Ezmekly 2 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ezmekly 2 mg
Ezmekly je u monoterapiji indiciran za liječenje simptomatskih, inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s neurofibromatozom tipa 1 (NF1) u dobi od 2 ili više godina.
Liječenje lijekom Ezmekly mora započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s tumorima povezanima s NF1.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Ezmekly iznosi 2 mg/m2 tjelesne površine dvaput na dan (približno svakih
12 sati) tijekom prvih 21 dan svakog 28-dnevnog ciklusa. Maksimalna doza iznosi 4 mg dvaput na dan
(vidjeti Tablicu 1).
Pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 2 do < 6 godina i bolesnicima koji ne mogu progutati cijelu kapsulu Ezmekly je dostupan i u obliku tablete za oralnu suspenziju od 1 mg koja se može otopiti u vodi. Nije utvrđena preporučena doza za bolesnike tjelesne površine manje od 0,40 m2.
Tablica 1: Preporučena doza na temelju tjelesne površine
| Tjelesna površina | Preporučena doza |
| 0,40 – 0,69 m2 | 1 mg dvaput na dan |
| 0,70 – 1,04 m2 | 2 mg dvaput na dan |
| 1,05 – 1,49 m2 | 3 mg dvaput na dan |
| ≥ 1,50 m2 | 4 mg dvaput na dan |
Trajanje liječenja
Liječenje lijekom Ezmekly treba nastaviti do progresije PN-a ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka Ezmekly, ne smije uzeti dodatnu dozu. Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Povraćanje
Ako bolesnik povrati nakon primjene lijeka Ezmekly, ne smije uzeti dodatnu dozu. Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu. Slučajeve povraćanja treba zbrinjavati kako je klinički indicirano, uključujući primjenu antiemetika.
Prilagodbe doze
Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje lijekom Ezmekly (vidjeti
dijelove 4.4 i 4.8). Preporuke za smanjenje doze navedene su u Tablici 2. U bolesnika koji ni nakon
smanjenja doze ne mogu podnijeti Ezmekly potrebno je trajno obustaviti liječenje.
Tablica 2: Preporuke za smanjenje doze
| Tjelesna površina | Smanjena doza | |
| Ujutro | Navečer | |
| 0,40 – 0,69 m2 | 1 mg jedanput na dan | |
| 0,70 – 1,04 m2 | 2 mg | 1 mg |
| 1,05 – 1,49 m2 | 2 mg | 2 mg |
| ≥ 1,50 m2 | 3 mg | 3 mg |
U Tablici 3 navedene su preporuke za zbrinjavanje nuspojava povezanih s ovim lijekom.
Tablica 3: Preporuke za prilagodbe doze kod nuspojava
| Težina nuspojavea | Preporučena prilagodba doze lijeka Ezmekly |
| Toksični učinci na oko (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) | |
| ≤ 2. stupanj | Nastaviti liječenje. Razmotriti oftalmološke preglede svaka 2 – 4 tjedna do poboljšanja stanja. |
| ≥ 3. stupanj | Privremeno prekinuti liječenje do poboljšanja stanja. U slučaju oporavka unutar ≤ 14 dana nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 2). U slučaju oporavka nakon 14 danarazmotriti trajnu obustavu liječenja. |
| Asimptomatsko odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelium detachment, RPED) | Nastaviti liječenje. Provoditi oftalmološkuprocjenu svaka 3 tjedna do povlačenja nuspojave. |
| Simptomatski RPED | Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja nuspojave. Nastaviti liječenje smanjenom dozom(vidjeti Tablicu 2). |
| Okluzija mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) | Trajno obustaviti liječenje. |
| Smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF)(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) | |
| Asimptomatsko apsolutno smanjenje LVEF-a za manje od 20% u odnosu na početnu vrijednost, uz ostanak iznad donjegranice normale | Nastaviti liječenje. |
| Asimptomatsko apsolutno smanjenje LVEF-a za ≥ 10% u odnosu na početnu vrijednost, uz pad ispod donje granicenormale | Privremeno prekinuti liječenje do poboljšanja stanja. Nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 2). |
| Bilo koje apsolutno smanjenje LVEF-a za≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost | Trajno obustaviti liječenje. |
| Toksični učinci na kožu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) | |
| Akneiformni dermatitis ili neakneiformni osip 1. ili 2. stupnja | Nastaviti liječenje. |
| Nepodnošljiv akneiformni dermatitis ili neakneiformni osip 2. ili 3. stupnja | Privremeno prekinuti liječenje do poboljšanja stanja. Nastaviti liječenje smanjenom dozom(vidjeti Tablicu 2). |
| Akneiformni dermatitis ili neakneiformni osip 3. ili 4. stupnja | Privremeno prekinuti liječenje do poboljšanjastanja. Nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 2). |
| Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8) | |
| Nepodnošljiv 2. stupanj ili 3. stupanj | Privremeno prekinuti liječenje do poboljšanja stanja. Nastaviti liječenje smanjenom dozom(vidjeti Tablicu 2). |
| 4. stupanj | Privremeno prekinuti liječenje do poboljšanja stanja. Nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 2). Razmotriti trajnu obustavuliječenja. |
a Prema verziji 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl.
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika koji imaju 65 ili više godina. Klinički podaci u bolesnika u dobi od 65 ili više godina su ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje bubrežne funkcije
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Budući da se Ezmekly nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl ≥ 15 i < 30 ml/min) ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti, ne mogu se dati preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin iznad gornje granice normale [GGN] do
1,5 x GGN ili ukupan bilirubin ≤ GGN i AST > GGN). Budući da se Ezmekly nije ispitivao u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije, ne mogu se dati preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Ezmekly u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ezmekly je namijenjen za peroralnu primjenu.
Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Kapsule lijeka Ezmekly treba progutati cijele, s pitkom vodom. Kapsule se ne smiju žvakati, lomiti ni otvarati kako bi se osiguralo da bolesnik primi punu dozu lijeka.
Pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 2 do < 6 godina i bolesnicima koji ne mogu progutati cijelu kapsulu Ezmekly je dostupan i u obliku tablete za oralnu suspenziju od 1 mg koja se može otopiti u vodi. Za način primjene vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Ezmekly tablete za oralnu suspenziju.
Toksični učinci na oko
Bolesnicima treba reći da prijave sve nove poremećaje vida. U odraslih bolesnika koji su primali Ezmekly u sklopu kliničkih ispitivanja često su prijavljeni RVO (okluzija mrežnične vene) i RPED (odvajanje pigmentnog epitela mrežnice) (vidjeti dio 4.8).
U djece, adolescenata i odraslih treba provesti sveobuhvatnu oftalmološku procjenu prije početka liječenja i redovito je ponavljati tijekom liječenja te svaki put kad bolesnik prijavi pojavu novih ili pogoršanje postojećih promjena vida, primjerice zamagljen vid. U slučaju očnih nuspojava potrebno je privremeno prekinuti liječenje mirdametinibom, a zatim ga nastaviti primjenjivati u smanjenoj dozi ili pak trajno obustaviti liječenje, ovisno o težini nuspojave. Ako se bolesniku dijagnosticira RVO, liječenje mirdametinibom treba trajno obustaviti. Ako se bolesniku dijagnosticira simptomatski RPED, liječenje mirdametinibom treba privremeno prekinuti dok se on ne povuče, a zatim nastaviti u smanjenoj dozi. U bolesnika kojima se dijagnosticira RPED bez smanjene oštrine vida liječenje se može nastaviti, no potrebno je provoditi oftalmološku procjenu svaka 3 tjedna do njegova povlačenja (vidjeti dio 4.2).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF)
Asimptomatsko smanjenje LVEF-a za ≥ 10% od početne vrijednosti zabilježeno je u 16% odraslih i 27% pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju ReNeu. Svi su slučajevi smanjenja LVEF-a u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima bili asimptomatski (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanjima nisu sudjelovali bolesnici koji su imali smanjen LVEF u anamnezi ili početnu ejekcijsku frakciju ispod donje granice normale (DGN) koju propisuje ustanova. LVEF treba ocjenjivati ehokardiogramom, koji se provodi prije početka liječenja da bi se utvrdile početne vrijednosti, zatim svaka 3 mjeseca tijekom prvih godinu dana, a nakon toga kako je klinički indicirano. Prije početka liječenja bolesnici moraju imati ejekcijsku frakciju iznad donje granice normale koju propisuje ustanova.
Smanjenje LVEF-a može se zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili
trajnom obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2). Toksični učinci na kožu
U ispitivanju ReNeu prijavljene su kožne nuspojave, uključujući osip (akneiformni dermatitis i
neakneiformni osipi), suhu kožu, pruritus, ekcem i promjene na kosi (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici se trebaju obratiti liječniku ili medicinskoj sestri ako primijete bilo koju kožnu reakciju. Na prvi znak toksičnih učinaka na kožu potrebno je uvesti potpornu skrb, npr. primjenu emolijentnih krema. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je privremeno prekinuti primjenu mirdametiniba, smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Rizik od kancerogenosti
Ne može se isključiti potencijalni rizik od kancerogenosti u ljudi unutar raspona kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca
Mirdametinib se ne preporučuje za primjenu u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). I muškarcima i ženama (reproduktivne dobi) treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna kapsula sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija (vidjeti dio 5.2). Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku mirdametiniba
Ispitivanja in vitro pokazala su da se mirdametinib metabolizira posredstvom više enzima iz skupine uridin difosfat glukuronoziltransferaza (UGT) i karboksilesteraza (CES). Nisu provedena klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio utjecaj snažnih induktora i inhibitora tih enzima. Stoga je potreban oprez kad se mirdametinib primjenjuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da induciraju ili inhibiraju te enzime: probenecidom, diklofenakom (inhibitori UGT-a), rifampicinom (induktor UGT-a) (vidjeti dio 5.2).
Učinci mirdametiniba na farmakokinetiku drugih lijekova
Hormonski kontraceptivi
Nije se ocjenjivao učinak mirdametiniba na izloženost sistemskim hormonskim kontraceptivima. Stoga ženama koje uzimaju sistemske hormonske kontraceptive treba preporučiti da koriste dodatnu mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Učinci lijekova koji smanjuju količinu želučane kiseline na mirdametinib
Ne očekuje se da će primjena mirdametiniba u kombinaciji s inhibitorima protonske pumpe, antacidima ili antagonistima H2 receptora biti klinički značajna jer topljivost mirdametiniba ne ovisi o pH vrijednosti. Ezmekly se može bez ograničenja primjenjivati istodobno s lijekovima koji mijenjaju želučani pH (tj. antagonistima H2 receptora i inhibitorima protonske pumpe).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca
Ženama reproduktivne dobi treba napomenuti da Ezmekly može naškoditi plodu i savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju ovaj lijek. U žena reproduktivne dobi preporučuje se prije početka liječenja napraviti test na trudnoću. I ženama i muškarcima (reproduktivne dobi) treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 6 mjeseci odnosno 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze. Budući da se učinak mirdametiniba na izloženost sistemskim hormonskim kontraceptivima nije ocjenjivao, ženama koje uzimaju sistemske hormonske kontraceptive treba preporučiti da uz njih koriste i dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Podaci o primjeni mirdametiniba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ezmekly se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica ili partnerica bolesnika koji uzima Ezmekly zatrudne, treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se mirdametinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Budući da se ne može isključiti rizik za dojenče, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Ezmekly i još tjedan dana nakon primjene posljednje doze.
Plodnost
Na temelju nalaza iz ispitivanja na životinjama, Ezmekly može smanjiti plodnost mužjaka i ženki reproduktivne dobi. Reverzibilnost učinaka na reproduktivne organe mužjaka i ženki životinja nije poznata (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o učinku mirdametiniba na plodnost u ljudi. Nije poznat mogući rizik za ljude.
Ezmekly može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja mirdametinibom prijavljeni su umor i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U odrasloj populaciji s NF1 najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su akneiformni dermatitis (83%), proljev (55%), mučnina (55%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u
krvi (47%), mišićno-koštana bol (41%), povraćanje (37%) i umor (36%). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u više od jednog odraslog bolesnika bile su akneiformni dermatitis, proljev, mučnina, osip i povraćanje. Prijavljene su sljedeće ozbiljne nuspojave: bol u abdomenu (3%), mišićno-koštana bol (1,3%) i okluzija mrežnične vene (1,3%).
U pedijatrijskoj populaciji s NF1 najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (59%), proljev (53%), akneiformni dermatitis (43%), mišićno-koštana bol (41%), bol u abdomenu (40%), povraćanje (40%) i glavobolja (36%). Prijavljena je sljedeća ozbiljna nuspojava: mišićno-koštana bol (1,7%).
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnosni profil mirdametiniba utvrđen je na temelju ocjene objedinjene populacije za ocjenu sigurnosti, koja je obuhvaćala 75 odraslih i 58 pedijatrijskih bolesnika koji su primali dozu od 2 mg/m2 dvaput na dan tijekom prvih 21 dan svakog 28-dnevnog ciklusa. Tu je populaciju činilo 114 bolesnika (58 odraslih, 56 pedijatrijskih) iz ispitivanja ReNeu (pivotalni skup podataka) i 19 bolesnika
(17 odraslih, 2 pedijatrijska) iz ispitivanja NF-106.
U odrasloj je populaciji (N = 75) medijan ukupnog trajanja liječenja mirdametinibom iznosio 18,7 mjeseci (raspon: 0,4 – 45,6 mjeseci).
U pedijatrijskoj je populaciji (N = 58, uključujući 32 bolesnika u dobi od ≥ 2 do 11 godina) medijan ukupnog trajanja liječenja mirdametinibom iznosio 21,9 mjeseci (raspon: 1,6 – 40,1 mjesec).
U Tablici 4 prikazane su nuspojave opažene u populaciji za ocjenu sigurnosti.
Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava preporučeni pojmovi navedeni su u padajućem nizu prema učestalosti, a zatim u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 4. Nuspojave prijavljene u populaciji za ocjenu sigurnosti
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA pojam | Odrasla populacija (N = 75) | Pedijatrijska populacija(N = 58) | ||
| Ukupna učestalost (svi stupnjevi prema CTCAEkriterijima) | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijima | Ukupna učestalost (svi stupnjevi prema CTCAEkriterijima) | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijima | ||
| Infekcije i infestacije | paronihija | često (3%) | - | vrlo često (33%) | - |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često (16%) | često (1%) | vrlo često (36%) | često (2%) |
| Poremećaji oka | zamagljen vid | često (9%) | - | često (7%) | - |
| okluzija mrežnične vene | često (3%) | često (1%) | - | - | |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA pojam | Odrasla populacija (N = 75) | Pedijatrijska populacija(N = 58) | ||
| Ukupna učestalost (svi stupnjevi prema CTCAEkriterijima) | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijima | Ukupna učestalost (svi stupnjevi prema CTCAEkriterijima) | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijima | ||
| RPED (odvajanje pigmentnog epitela mrežnice) | često (1%) | - | - | - | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često (55%) | - | vrlo često (53%) | često (5%) |
| mučnina | vrlo često (55%) | - | vrlo često (29%) | - | |
| povraćanje | vrlo često (37%) | - | vrlo često (40%) | - | |
| bol u abdomenua | vrlo često (20%) | često (4%) | vrlo često (40%) | često (3%) | |
| konstipacija | vrlo često (19%) | - | vrlo često (10%) | - | |
| suha usta | često (7%) | - | - | - | |
| stomatitisb | često (5%) | - | vrlo često (19%) | - | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | akneiformnidermatitis | vrlo često (83%) | često (7%) | vrlo često (43%) | često (2%) |
| osipc | vrlo često(17%) | često (1%) | vrlo često(33%) | često (2%) | |
| suha koža | vrlo često (13%) | - | vrlo često (17%) | - | |
| alopecija | vrlo često(12%) | - | vrlo često(14%) | - | |
| pruritus | vrlo često (13%) | - | vrlo često (12%) | - | |
| ekcem | često (3%) | - | vrlo često(14%) | - | |
| promjena boje kose | često (1%) | - | vrlo često (12%) | - | |
| poremećajteksture kose | često (1%) | - | često (5%) | - | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | mišićno-koštana bold | vrlo često (41%) | često (7%) | vrlo često (41%) | često (2%) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | vrlo često (36%) | često (1%) | vrlo često (12%) | - |
| periferni edeme | vrlo često (12%) | - | često (5%) | - | |
| Pretrage | povišenevrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi | vrlo često (47%) | često (3%) | vrlo često (59%) | često (5%) |
| povišenevrijednosti AST-a | vrlo često (16%) | - | često (9%) | - | |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA pojam | Odrasla populacija (N = 75) | Pedijatrijska populacija(N = 58) | ||
| Ukupna učestalost (svi stupnjevi prema CTCAEkriterijima) | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijima | Ukupna učestalost (svi stupnjevi prema CTCAEkriterijima) | Učestalost nuspojava≥ 3. stupnja prema CTCAEkriterijima | ||
| povišene vrijednosti alkalne fosfatazeu krvi | vrlo često (14%) | - | vrlo često (24%) | - | |
| smanjena ejekcijska frakcija | vrlo često (12%) | - | vrlo često (26%) | često (2%) | |
| smanjen brojneutrofila | često (8%) | često (1%) | vrlo često(30%) | vrlo često(11%) | |
| smanjen broj leukocita | često (7%) | - | vrlo često (39%) | - | |
| povišenevrijednosti ALT-a | često (7%) | - | vrlo često(21%) | - | |
a Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.
b Stomatitis uključuje stomatitis, ulceracije u ustima i afte.
c Osip uključuje osip, makulopapularni osip, pustularni osip, eritematozni osip, papularni osip, eksfolijativni osip, papule, makularni osip i pruritički osip.
d Mišićno-koštana bol uključuje mišićno-koštanu bol, mialgiju, bol u ekstremitetu, bol u leđima, mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u vratu, nekardijalnu bol u prsištu, artralgiju i bol u kostima.
e Periferni edem uključuje periferni edem i periferno oticanje.
Opis odabranih nuspojava
Toksični učinci na oko
U ispitivanju ReNeu okluzija mrežnične vene (RVO) opažena je u 3% odraslih bolesnika, uključujući RVO 3. stupnja u 1,7% bolesnika koji je doveo do trajne obustave liječenja. Asimptomatsko odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED) 1. stupnja zabilježeno je u 1,7% bolesnika i zbrinuto je bez prilagodbe doze. Zamagljen vid prijavilo je 12% odraslih bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa toksičnih učinaka na oko u odraslih bolesnika iznosio je 147 dana. Medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 267 dana. Od tih je odraslih bolesnika njih 38% prijavilo povlačenje toksičnih učinaka na oko, dok je njih 25% prijavilo povlačenje događaja, ali uz posljedice.
Zamagljen vid prijavilo je 7% pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa zamagljenog vida u pedijatrijskih bolesnika iznosio je 161 dan. Medijan vremena do njegova povlačenja iznosio je 29 dana. Svi su pedijatrijski bolesnici prijavili povlačenje zamagljenog vida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF)
U ispitivanju ReNeu asimptomatsko smanjenje LVEF-a prijavljeno je u 16% odraslih bolesnika. Među tim je bolesnicima samo jedan prijavio smanjenje LVEF-a na < 50%, koji se vratio u normalne vrijednosti nakon trajne obustave liječenja. Od preostalih je odraslih bolesnika sa smanjenjem LVEF-a njih 5 privremeno prekinulo liječenje, a jednome je smanjena doza. Medijan vremena do prvog nastupa smanjenja LVEF-a u odraslih bolesnika iznosio je 70 dana. Smanjenje LVEF-a povuklo se u 89% odraslih bolesnika.
U ispitivanju ReNeu asimptomatsko smanjenje LVEF-a prijavljeno je u 27% pedijatrijskih bolesnika. Među tim je bolesnicima samo jedan prijavio smanjenje LVEF-a na < 50%, koji se vratio u normalne vrijednosti bez prilagodbe doze. Jedan je bolesnik imao smanjenje LVEF-a 3. stupnja koje se povuklo bez prilagodbe doze, a jedan smanjenje LVEF-a 2. stupnja koje je dovelo do privremenog prekida liječenja. Preostalih 12 bolesnika imalo je smanjenje LVEF-a 2. stupnja koje nije zahtijevalo nikakve prilagodbe ispitivanog liječenja. Medijan vremena do prvog nastupa smanjenja LVEF-a u pedijatrijskih bolesnika iznosio je 132 dana. Smanjenje LVEF-a povuklo se u 67% pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Toksični učinci na kožu
U ispitivanju ReNeu akneiformni dermatitis i neakneiformni osipi javili su se u 90% odraslih bolesnika. Akneiformni dermatitis i drugi osipi 3. stupnja javili su se u 9% odnosno 1,7% odraslih bolesnika. Osipi su u 10% odraslih bolesnika doveli do prekida liječenja, a u još 10% njih do smanjenja doze. Medijan vremena do prvog nastupa osipa u odraslih bolesnika iznosio je 9 dana. Medijan vremena do njegova povlačenja iznosio je 115 dana. Među tim je odraslim bolesnicima njih 33 (64%) prijavilo povlačenje osipa, njih 3 (6%) prijavilo je povlačenje osipa uz posljedice, dok je njih 8 (15%) prijavilo da im se osip počeo povlačiti.
U ispitivanju ReNeu akneiformni dermatitis i neakneiformni osipi javili su se u 70% pedijatrijskih bolesnika. Akneiformni dermatitis i neakneiformni osipi 3. stupnja javili su se u 1,8% odnosno
1,8% bolesnika. Osipi su u 4% pedijatrijskih bolesnika doveli do prekida liječenja, a u još 4% njih do smanjenja doze. Akneiformni dermatitis bio je češći u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina, dok su u onih u dobi od 2 do 11 godina bili češći drugi osipi. Medijan vremena do prvog nastupa osipa u pedijatrijskih bolesnika iznosio je 15 dana. Medijan vremena do njegova povlačenja iznosio je
155 dana. Među tim je pedijatrijskim bolesnicima njih 27 (69%) prijavilo povlačenje osipa, a njih
3 (8%) prijavilo je da im se osip počeo povlačiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Mišićno-koštana bol
U ispitivanju ReNeu mišićno-koštanu bol (uključujući mišićno-koštanu bol, mialgiju, bol u ekstremitetu, bol u leđima, mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u vratu, nekardijalnu bol u prsištu, artralgiju i bol u kostima) prijavilo je 41% odraslih i 41% pedijatrijskih bolesnika. Istodobno primijenjeni lijekovi za ublažavanje mišićno-koštane boli uključivali su nesteroidne protuupalne lijekove, neopioidne analgetike i glukokortikoide. Mišićno-koštanu bol treba liječiti kako je klinički indicirano.
Povišene vrijednosti AST-a i ALT-a
U ispitivanju ReNeu povišene laboratorijske vrijednosti ALT-a opažene su u 9% odraslih i
21% pedijatrijskih bolesnika. Povišene laboratorijske vrijednosti AST-a opažene su u 18% odraslih i 9% pedijatrijskih bolesnika. Svi su događaji bili blage do umjerene težine i nije prijavljen nijedan događaj 3. stupnja. Povišene vrijednosti ALT-a i AST-a nisu dovele do obustave liječenja, smanjenja doze ni privremenih prekida primjene lijeka. Povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a treba pratiti i zbrinjavati kako je klinički indicirano.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ezmekly 2 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori mitogenom aktivirane protein-kinaze (MEK), ATK oznaka: L01EE05
Mehanizam djelovanja
Mirdametinib je selektivan, nekompetitivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane protein-kinaze (MEK1/2). Mirdametinib blokira aktivnost MEK-a i signalizacijski put RAS (engl. rat sarcoma) - RAF (engl. rapidly accelerated fibrosarcoma) - MEK. Stoga inhibicija MEK-a onemogućuje proliferaciju i preživljenje tumorskih stanica kod kojih je aktiviran signalizacijski put RAF-MEK-ERK (engl. extracellular related kinase).
Klinička djelotvornost
Djelotvornost mirdametiniba ocjenjivala se u 114 bolesnika u ispitivanju ReNeu, multicentričnom, otvorenom, neusporednom ispitivanju faze 2 provedenom u bolesnika u dobi od ≥ 2 godine koji su imali NF1 i simptomatski inoperabilni PN koji je uzrokovao značajan pobol. Inoperabilni PN definirao se kao PN koji se ne može u cijelosti kirurški odstraniti bez rizika od značajnog pobola zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura, invazivnosti ili velike prokrvljenosti PN-a.
Bolesnici su primali Ezmekly u peroralnoj dozi od 2 mg/m2 dvaput na dan tijekom prvih 21 dan
svakog 28-dnevnog ciklusa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ezmekly je primalo ukupno 58 odraslih bolesnika. Medijan dobi iznosio je 34,5 godina (raspon: 18 – 69 godina); njih 85% bili su bijelci, 64% činile su žene, a 3,4% imalo je više od 65 godina.
Približno polovica bolesnika (53%) imala je progredirajući PN pri uključivanju u ispitivanje, njih 48% imalo je tumor na glavi i vratu, a 69% prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu. U svih je bolesnika zabilježen značajan pobol, koji je najčešće uključivao bol (90%), izobličenost ili značajnu deformaciju (52%) i poremećaj motoričke funkcije (40%).
Ezmekly je primalo ukupno 56 pedijatrijskih bolesnika, od kojih je 57% imalo 2 – 11 godina, dok je 43% imalo 12 – 17 godina. Medijan dobi iznosio je 10,0 godina (raspon: 2 – 17 godina);
66% bolesnika bili su bijelci, a 54% djevojčice. Polovica sudionika (50%) imala je tumor na glavi i vratu, većina ih je pri uključivanju u ispitivanje imala progredirajući PN (63%), a njih 36% prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu. U većine je bolesnika (96%) zabilježen značajan pobol, koji je najčešće uključivao bol (70%), izobličenost ili značajnu deformaciju (50%) i poremećaj motoričke funkcije (27%).
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), koja se definirala kao postotak bolesnika s potpunim odgovorom (nestanak ciljnog PN-a) ili potvrđenim djelomičnim odgovorom (smanjenje volumena PN-a za ≥ 20% potvrđeno pri uzastopnim procjenama tumora koje su se provodile približno svaka 4 ciklusa unutar 2 – 6 mjeseci tijekom ukupno 24 ciklusa liječenja). Status tumorskog odgovora ocjenjivalo je zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (engl. blinded independent central review, BICR) približno svaka 4 ciklusa volumetrijskom analizom nalaza oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR). Stopa objektivnog odgovora ocjenjivala se na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze i švanomatoze (engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS), pri čemu su bolesnici morali imati djelomičan ili potpun odgovor prema ocjeni BICR-a pri dvjema uzastopnim ocjenama unutar 2 – 6 mjeseci tijekom ukupno 24 ciklusa liječenja.
Sekundarni cilj za djelotvornost bio je utvrditi trajanje odgovora u bolesnika koji su postigli potvrđen objektivni odgovor.
Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 5. Medijan vremena do nastupa odgovora iznosio je 7,8 mjeseci (raspon: 4,0 – 19,0 mjeseci) u kohorti odraslih bolesnika te 7,9 mjeseci (raspon:
4,1 – 18,8 mjeseci) u kohorti pedijatrijskih bolesnika. Medijan trajanja odgovora nije dosegnut ni u jednoj kohorti.
Tablica 5. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju ReNeu
| Odrasli bolesnici(N = 58) | Pedijatrijski bolesnici(N = 56) | |
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora prema ocjeni BICR-a na temelju REiNS kriterijaa, b n (%) | 24 (41%) | 29 (52%) |
| 95% CIc | (29, 55) | (38, 65) |
| Potvrđen potpun odgovor, n (%) | 0 | 0 |
| Potvrđen djelomičan odgovor, n (%) | 24 (41%) | 29 (52%) |
| Trajanje odgovora | ||
| Trajanje odgovora ≥ 12 mjesecid | 21 (88%) | 26 (90%) |
| Trajanje odgovora ≥ 24 mjesecad | 12 (50%) | 14 (48%) |
Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; REiNS = Kriteriji za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze i švanomatoze
a Potvrđen objektivni odgovor definirao se kao djelomičan ili potpun odgovor pri dvjema uzastopnim ocjenama BICR-a unutar 2 – 6 mjeseci tijekom ukupno 24 ciklusa liječenja.
b Bolesnici kod kojih nije provedena ocjena MR oslikavanjem nakon početka ispitivanja ili kojima nije potvrđen objektivan odgovor smatrali su se bolesnicima bez odgovora.
c Dobiven Clopper-Pearsonovom metodom.
d Trajanje odgovora (završni datum prikupljanja podataka: lipanj 2024.) ocjenjivalo se Kaplan-Meierom metodom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika mirdametiniba ispitivala se u zdravih ispitanika te u bolesnika s PN-om povezanim s NF1 i bolesnika s uznapredovalim rakom.
Apsorpcija
Nakon višekratne peroralne primjene doze od 2 mg/m2 dvaput na dan geometrijska srednja vrijednost [geometrijski postotni koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation, CV)] Cmax i AUClast u odraslih sudionika s PN-om povezanim s NF1 iznosila je 188 (52%) ng/ml odnosno
431 (43%) ng × h/ml. Kod peroralne je primjene mirdametinib dosegnuo vršne plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Tmax) približno jedan sat nakon primjene doze.
Učinak hrane
U zdravih odraslih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu od 20 mg mirdametiniba uz visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti Cmax je bio 43% manji, dok se površina ispod krivulje koncentracije lijeka kroz vrijeme (engl. area under the concentration‑time curve, AUC) nije značajno promijenila (AUCinf smanjio se za 7%). Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax)
produljilo se za približno 3 sata. Učinak na Cmax ne smatra se klinički značajnim zbog izostanka učinka na cjelokupnu izloženost.
Distribucija
Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 4 mg mirdametiniba[14C] u zdravih ispitanika, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije mirdametiniba iznosila je 255 l. Udio lijeka koji se vezuje za proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99%. Mirdametinib se prvenstveno vezuje za albumin u ljudskom serumu (> 99%). Udio lijeka vezanog za α1-kiseli glikoprotein (engl. α1-acid glycoprotein, AAG) kretao se u rasponu od 17,2% do 54,3%. Omjer koncentracije mirdametiniba u krvi i plazmi iznosi 0,61.
Biotransformacija
Mirdametinib se u velikoj mjeri metabolizira glukuronidacijom, hidrolizom i oksidacijom u kojima posreduju enzimi uridin difosfat glukuronoziltransferaza (UGT) i karboksilesteraza (CES), pri čemu nastaju M22 (sekundarni O-glukuronidni metabolit) odnosno M15 (metabolit u obliku karboksilne kiseline). Manje od 10% lijeka izlučuje se u nepromijenjenom obliku.
Interakcije
Učinak mirdametiniba na CYP450 enzime
Mirdametinib, M15 i M22 in vitro nisu inhibitori CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4. Mirdametinib i M22 ne inhibiraju CYP2C8 ni CYP2C9. M15 je inhibitor CYP2C8 i CYP2C9 in vitro, no ima nizak potencijal za inhibiciju pri klinički značajnim koncentracijama. Mirdametinib in vitro nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ni CYP2C19.
Mirdametinib je induktor CYP3A4 in vitro, no ima nizak potencijal za indukciju CYP3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.
Učinak mirdametiniba na UDP-glukuronoziltransferazu (UGT)
Mirdametinib in vitro nije inhibitor izooblika UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni UGT2B15 pri klinički značajnim koncentracijama. M15 in vitro nije bio inhibitor izooblika UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 ni UGT2B17. M15 je inhibitor UGT1A1, UGT1A9 i UGT2B7 in vitro, no ima nizak potencijal za inhibiciju pri klinički značajnim koncentracijama.
Učinak mirdametiniba na prijenosnike lijekova
Mirdametinib i M15 in vitro ne inhibiraju protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), P-glikoprotein (P-gp) ni prijenosnike OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 i MATE2K.
M22 in vitro ne inhibira prijenosnike P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ni MATE2K. Na temelju ispitivanja in vitro, M22 inhibira BCRP, OATP1B1 i OATP2B1, no klinički značaj tih učinaka ne može se utvrditi zbog nesigurnosti povezanih s maksimalnim plazmatskim koncentracijama M22 i njegovim vezivanjem za proteine.
Na temelju ispitivanja in vitro, mirdametinib je supstrat prijenosnika BCRP i P-gp, dok je M15 supstrat BCRP-a, no nije vjerojatno da će to biti klinički značajno.
Eliminacija
Nakon primjene jednokratne doze od 4 mg radioaktivno obilježenog mirdametiniba u zdravih odraslih ispitanika 68% doze pronađeno je u urinu (0,7% u nepromijenjenom obliku), dok je 27% pronađeno u fecesu (8,7% u nepromijenjenom obliku u urinu i fecesu). Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosi 28 sati. Prividan sistemski klirens (CL/F) iznosi 6,34 l/h.
Linearnost
Izloženost mirdametinibu, mjerena vrijednostima Cmax i AUCtau, načelno se povećavala proporcionalno dozi u rasponu od 1 mg jedanput/dvaput na dan do 30 mg dvaput na dan. Linearan odnos između doze i izloženosti potvrđen je populacijskim farmakokinetičkim analizama u rasponu doza od 1 mg do
20 mg mirdametiniba dvaput na dan. Srednja vrijednost omjera akumulacije kretala se u rasponu od 1,1 do 1,9 pri razinama doze od 1 mg do 30 mg.
Koncentracije karakteristične za stanje dinamičke ravnoteže u bolesnika s PN-om povezanim s NF1 u prosjeku se postižu nakon približno 6 dana uz ponovljenu primjenu lijeka.
Posebne populacije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob (2 – 86 godina), spol i rasa (72% bijelaca, 11% crnaca ili Afroamerikanaca i 12% Azijaca) nisu u značajnoj mjeri utjecali na farmakokinetiku mirdametiniba.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Bolesnici s klirensom kreatinina koji ukazuje na blago ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije sudjelovali su u kliničkim ispitivanjima mirdametiniba. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da blago ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije (procijenjeno na temelju klirensa kreatinina) ne utječe na izloženost mirdametinibu.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Populacijske farmakokinetičke analize provedene u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije ne ukazuju na značajne učinke na izloženost lijeku.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil u djece sličan je onom u odraslih.
Farmaceutski podaci - Ezmekly 2 mg
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat (E572)
Ovojnica kapsule
želatina (E441) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, žuti (E172) boja brilliant blue (E133)
Tinta za tiskanje
kalijev hidroksid (E525) propilenglikol (E1520) voda, pročišćena
šelak (E904)
titanijev dioksid (E171)
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Bočica načinjena od polietilena velike gustoće (HDPE), sa zatvaračem sigurnim za djecu i toplinski zavarenom zaštitnom aluminijskom folijom.
Tvrde kapsule od 1 mg dolaze u kutiji koja sadrži jednu bočicu s 42 kapsule. Tvrde kapsule od 2 mg dolaze u kutiji koja sadrži jednu bočicu s 42 ili 84 kapsule.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.