Sycrest 5 mg sublingvalne tablete

Sycrest je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem tipa I u odraslih.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Sycrest u monoterapiji je 5 mg dvaput na dan. Jedna doza se mora uzeti ujutro, a jedna navečer. Na temelju individualnog kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može povećati na 10 mg dvaput na dan. Vidjeti dio 5.1. Za kombinirano liječenje preporučuje se početna doza od 5 mg dvaput na dan. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, doza se može povećati na 10 mg dvaput na dan.

Posebne populacije

Starije osobe

Sycrest se u starijih osoba mora primjenjivati uz oprez. Podaci o djelotvornosti u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni. Dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva o primjeni asenapina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u kojih je klirens kreatinina manji od 15 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Ne može se isključiti mogućnost povišenja razine asenapina u plazmi u nekih bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B) te se preporučuje oprez. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) opažen je sedmerostruki porast ekspozicije asenapinu. Stoga se Sycrest ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje farmakokinetike i ispitivanje kratkoročne djelotvornosti i sigurnosti primjene provedeno je u pedijatrijskoj populaciji (u dobi od 10 do 17 godina) s maničnim ili miješanim epizodama povezanima s bipolarnim poremećajem tipa I. Dugoročna sigurnost primjene u ovoj populaciji ispitana

je u 50-tjednom otvorenom, nekontroliranom nastavku ispitivanja. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Tableta se ne smije izvaditi iz blistera dok je bolesnik nije spreman uzeti. Pri rukovanju tabletom ruke moraju biti suhe. Tableta se ne smije protiskivati kroz blister. Blister se ne smije rezati niti trgati.

Obojenu naljepnicu se mora odlijepiti i pažljivo izvaditi tabletu. Tableta se ne smije drobiti.

Radi optimalne apsorpcije Sycrest sublingvalnu tabletu se mora staviti pod jezik i pustiti da se u potpunosti otopi. Tableta će se otopiti u slini za nekoliko sekundi. Sycrest sublingvalne tablete ne smiju se žvakati niti progutati. Mora se izbjegavati jelo i piće 10 minuta nakon primjene lijeka.

Kad se Sycrest koristi u kombinaciji s drugim lijekovima, mora se uzeti zadnji.

Liječenje lijekom Sycrest ne preporučuje se za bolesnike koji se ne mogu pridržavati ovog načina primjene jer je bioraspoloživost asenapina mala kad se proguta (< 2% kod tablete za peroralnu primjenu).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom koji se liječe antipsihoticima imaju povećan rizik od smrti.

Sycrest nije odobren za liječenje starijih bolesnika s psihozom povezanom s demencijom i ne preporučuje se za primjenu u toj određenoj skupini bolesnika.

Neuroleptički maligni sindrom

Kod primjene antipsihotika, uključujući asenapin, prijavljen je neuroleptički maligni sindrom (NMS) obilježen hipertermijom, rigiditetom mišića, nestabilnošću autonomnog živčanog sustava, promjenama svijesti i povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znakovi mogu biti mioglobinurija (rabdomioliza) i akutno zatajenje bubrega.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS, primjena lijeka Sycrest mora se prekinuti.

Napadaji

U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja asenapinom povremeno prijavljeni napadaji. Stoga se Sycrest mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili bolesti povezane s napadajima.

Samoubojstvo

Mogućnost pokušaja samoubojstva nije rijetkost u osoba s psihičkim bolestima i bipolarnim poremećajem; stoga je tijekom liječenja potreban strogi nadzor visokorizičnih bolesnika.

Ortostatska hipotenzija

Asenapin može izazvati ortostatsku hipotenziju i sinkopu, osobito u ranoj fazi liječenja, što je vjerojatno odraz njegovih svojstava kao antagonista α1-adrenergičkih receptora. Rizik od nastupa ortostatske hipotenzije osobito je izražen u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8). U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja lijekom Sycrest povremeno prijavljeni slučajevi sinkope. Sycrest se mora primjenjivati uz oprez u starijih te u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (npr.

zatajenjem srca, infarktom ili ishemijom miokarda, smetnjama provođenja), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidracija i hipovolemija).

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s izazivanjem tardivne diskinezije koju obilježavaju ritmični nevoljni pokreti pretežno jezika i/ili lica. U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja asenapinom povremeno prijavljeni slučajevi tardivne diskinezije.

Nastup ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja čimbenik rizika za tardivnu diskineziju. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije u bolesnika koji uzima Sycrest, mora se razmotriti prekid primjene ovog lijeka.

Hiperprolaktinemija

U nekih bolesnika koji su uzimali Sycrest opažen je porast razine prolaktina. U kliničkim ispitivanjima prijavljen je mali broj nuspojava povezanih s patološkim razinama prolaktina.

QT-interval

Čini se da primjena asenapina nije povezana s klinički značajnim produljenjem QT-intervala. Potreban je oprez kad se Sycrest propisuje bolesnicima koji imaju bolest srca i krvnih žila ili produljenje

QT-intervala u obiteljskoj anamnezi, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT-interval.

Hiperglikemija i šećerna bolest

Tijekom liječenja asenapinom povremeno su prijavljeni hiperglikemija ili pogoršanje postojeće šećerne bolesti. Procjenu povezanosti primjene atipičnih antipsihotika s poremećajima glukoze otežava mogući povećan osnovni rizik za razvoj šećerne bolesti u bolesnika sa shizofrenijom ili bipolarnim poremećajem kao i povećana incidencija šećerne bolesti u općoj populaciji. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor dijabetičara i bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj dijabetesa.

Disfagija

Kod liječenja antipsihoticima javljaju se dismotilitet jednjaka i aspiracija. U bolesnika liječenih lijekom Sycrest povremeno su prijavljeni slučajevi disfagije.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje svojstvo ometanja sposobnosti organizma da snizi bazalnu tjelesnu temperaturu. Na temelju kliničkih ispitivanja zaključeno je da asenapin nije povezan s klinički značajnim poremećajem regulacije tjelesne temperature. Preporučuje se odgovarajući nadzor kad se Sycrest propisuje bolesnicima koji će biti izloženi stanjima koja pridonose povišenju bazalne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili dehidraciji.

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) ekspozicija asenapinu može biti povišena i do sedam puta. Stoga se takvim bolesnicima Sycrest ne preporučuje.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici moraju procijeniti rizike i koristi pri propisivanju lijeka Sycrest bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima jer obje skupine mogu imati povećan rizik za neuroleptički maligni sindrom kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Navedena povećana osjetljivost može se, uz ekstrapiramidalne simptome, očitovati konfuzijom, stanjem smanjene svijesti i nestabilnošću pri stajanju praćenom čestim padovima.

Padovi

Asenapin može uzrokovati nuspojave kao što su somnolencija, ortostatska hipotenzija, omaglica i ekstrapiramidalni simptomi, što može dovesti do padova te posljedično prijeloma ili drugih ozljeda. Potrebno je procijeniti bolesnike koji su pod rizikom od pada prije propisivanja asenapina.

S obzirom na to da asenapin primarno djeluje na središnji živčani sustav (SŽS) (vidjeti dio 4.8), potreban je oprez kad se ovaj lijek uzima u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem. Bolesnicima se mora savjetovati da izbjegavaju alkohol dok uzimaju Sycrest.

Potencijal drugih lijekova da djeluju na Sycrest

Asenapin se primarno metabolizira neposrednom glukuronidacijom pomoću UGT1A4 te oksidativnim metabolizmom posredovanim izoenzimima citokroma P450 (pretežno CYP1A2). Ispitivani su mogući učinci više inhibitora i jednog induktora nekolicine spomenutih enzimskih putova na farmakokinetiku asenapina, i to fluvoksamina (inhibitor CYP1A2), paroksetina (inhibitor CYP2D6), imipramina (inhibitor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inhibitor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepina (induktor CYP3A4/1A2) i valproata (inhibitor UGT). Osim fluvoksamina, niti jedan od lijekova koji ulazi u interakcije nije izazvao klinički značajne promjene u farmakokinetici asenapina.

Pri istodobnoj primjeni s jednom dozom asenapina od 5 mg, fluvoksamin u dozi od 25 mg dvaput na dan povećao je AUC asenapina za 29%. Očekuje se da bi puna terapijska doza fluvoksamina izazvala veći porast koncentracije asenapina u plazmi. Stoga se istodobnoj primjeni asenapina i fluvoksamina mora pristupiti s oprezom.

Potencijal lijeka Sycrest da djeluje na druge lijekove

S obzirom da zbog antagonističnog djelovanja na α1-adrenergičke receptore ima potencijal izazvati ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), Sycrest može pojačati učinke nekih antihipertenziva.

Asenapin može antagonizirati učinak levodope i agonista dopamina. Ako je takva kombinacija neophodna, mora se propisati najnižu djelotvornu dozu svakog pojedinog lijeka.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je asenapin slab inhibitor CYP2D6. U kliničkim ispitivanjima interakcije lijekova u kojima su se ispitivali učinci inhibicije CYP2D6 asenapinom zabilježeni su sljedeći rezultati:

• Nakon istodobne primjene dekstrometorfana i asenapina zdravim ispitanicima mjeren je omjer dekstrorfana i dekstrometorfana (DX/DM) kao biljeg aktivnosti CYP2D6. Liječenje asenapinom u dozi od 5 mg dvaput na dan dovelo je do djelomičnog smanjenja omjera DX/DM na 0,43, što ukazuje na inhibiciju CYP2D6. U istom je ispitivanju liječenje paroksetinom u dozi od 20 mg na dan smanjilo omjer DX/DM na 0,032.

• U drugom ispitivanju istodobna primjena jedne doze imipramina od 75 mg i jedne doze asenapina od 5 mg nije utjecala na koncentraciju metabolita dezipramina (supstrata CYP2D6) u plazmi.

• Istodobna primjena jedne doze od 20 mg paroksetina (supstrata i inhibitora CYP2D6) tijekom liječenja asenapinom u dozi od 5 mg dvaput na dan u 15 zdravih muških ispitanika rezultirala je gotovo dvostrukim porastom izloženosti paroksetinu.

Čini se da je asenapin in vivo slab inhibitor CYP2D6, ali može pojačati inhibitorni učinak paroksetina na vlastiti metabolizam.

Stoga se Sycrest mora primjenjivati uz oprez istodobno s lijekovima koji su ujedno supstrati i inhibitori CYP2D6.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Sycrest u trudnica. Asenapin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama. Međutim, u ispitivanjima na životinjama ustanovljeni su toksični učinci za majku i plod (vidjeti dio 5.3).

Postoji rizik da u novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući Sycrest) u trećem tromjesečju trudnoće nakon rođenja nastupe nuspojave, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome ustezanja različite težine i trajanja. U novorođenčadi su prijavljeni agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Stoga se novorođenčad mora pomno nadzirati.

Sycrest se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje asenapinom i samo ako moguća korist od liječenja nadilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Asenapin se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuju li se asenapin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Tijekom liječenja lijekom Sycrest mora se prekinuti s dojenjem.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nije opažen poremećaj plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Asenapin može uzrokovati somnolenciju i sedaciju. Stoga se mora upozoriti bolesnike da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima dok nisu sigurni da liječenje lijekom Sycrest na njih ne utječe nepovoljno.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom asenapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija i anksioznost. Prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti. Ostale ozbiljne nuspojave podrobnije su opisane u dijelu 4.4.

Tablični prikaz nuspojava

Incidencije nuspojava povezanih s liječenjem asenapinom prikazane su u tablici. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave razvrstane su prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar iste skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

* vidjeti dio "Padovi" niže Opis odabranih nuspojava

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

U kliničkim je ispitivanjima incidencija ekstrapiramidalnih simptoma u bolesnika liječenih asenapinom bila veća nego u skupini koja je primala placebo (15,4% naspram 11,0%).

Rezultati kratkoročnih (šestotjednih) ispitivanja u bolesnika sa shizofrenijom ukazuju da u bolesnika liječenih asenapinom postoji povezanost između doze i odgovora kod akatizije, dok je kod parkinsonizma uočen trend povećanja pri većim dozama.

Na temelju ispitivanja farmakokinetike malog opsega, čini se da su pedijatrijski bolesnici osjetljiviji na distoniju pri početnom doziranju asenapina kada se nije slijedio režim postupnog povećanja doze (vidjeti dio 5.2). Incidencija distonije u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika prilikom primjene postupnog povećanja doze bila je slična onoj primjećenoj u ispitivanjima u odraslih bolesnika.

Porast tjelesne težine

U kombiniranim kratkoročnim i dugoročnim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa shizofrenijom i manijom u bipolarnom poremećaju, prosječna promjena tjelesne težine u bolesnika liječenih asenapinom iznosila je 0,8 kg. Udio ispitanika s klinički značajnim porastom tjelesne težine (≥ 7% porasta od početne vrijednosti na kraju ispitivanja) u kratkoročnim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom bio je 5,3% za asenapin u usporedbi s 2,3% za placebo. Udio ispitanika s klinički značajnim porastom tjelesne težine (≥ 7% porasta od početne vrijednosti na kraju ispitivanja) u kratkoročnim ispitivanjima s promjenjivom dozom u bolesnika s manijom u bipolarnom poremećaju bio je 6,5% za asenapin u odnosu na 0,6% za placebo.

U trotjednom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju djelotvornosti i sigurnosti primjene s primjenom fiksne doze lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s bipolarnim poremećajem tipa I, prosječna promjena tjelesne težine od početne vrijednosti do kraja ispitivanja za placebo te asenapin od 2,5 mg, 5 mg odnosno 10 mg dvaput na dan iznosila je 0,48, 1,72, 1,62, odnosno 1,44 kg. Udio ispitanika s klinički značajnim porastom tjelesne težine (≥ 7%-tni porast od početne vrijednosti 21. dana ispitivanja) bio je 14,1% za asenapin 2,5 mg dvaput na dan, 8,9% za asenapin 5 mg dvaput na dan i 9,2% za asenapin 10 mg dvaput na dan u odnosu na 1,1% za placebo. U dugoročnom nastavku ispitivanja (50 tjedana), u ukupno 34,8% ispitanika došlo je do porasta tjelesne težine koji je bio klinički značajan (tj. ≥ 7%-tni porast tjelesne težine na kraju ispitivanja). Sveukupna srednja vrijednost (SD) porasta tjelesne težine na kraju ispitivanja bila je 3,5 (5,76) kg.

Ortostatska hipotenzija

Incidencija ortostatske hipotenzije u starijih je bolesnika iznosila 4,1%, u usporedbi s 0,3% u populaciji iz kombiniranog ispitivanja faze II/III.

Padovi

Padovi mogu nastupiti kao posljedica jednog ili više štetnih događaja kao što su: somnolencija, ortostatska hipotenzija, omaglica, ekstrapiramidalni simptomi.

Jetreni enzimi

Često su zabilježena prolazna asimptomatska povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza, alanin transferaze (ALT) i asparat transferaze (AST), osobito u ranoj fazi liječenja.

Ostali nalazi

U bolesnika liječenih asenapinom prijavljeni su cerebrovaskularni događaji, ali nema dokaza o većoj incidenciji od očekivane u odraslih osoba u dobi od 18 do 65 godina.

Asenapin ima anestetička svojstva. Neposredno nakon primjene mogu nastupiti oralna hipoestezija i oralna parestezija, koje se obično povlače unutar sat vremena.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih asenapinom, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, angioedem, oticanje jezika i grla (faringealni edem).

Pedijatrijska populacija

Asenapin nije indiciran za liječenje bolesnika dječje i adolescentske dobi mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

Klinički značajne nuspojave utvrđene u ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika s bipolarnim poremećajem i shizofrenijom bile su slične onima opaženima u ispitivanjima u odraslih bolesnika s bipolarnim poremećajem i shizofrenijom.

Najčešće nuspojave (≥ 5% i najmanje dvostruko u odnosu na placebo) prijavljene u pedijatrijskih bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I bile su somnolencija, sedacija, omaglica, disgeuzija, oralna hipoestezija, oralna parestezija, mučnina, pojačan tek, umor i porast tjelesne težine (vidjeti Porast tjelesne težine gore).

Najčešće nuspojave (udio bolesnika od ≥ 5% i najmanje dvostruko u odnosu na placebo) prijavljene u pedijatrijskih bolesnika sa shizofrenijom bile su somnolencija, sedacija, akatizija, omaglica i oralna hipoestezija. Zabilježena je statistički značajno veća incidencija bolesnika s povećanjem tjelesne težine za ≥ 7% (od početne vrijednosti do kraja ispitivanja) kod primjene lijeka Sycrest u dozi od 2,5 mg dvaput na dan (9,5%) i lijeka Sycrest u dozi od 5 mg dvaput na dan (13,1%) u odnosu na placebo (3,1%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U programu ispitivanja asenapina prijavljen je mali broj slučajeva predoziranja. Prijavljene procijenjene doze kretale su se između 15 i 400 mg. U većini slučajeva nije bilo jasno je li asenapin uzet sublingvalno. Nuspojave povezane s liječenjem obuhvaćale su agitaciju i konfuziju, akatiziju, orofacijalnu distoniju, sedaciju i asimptomatske promjene na EKG-u (bradikardiju, supraventrikularne komplekse, kašnjenje intraventrikularnog provođenja).

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju predoziranja lijekom Sycrest. Ne postoji specifični antidot za Sycrest. Mora se uzeti u obzir da je bolesnik možda uzeo više različitih lijekova. Neophodan je nadzor kardiovaskularnog sustava kako bi se uočile moguće aritmije, a liječenje predoziranja mora se usredotočiti na potpornu terapiju, održavanje odgovarajuće oksigenacije i ventilacije dišnih putova te liječenje simptoma. Hipotenziju i cirkulacijski kolaps se mora liječiti odgovarajućim mjerama kao što je primjena intravenskih tekućina i/ili simpatomimetika (ne smiju se koristiti adrenalin i dopamin jer stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju u uvjetima blokade alfa receptora lijekom

Sycrest). U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma se mora primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika se mora strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.