (36/139) bolesnika koji su primali supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, pri čemu je u njih 7,2 % zabilježen događaj 2. stupnja, a u njih 1,4 % događaj 3. stupnja.
CRS bilo kojeg stupnja se u 15,8 % bolesnika javio nakon doze primijenjene 1. dana 1. ciklusa liječenja, u njih 11,7 % nakon doze primijenjene 8. dana 1. ciklusa, u 2,2 % bolesnika nakon doze primijenjene 15. dana 1. ciklusa, u njih 0,8 % nakon 2. ciklusa, a u 0 % u 3. i kasnijim ciklusima liječenja. Medijan vremena do nastupa CRS-a od početka primjene lijeka 1. dana 1. ciklusa iznosio je 17,62 sata (raspon: 7,2 – 33,4 sata), dok je 8. dana 1. ciklusa iznosio 51,5 sati (raspon:
30,3 – 112,5 sati), 15. dana 1. ciklusa 46,7 sati (raspon: 23,2 – 61,5 sati), a 1. dana 2. ciklusa 34,85 sati (raspon: 34,8 – 34,8 sati). CRS se povukao u svih bolesnika, a medijan trajanja događaja iznosio je
2 dana (raspon: 1 – 15 dana).
U 36 bolesnika koji su razvili CRS najčešći znakovi i simptomi uključivali su pireksiju (97,2 %), hipotenziju (22 %), hipoksiju (19,4 %), zimicu (13,9 %), glavobolju (11,1 %) i tahikardiju (11,1 %).
Tocilizumab i/ili kortikosteroidi koristili su se za liječenje CRS-a u 12 % bolesnika: 5,7 % bolesnika primilo je samo tocilizumab, 4,3 % primilo je samo kortikosteroide, a njih 1,4 % primilo je i tocilizumab i kortikosteroide. Bolesnici s CRS-om 3. stupnja primili su tocilizumab, kortikosteroide, vazopresore i/ili nadomjesnu terapiju kisikom.
Hospitalizacija zbog CRS-a zabilježena je u 11,5 % bolesnika, a medijan trajanja hospitalizacije za
ozbiljne slučajeve CRS-a iznosio je 4,0 dana (raspon: 1 – 34 dana).
Neutropenija
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, neutropenija bilo kojeg stupnja težine javila se u 26,1 % (93/357) bolesnika, uključujući 22,7 % događaja
-
– 4. stupnja. Medijan vremena do prvog nastupa neutropenije / smanjenog broja neutrofila iznosio je 50 dana (raspon: 1 – 280 dana), a medijan trajanja bio je 8 dana (raspon: 1 – 487 dana). Od
93 bolesnika koji su imali neutropeniju / smanjen broj neutrofila, njih 68 % (63/93) primilo je faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) za liječenje tih događaja.
Ozbiljne infekcije
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, ozbiljne infekcije bilo kojeg stupnja težine zabilježene su u 17 % (60/357) bolesnika. U 5 (1,4 %) bolesnika ozbiljne infekcije bile su praćene neutropenijom 3. – 4. stupnja. Medijan vremena do nastupa prve ozbiljne infekcije iznosio je 92 dana (raspon: 1 – 408 dana), a medijan trajanja bio je 15,5 dana
(raspon: 2 – 174 dana). U 2,5 % (9/357) bolesnika javili su se događaji 5. stupnja, koji su uključivali pneumoniju izazvanu bolešću COVID-19, COVID-19, pneumoniju, septički šok i sepsu.
Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava
U široj populaciji iz kliničkih ispitivanja sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS) zabilježen je u 2,1 % (20/949) bolesnika, i to događaji 1. – 2. stupnja u 19 bolesnika, a događaj 3. stupnja u 1 bolesnika. Većina događaja nastupila je tijekom prvog ciklusa liječenja. U većini slučajeva došlo je do povlačenja nuspojave. Medijan vremena od primjene prve doze do nastupa ICANS-a iznosio je 17 dana (raspon: 1 – 48 dana). Medijan trajanja bio je 3 dana (raspon: 1 – 20 dana). Procjena encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICE) nije se sustavno provodila u cijeloj referentnoj populaciji u ispitivanju.
Razbuktavanje tumora
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, u
3,1 % (11/357) bolesnika došlo je do razbuktavanja tumora (uključujući pleuralni izljev i tumorsku upalu), što uključuje 1,4 % slučajeva 2. stupnja i 1,4 % slučajeva 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 13 dana (raspon: 2 – 84 dana), a medijan trajanja 36 dana (raspon: 15 – 105 dana).
Sindrom lize tumora
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, TLS se razvio u 0,6 % (2/357) bolesnika, i to istodobno s CRS-om. Jedini bolesnik u kojega se javio TLS
-
stupnja imao je folikularni limfom u leukemijskoj fazi. TLS je nastupio 2. i 24. dana, a povukao se unutar 3 odnosno 6 dana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Lunsumio 45 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostala monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX25
Mehanizam djelovanja
Mosunetuzumab je bispecifično protutijelo na CD20/CD3 koje aktivira T-stanice i ciljano djeluje na B-stanice koje eksprimiraju CD20. Radi se o uvjetnom agonistu jer se uništenje ciljnih B-stanica opaža samo nakon istodobnog vezivanja za CD20 na B-stanicama i CD3 na T-stanicama.
Aktiviranjem oba kraja mosunetuzumaba stvara se imunološka sinapsa između ciljne B-stanice i citotoksične T-stanice, što dovodi do aktivacije T-stanice. Naknadno ciljano oslobađanje perforina i granzima uslijed aktivacije T-stanica kroz imunološku sinapsu inducira lizu B-stanica koja dovodi do stanične smrti.
Supkutana injekcija lijeka Lunsumio uzrokovala je depleciju B-stanica (definiranu kao broj CD19
B-stanica < 5 stanica/µl) nakon početnog ciklusa (do 1. dana 2. ciklusa) i intravenskim i supkutanim putem primjene u većine bolesnika (95,2 % odnosno 94,1 %), a deplecija se održala za vrijeme cijelog trajanja liječenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Relapsni ili refraktorni B-stanični ne-Hodgkinov limfom
Provedeno je otvoreno, multicentrično, multikohortno ispitivanje (GO29781) radi ocjene supkutane formulacije lijeka Lunsumio u bolesnika s relapsnim ili refraktornim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom (NHL). U kohorti s folikularnim limfomom (FL) (n = 94) koja je primala lijek supkutano, bolesnici s relapsnim ili refraktornim FL-om (gradusa 1 – 3A) morali su prethodno primiti najmanje dvije sistemske terapije, uključujući monoklonsko protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek.
U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, aktivnim infekcijama (tj. kroničnom aktivnom infekcijom EBV-om, akutnim ili kroničnim hepatitisom C, hepatitisom B, HIV infekcijom), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, prethodnom zahvaćenošću središnjeg živčanog sustava (SŽS) limfomom, sindromom aktivacije makrofaga / hemofagocitnom limfohistiocitozom u anamnezi, prethodnim presađivanjem alogenih matičnih stanica ili prethodnim presađivanjem organa.
Bolesnici su primali Lunsumio supkutano u 21-dnevnim ciklusima prema sljedećem rasporedu:
-
1. dan 1. ciklusa: 5 mg
-
8. dan 1. ciklusa: 45 mg
-
15. dan 1. ciklusa: 45 mg
-
1. dan 2. i kasnijih ciklusa: 45 mg
Medijan broja primijenjenih ciklusa iznosio je 8, pri čemu je 63 % bolesnika primilo 8 ciklusa, a njih 14,9 % više od 8 ciklusa liječenja (do 17 ciklusa).
Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 35 – 84 godine), pri čemu je 50 % bolesnika imalo > 65 godina, a 12,8 % njih ≥ 75 godina. Među bolesnicima 56 % činili su muškarci,
85 % bolesnika bili su bijelci, 11 % Azijci, a 2 % crnci, 100 % bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a 25 % bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorskom masom (najmanje jednu leziju veličine > 6 cm). Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 3 (raspon: 2 – 9), pri čemu je
47 % bolesnika primilo 2 prethodne terapije, njih 19 % primilo je 3 prethodne terapije, a njih 34 % više od 3 prethodne terapije.
Svi su bolesnici prethodno primali protutijela na CD20 i alkilirajuće lijekove, 20 % bolesnika podvrgnuto je presađivanju autolognih matičnih stanica, 12 % primalo je inhibitore PI3K, 16 % prethodno je primalo rituksimab plus lenalidomid, a njih 4 % CAR-T terapije. Šezdeset i sedam posto (67 %) bolesnika bilo je refraktorno na prethodno liječenje monoklonskim protutijelom na CD20, a njih 46 % bilo je refraktorno i na monoklonsko protutijelo na CD20 i na alkilirajući lijek. Šezdeset i tri posto (63 %) bolesnika bilo je refraktorno na posljednju primijenjenu terapiju, a u njih 44 % došlo je do progresije bolesti unutar 24 mjeseca od prve sistemske terapije.
Primarni cilj u ovoj kohorti bio je pokazati farmakokinetičku neinferiornost supkutane injekcije lijeka Lunsumio u usporedbi s intravenskom infuzijom lijeka Lunsumio na temelju mjera ishoda izloženosti od AUC0 – 84 dana i Ctrough (3. ciklus). Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u tablici 7.
Tablica 7. Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika s relapsnim/refraktornim FL-om
| Parametar djelotvornosti | Supkutana injekcija lijeka Lunsumio N = 94 |
| Medijan trajanja promatranja: 20,7 mjeseci (raspon: 1 – 34 mjeseca) | |
| Potpun odgovor, n (%), | 55 (58,5) |
| (95 % CI) | (47,9; 68,6) |
| Stopa objektivnog odgovora, n (%) | 70 (74,5) |
| (95 % CI) | (64,4; 82,9) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 15 (16,0) |
| (95 % CI) | (9,2; 25,0) |
| Trajanje odgovora1 | N = 70 |
| Bolesnici s događajem, n (%) | 26 (37,1) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 22,4 (16,8; 22,8) |
| Udio bolesnika bez događaja prema Kaplan-Meieru | |
| 12 mjeseci | 69,9 |
| (95 % CI) | (58,5; 81,4) |
| 18 mjeseci | 59,6 |
| (95 % CI) | (45,8; 73,3) |
| Trajanje potpunog odgovora2 | N = 55 |
| Bolesnici s događajem, n (%) | 19 (34,5) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 20,8 (18,8; ND) |
| Udio bolesnika bez događaja prema Kaplan-Meieru | |
| 12 mjeseci | 72,4 |
| (95 % CI) | (59,9; 84,8) |
| 18 mjeseci | 65,6 |
| (95 % CI) | (51,0; 80,2) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ND = nije dosegnuto
Završni datum prikupljanja kliničkih podataka: 1. veljače 2024.
1 Trajanje odgovora definira se kao vrijeme od prvog nastupa dokumentiranog djelomičnog ili potpunog odgovora do nastupa događaja (dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god nastupi prvo).
2 Trajanje potpunog odgovora u bolesnika definira se kao vrijeme od prvog nastupa dokumentiranog potpunog odgovora do nastupa događaja (dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god nastupi prvo).
Medijan praćenja trajanja odgovora iznosio je 16,0 mjeseci. Dodatni eksploracijski ishodi za djelotvornost uključivali su medijan vremena do prvog odgovora (2,8 mjeseci, raspon: 1 – 16) i medijan vremena do prvog potpunog odgovora (2,9 mjeseci, raspon: 1 – 14).
Imunogenost
Imunogenost mosunetuzumaba ocjenjivala se enzimskim imunotestom (engl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Od 216 bolesnika pogodnih za ocjenu protutijela na lijek koji su primali Lunsumio kao supkutanu monoterapiju u skupinama D i F u ispitivanju GO27981, nijedan bolesnik nije bio pozitivan na protutijela na mosunetuzumab. Na temelju dostupnih podataka nije se mogao procijeniti klinički značaj protutijela na mosunetuzumab.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lunsumio u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje novotvorina zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
U bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom koji su prethodno primili ≥ 2 terapije, supkutana primjena lijeka Lunsumio u monoterapiji u režimu doziranja 5/45/45 mg pokazala se farmakokinetički neinferiornom intravenskoj infuziji lijeka Lunsumio u monoterapiji u režimu doziranja 1/2/60/30 mg. Omjer geometrijske srednje vrijednosti supkutane i intravenske formulacije (90% CI) iznosio je 1,39 (1,20 – 1,61) za CtroughCYC3_OBS i 1,06 (0,92 – 1,21) za AUC0 – 84.
Slično kao i kod intravenske infuzije lijeka Lunsumio, farmakokinetička izloženost supkutanoj injekciji lijeka Lunsumio povećavala se približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu doza. U usporedbi s intravenskim putem primjene, supkutani put održao je visoku relativnu bioraspoloživost i imao je sporiju apsorpciju, što je rezultiralo nižom vrijednošću Cmax i odgođenim vremenom Tmax.
Nakon prvog ciklusa (tj. 21 dan) primjene mosunetuzumaba, serumska koncentracija lijeka doseže Cmax prije početka 1. dana 2. ciklusa režima doziranja supkutane formulacije mosunetuzumaba, uz prosječnu najvišu koncentraciju od 3,81 µg/ml i %CV od 53,9 %. Farmakokinetičke izloženosti sažeto su prikazane u tablici 8.
Tablica 8. Parametri izloženosti za supkutanu injekciju mosunetuzumaba
| Modelom predviđeniAUC (dan·µg/ml)1 | Modelom predviđena vrijednost Cmax (µg/ml)1 | Modelom predviđena vrijednost Ctrough (µg/ml)1 | |
| 1. ciklus (0 – 21 dan) | 36,7 (57,0) | 3,81 (53,9) | 3,45 (54,1) |
| 2. ciklus (21 – 42 dana) | 82,3 (50,9) | 5,16 (50,3) | 2,52 (55,7) |
| Stanje dinamičkeravnoteže2 | 72,8 (34,5) | 4,40 (36,7) | 2,41 (34,2) |
1 Vrijednosti su geometrijska sredina s geometrijskim CV%
2 Vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže navedene su približno u 4. ciklusu (63 – 84 dana) Apsorpcija
Lunsumio se primjenjuje supkutano. Tmax dosegnut je nakon 4 do 7 dana. Relativna bioraspoloživost
(F) režima supkutane injekcije u odnosu na režim intravenske infuzije u stanju dinamičke ravnoteže
iznosila je 0,898 (95 % CI: 0,828 – 0,975).
Distribucija
Prema populacijskim podacima, procijenjeni centralni volumen distribucije mosunetuzumaba nakon intravenske infuzije i supkutane injekcije lijeka Lunsumio iznosio je 5,49 l. Budući da je mosunetuzumab protutijelo, nisu provedena ispitivanja vezivanja za proteine.
Biotransformacija
Put metabolizma mosunetuzumaba nije se izravno ispitivao. Očekuje se da će se mosunetuzumab, kao i drugi proteinski lijekovi, kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline.
Eliminacija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, kada se lijek primjenjuje intravenskim putem, procijenjena srednja vrijednost klirensa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) iznosila je 1,08 l na dan, a početnog klirensa (CLbase) 0,584 l na dan. Prema populacijskom farmakokinetičkom modelu, procijenjeni terminalni poluvijek za supkutani mosunetuzumab iznosio je 16,8 dana u stanju dinamičke ravnoteže.
Starije osobe
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u bolesnika u dobi od 18 do 88 godina (n = 228), dob nije utjecala na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Nije opažena klinički važna razlika u farmakokinetici mosunetuzumaba u bolesnika u toj dobnoj skupini.
Tjelesna težina
Kao i kod drugih terapijskih proteina, tjelesna težina bila je u pozitivnoj korelaciji s procijenjenim klirensom i volumenom distribucije mosunetuzumaba. Međutim, na temelju analize povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora te graničnih vrijednosti kliničke izloženosti, uzimajući u obzir izloženost u bolesnika „male“ (50 kg) ili „velike“ (≥ 112 kg) tjelesne težine, nije potrebno prilagođavati dozu na temelju tjelesne težine bolesnika.
Spol
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, klirens mosunetuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže neznatno je niži u žena (~13 %) nego u muškaraca. Prema analizi povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora, nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol.
Rasa
Rasa (Azijci naspram ostalih) nije utvrđena kao kovarijata koja utječe na farmakokinetiku
mosunetuzumaba.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Mosunetuzumab je IgG monoklonsko protutijelo pa se očekuje da će njegova bubrežna eliminacija u neizmijenjenom obliku biti mala i od neznatne važnosti.
Populacijska farmakokinetička analiza supkutane primjene mosunetuzumaba pokazala je da klirens kreatinina (CrCl) ne utječe na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba u bolesnika s blagim (CrCl: 60 – 89 ml/min, n = 92) ili umjerenim (CrCl: 30 – 59 ml/min, n = 41) oštećenjem bubrežne funkcije bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 88). Podaci o farmakokinetici lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl: 15 – 29 ml/min) ograničeni su (n = 1) pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Primjena lijeka Lunsumio u supkutanoj injekciji nije ispitivana u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti i/ili na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Budući da se IgG protutijela prvenstveno eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, ne očekuje se da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens mosunetuzumaba.
Populacijska farmakokinetička analiza mosunetuzumaba pokazala je da oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba u bolesnika s blagim
oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > GGN do 1 x GGN ili AST > GGN, n = 35) bila je slična onoj u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n = 191). Broj bolesnika s umjerenim (ukupan bilirubin > 1,5 – 3 x GGN, bilo koja vrijednost AST-a, n = 1) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 3 – 10 x GGN, bilo koja vrijednost AST-a, n =2) je ograničen.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika mosunetuzumaba u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina).
Farmaceutski podaci - Lunsumio 45 mg
L-histidin L-metionin
acetatna kiselina (za podešavanje pH) saharoza
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Nisu opažene inkompatibilnosti između supkutane formulacije lijeka Lunsumio i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala štrcaljke kao ni nehrđajućeg čelika igala za izvlačenje i injiciranje lijeka i polietilenskih „Luer cone“ čepova.
Neotvorena bočica
3 godine Pripremljena štrcaljka
Nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku, Lunsumio otopinu za injekciju potrebno je injicirati odmah jer lijek ne sadrži nikakav antimikrobni konzervans. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C, osim ako je priprema provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Ako se Lunsumio otopina za injekciju prenese iz bočice u štrcaljku u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima, lijek u zatvorenoj štrcaljki može se čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C najdulje 28 dana zaštićen od svjetlosti i/ili na temperaturi od 9 °C do 30 °C najdulje 24 sata izložen sobnoj svjetlosti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja vidjeti u dijelu 6.3.
5 mg otopina za injekciju
Staklena bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim čepom laminiranim fluorosmolom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom smeđom flip-off kapicom, koja sadrži 5 mg otopine za injekciju.
Pakiranje od jedne bočice.
45 mg otopina za injekciju
Staklena bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim čepom laminiranim fluorosmolom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom svijetloljubičastom flip-off kapicom koja sadrži 45 mg otopine za injekciju.
Pakiranje od jedne bočice.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere opreza
Kako bi se spriječile medikacijske pogreške, provjerite naljepnice na bočicama i uvjerite se da je lijek koji se priprema i primjenjuje Lunsumio za supkutanu injekciju, a ne Lunsumio za intravensku infuziju.
Lunsumio ne sadrži konzervans i namijenjen je isključivo za primjenu jedne doze. Tijekom rukovanja ovim lijekom cijelo se vrijeme treba pridržavati pravilne aseptične tehnike. Lijek se ne smije tresti.
Prije primjene potrebno je vizualno pregledati supkutanu injekciju lijeka Lunsumio kako bi se potvrdilo da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Bočicu treba baciti ako su u njoj prisutne čestice.
Jedna bočica lijeka Lunsumio spremna je za primjenu jedne supkutane injekcije i ne smije se razrjeđivati. Otopinu za supkutanu injekciju lijeka Lunsumio treba izvući pomoću igle za prijenos odgovarajuće veličine (preporučuje se veličine od 18 G do 21 G). Zatim je iglu za prijenos potrebno skinuti i pričvrstiti iglu za injekciju odgovarajuće veličine (preporučuju se veličine od 25 G do 30 G). Treba upotrijebiti najmanju štrcaljku koja može precizno isporučiti volumen injekcije.
Na štrcaljku treba zalijepiti odvojivu naljepnicu iz upute o lijeku. Zbrinjavanje
Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru. Lijekovi se ne smiju bacati u otpadne vode, a treba izbjegavati i njihovo odlaganje u kućni otpad.
Pri uporabi i odlaganju štrcaljki i drugog oštrog medicinskog pribora treba se strogo pridržavati
sljedećih postupaka:
-
Igle i štrcaljke nikada se ne smiju ponovno upotrijebiti.
-
Sve upotrijebljene igle i štrcaljke treba odložiti u neprobojan spremnik za zbrinjavanje oštrih predmeta.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.