Akeega 50 mg/500 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Akeega 50 mg/500 mg
Akeega je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom indicirana za:
-
liječenje odraslih bolesnika s metastatskim hormonski osjetljivim rakom prostate (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) i mutacijama gena BRCA 1/2 (germinativnim i/ili somatskim) u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT).
-
liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) i mutacijama gena BRCA 1/2 (germinativnim i/ili somatskim) u kojih kemoterapija nije klinički indicirana.
Liječenje lijekom Akeega plus prednizonom ili prednizolonom trebaju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju raka prostate.
Prije početka liječenja lijekom Akeega u odraslih bolesnika:
-
s mHSPC-om mora se utvrditi pozitivan status mutacije gena BRCA korištenjem validirane metode testiranja (vidjeti dio 5.1).
-
s mCRPC-om mora se utvrditi pozitivan status mutacije gena BRCA korištenjem validirane metode testiranja (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Akeega je 200 mg/1000 mg (dvije tablete nirapariba/abirateronacetata od 100 mg/500 mg), primijenjeno kao jedna doza dnevno, svaki dan u približno isto vrijeme (vidjeti odlomak „Način primjene“ u nastavku). Za smanjenje doze dostupna je tableta od 50 mg/500 mg.
U bolesnika koji nisu podvrgnuti kirurškoj kastraciji potrebno je tijekom liječenja nastaviti farmakološku kastraciju analogom hormona koji otpušta gonadotropin (engl. gonadotropin releasing hormone analogue, GnRH).
Doziranje prednizona ili prednizolona
Akeega se primjenjuje u kombinaciji s 5 mg prednizona ili prednizolona na dan kod mHSPC-a. Akeega se primjenjuje u kombinaciji s 10 mg prednizona ili prednizolona na dan kod mCRPC-a.
Trajanje liječenja
Bolesnike treba liječiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Akeega, prednizona ili prednizolona, treba je uzeti što je prije moguće istoga dana, a sljedeći dan nastaviti liječenje prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dodatne tablete da bi nadoknadio propuštenu dozu.
Prilagođavanje doze zbog nuspojava Nehematološke nuspojave
U bolesnika u kojih se razviju nehematološke nuspojave ≥ 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti liječenje i odgovarajuće ih terapijski zbrinuti (vidjeti dio 4.4). Liječenje lijekom Akeega ne smije se nastaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do 1. stupnja ili početne razine.
Hematološke nuspojave
U bolesnika u kojih se razviju hematološke nuspojave ≥ 3. stupnja ili nepodnošljiva hematološka toksičnost, liječenje lijekom Akeega ne treba odmah obustaviti već privremeno prekinuti i razmotriti potporno liječenje. Liječenje lijekom Akeega treba trajno obustaviti ako se hematološka toksičnost ne vrati na prihvatljivu razinu unutar 28 dana od privremenog prekida primjene lijeka.
Preporuke za prilagodbu doze kod trombocitopenije i neutropenije navedene su u Tablici 1.
Tablica 1: Preporuke za prilagodbu doze kod trombocitopenije i neutropenije
1. stupanj Bez promjene, razmotriti tjedno praćenje 2. stupanj Praćenje najmanje jednom tjedno i razmotriti odgodu primjene lijeka Akeega do oporavka do 1. stupnja ili početne razine.1 Kad se liječenje lijekom Akeega nastavi, preporučuje se tjedno praćenje tijekom 28 dana nakon ponovnog početka primjene. ≥ 3. stupanj Odgoditi primjenu lijeka Akeega i pratiti najmanje jednom tjedno dok se broj trombocita i neutrofila ne oporavi do 1. stupnja ili početnih vrijednosti.1 Zatim nastaviti liječenje lijekom Akeega u istoj dozi ili, ako je potrebno, primjenjivati dvije tablete manje jačine (50 mg/500 mg).Preporučuje se kontrolirati krvnu sliku jednom tjedno tijekom 28 dana nakon ponovnog uvođenja liječenja ili uvođenja doze manje jačine (dvije tablete od 50 mg/500 mg). Prilikom uvođenja doze manje jačine molimo pogledajte dio„Preporučeno praćenje“ niže u tekstu za više informacija vezano uz jetrenu funkciju. Drugi nastup nuspojave≥ 3. stupnja Odgoditi primjenu lijeka Akeega i pratiti najmanje jednom tjedno dok se broj trombocita i/ili neutrofila ne oporavi do 1. stupnja. Zatim nastaviti liječenje dvjema tabletama manje jačine (50 mg/500 mg).Preporučuje se praćenje jednom tjedno tijekom 28 dana nakon nastavka liječenja Akeega tabletama manje jačine. Prilikom uvođenja doze manje jačine (dvije tablete od 50 mg/500 mg) molimo pogledajte dio „Preporučeno praćenje“ niže u tekstu za više informacija vezano uz jetrenu funkciju.Ako je bolesnik već uzimao Akeega tablete manje jačine (50 mg/500 mg), treba razmotriti obustavu liječenja. Treći nastup nuspojave≥ 3. stupnja Trajno obustaviti liječenje. 1 Tijekom privremenog prekida liječenja lijekom Akeega, liječnik može razmotriti nastavak primjene abirateronacetata i prednizona ili prednizolona radi održavanja dnevne doze abirateronacetata (vidjeti informacije o lijeku za abirateronacetat).
Primjena lijeka Akeega smije se nastaviti tek kad se toksičnost uzrokovana trombocitopenijom i neutropenijom ublaži do 1. stupnja ili vrati na početnu razinu. Liječenje se može nastaviti Akeega tabletama manje jačine od 50 mg/500 mg (2 tablete). Za najčešće nuspojave vidjeti dio 4.8.
Kod anemije ≥ 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Akeega i uvesti potporno liječenje dok se anemija ne ublaži do ≤ 2. stupnja. Ako anemija ne prolazi, potrebno je razmotriti smanjenje doze (dvije tablete od 50 mg/500 mg) u skladu s kliničkom prosudbom. Preporuke za prilagodbu doze kod anemije navedene su u Tablici 2.
Tablica 2: Preporuke za prilagodbu doze kod anemije
1. stupanj Bez promjene, razmotriti tjedno praćenje. 2. stupanj Praćenje najmanje jednom tjedno tijekom 28 dana ako je anemija na početku bila ≤ 1. stupnja težine. ≥ 3. stupanj Odgoditi primjenu lijeka Akeega1 i uvesti potporno liječenje uz praćenje najmanje jednom tjedno dok se anemija ne ublaži do ≤ 2. stupnja. Ako anemija ne prolazi, treba razmotriti smanjenje doze (dvije tablete manje jačine[50 mg/500 mg]) u skladu s kliničkom prosudbom. Prilikom uvođenja doze manje jačine molimo pogledajte dio "Preporučeno praćenje" niže u tekstu za više informacija vezano uz jetrenu funkciju. Drugi nastup anemije≥ 3. stupnja Odgoditi primjenu lijeka Akeega, uvesti potporno liječenje i pratiti najmanje jednom tjedno dok se anemija ne ublaži do ≤ 2. stupnja. Zatim nastaviti liječenje dvjema tabletama manje jačine (50 mg/500 mg).Preporučuje se praćenje jednom tjedno tijekom 28 dana nakon nastavka liječenja Akeega tabletama manje jačine. Prilikom uvođenja tableta manje jačine molimo pogledajte dio "Preporučeno praćenje" niže u tekstu za više informacija vezano uz jetrenu funkciju.Ako je bolesnik već primao Akeega tablete manje jačine (50 mg/500 mg), treba razmotriti obustavu liječenja. Treći nastup anemije≥ 3. stupnja Razmotriti obustavu liječenja lijekom Akeega u skladu s kliničkom prosudbom. 1 Tijekom privremenog prekida liječenja lijekom Akeega liječnik može razmotriti nastavak primjene abirateronacetata i prednizona ili prednizolona radi održavanja dnevne doze abirateronacetata (vidjeti informacije o lijeku za abirateronacetat).
Hepatotoksičnost
U bolesnika kod kojih se razvije hepatotoksičnost ≥ 3. stupnja (porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od pet puta iznad gornje granice normale [GGN]) potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom Akeega i pažljivo pratiti jetrenu funkciju (vidjeti dio 4.4).
Liječenje se može nastaviti tek nakon što se parametri jetrene funkcije vrate na početne vrijednosti, i to smanjenom dozom od jedne Akeega tablete standardne jačine (što odgovara 100 mg nirapariba/500 mg abirateronacetata). U bolesnika kod kojih se nastavi liječenje potrebno je kontrolirati serumske vrijednosti transaminaza najmanje svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca, a zatim jednom mjesečno. Ako se hepatotoksičnost ponovno javi i pri smanjenoj dozi od
100 mg/500 mg na dan (1 tableta), liječenje lijekom Akeega treba obustaviti.
Ako se u bolesnika tijekom liječenja lijekom Akeega razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta iznad GGN-a), liječenje treba trajno obustaviti.
Liječenje lijekom Akeega treba trajno obustaviti u bolesnika kod kojih se razvije istodobno povišenje ALT-a > 3 🞨 GGN i povišenje ukupnog bilirubina > 2 🞨 GGN, ako nema opstrukcije žučovoda ili drugih uzroka koji bi objasnili istodobno povišenje (vidjeti dio 4.4).
Preporučeno praćenje
Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja, jednom tjedno tijekom prvih mjesec dana, svaka dva tjedna tijekom sljedeća dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja, radi praćenja mogućih klinički značajnih promjena bilo kojeg hematološkog parametra (vidjeti dio 4.4).
Serumske vrijednosti aminostransferaza i ukupnog bilirubina treba odrediti prije početka liječenja te nastaviti kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca do kraja liječenja. Prilikom uvođenja lijeka Akeega manje jačine (dvije tablete od 50 mg/500 mg) nakon privremenog prekida doziranja, potrebno je pratiti funkciju jetre svaka dva tjedna tijekom šest tjedana zbog rizika od povećane izloženosti abirateronu (vidjeti dio 5.2), prije nastavka redovnog praćenja. Serumske vrijednosti kalija treba kontrolirati jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana, a zatim svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Krvni tlak treba kontrolirati jednom tjedno tijekom prva dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja.
U bolesnika s otprije postojećom hipokalijemijom ili onih u kojih se hipokalijemija razvije tijekom liječenja lijekom Akeega treba razmotriti održavanje razine kalija na ≥ 4,0 mM.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s otprije postojećim blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza lijeka Akeega primijenjenih bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili C). Ne može se predvidjeti prilagodba doze. Treba pažljivo procijeniti primjenu lijeka Akeega u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, kod kojih korist mora jasno nadmašivati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Akeega je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, ali u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti moguću pojavu
sigurnosnih događaja zbog moguće povećane izloženosti niraparibu. Nema podataka o primjeni lijeka Akeega u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi. Akeega se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije smije primjenjivati samo ako korist nadmašuje mogući rizik, a kod bolesnika treba pažljivo pratiti bubrežnu funkciju i moguće nuspojave (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Akeega u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Akeega je namijenjena za peroralnu primjenu.
Tablete se moraju uzimati kao jedna doza, jedanput na dan. Akeega se mora uzeti na prazan želudac, najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Za optimalnu se apsorpciju Akeega tablete moraju progutati cijele s vodom te se ne smiju lomiti, drobiti ni žvakati.
Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili prije primjene lijeka
Trudnice ili žene koje mogu zatrudnjeti moraju nositi rukavice pri rukovanju tabletama (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnice ili žene koje mogu zatrudnjeti (vidjeti dio 4.6).
Teško oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C [vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2]).
Akeega plus prednizon ili prednizolon kontraindicirani su u kombinaciji s liječenjem radijem-223 (Ra-223).
Hematološke nuspojave
U bolesnika liječenih lijekom Akeega prijavljene su hematološke nuspojave (trombocitopenija, anemija i neutropenija) (vidjeti dio 4.2).
Preporučuje se kontrolirati kompletnu krvnu sliku jednom tjedno tijekom prvih mjesec dana, svaka dva tjedna tijekom sljedeća dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja, radi praćenja mogućih klinički značajnih promjena bilo kojeg hematološkog parametra tijekom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Ovisno o laboratorijskim vrijednostima u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebne tjedne kontrole i u drugom mjesecu.
Ako se u bolesnika razvije teška perzistentna hematološka toksičnost, uključujući pancitopeniju, koja se ne povuče unutar 28 dana nakon privremenog prekida primjene, liječenje lijekom Akeega treba obustaviti.
S obzirom na rizik od trombocitopenije, potreban je oprez kad se u bolesnika liječenih lijekom Akeega primjenjuju drugi lijekovi za koje se zna da smanjuju broj trombocita (vidjeti dio 4.8).
Prilikom uvođenja lijeka Akeega manje jačine (dvije tablete od 50 mg/500 mg) nakon privremenog prekida doziranja zbog hematoloških nuspojava, funkciju jetre prvo treba pratiti svaka dva tjedna tijekom šest tjedana zbog rizika od povećane izloženosti abirateronu (vidjeti dio 5.2), prije nego se nastavi s redovnim praćenjem (vidjeti dio 4.2).
Hipertenzija
Akeega može uzrokovati hipertenziju pa otprije postojeća hipertenzija treba biti odgovarajuće kontrolirana prije uvođenja liječenja lijekom Akeega. Krvni tlak treba kontrolirati najmanje jednom tjedno tijekom prva dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca tijekom liječenja lijekom Akeega.
Hipokalijemija, retencija tekućine i kardiovaskularne nuspojave zbog prekomjerne razine mineralokortikoida
Akeega može uzrokovati hipokalijemiju i retenciju tekućine (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu povišenih vrijednosti mineralokortikoida uslijed inhibicije enzima CYP17 (vidjeti dio 5.1). Istodobna primjena kortikosteroida suprimira djelovanje adrenokortikotropnog hormona (engl. adrenocorticotropic hormone, ACTH), što dovodi do smanjenja incidencije i težine tih nuspojava. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s podležećim medicinskim stanjima koja bi se mogle pogoršati zbog hipokalijemije (npr. bolesnici liječeni srčanim glikozidima) ili retencije tekućine (npr. bolesnici sa zatajenjem srca, teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom te oni s teškim oštećenjem bubrežne funkcije). U bolesnika kod kojih se javila hipokalijemija povezana s liječenjem lijekom Akeega opaženo je produljenje QT intervala. Hipokalijemiju i retenciju tekućine potrebno je korigirati i kontrolirati.
Prije liječenja bolesnika izloženih značajnom riziku od kongestivnog zatajenja srca (npr. onih koji u anamnezi imaju zatajenje srca ili srčane događaje poput ishemijske bolesti srca) potrebno je liječiti zatajenje srca i optimizirati srčanu funkciju. Retenciju tekućine (povećanje tjelesne težine, periferni edem) te druge znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca treba kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca i jednom mjesečno nakon toga, a abnormalnosti treba korigirati. Lijek Akeega treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s kardiovaskularnom bolešću u anamnezi.
Potrebno je optimizirati zbrinjavanje faktora srčanog rizika (uključujući hipertenziju, dislipidemiju i šećernu bolest) u bolesnika liječenih lijekom Akeega te pratiti bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma srčane bolesti.
Abirateronacetat, koji je sastavnica lijeka Akeega, povisuje razine mineralokortikoida i nosi rizik od kardiovaskularnih događaja. Prekomjerne razine mineralokortikoida mogu uzrokovati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tekućine. Prethodna primjena ADT-a i starija dob dodatni su rizici za pobol i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti. U ispitivanja AMPLITUDE i MAGNITUDE nisu bili uključeni bolesnici s klinički značajnom srčanom bolešću, koja se manifestirala kao infarkt miokarda, arterijski i venski trombotski događaji u proteklih 6 mjeseci, teška ili nestabilna angina, zatajenje srca
stupnja II - IV prema NYHA klasifikaciji ili izmjerena ejekcijska frakcija srca < 50%. Potrebno je klinički optimizirati stanje bolesnika koji u anamnezi imaju zatajenje srca i uvesti odgovarajuće liječenje simptoma. U slučaju klinički značajnog smanjenja srčane funkcije treba razmotriti obustavu liječenja lijekom Akeega.
Infekcije
U ispitivanjima AMPLITUDE i MAGNITUDE teške infekcije, uključujući COVID-19 sa smrtnim ishodom, češće su se javljale u bolesnika liječenih lijekom Akeega.
Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije. Teške infekcije mogu se razviti bez prisutnosti neutropenije i/ili leukopenije.
Plućna embolija (PE)
U ispitivanjima AMPLITUDE i MAGNITUDE, slučajevi PE bili su prijavljeni u bolesnika liječenih lijekom Akeega s većom učestalošću nego u kontrolnih ispitanika. Bolesnici koji imaju PE ili vensku trombozu u anamnezi mogli bi biti izloženi većem riziku od ponovnih događaja. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma PE-a. Ako se pojave kliničke značajke PE-a, bolesnike treba odmah ocijeniti te uvesti odgovarajuće liječenje.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) rijedak je i reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati brzim razvojem simptoma, uključujući napadaje, glavobolju, promijenjen mentalni status, poremećaje vida ili kortikalnu sljepoću, uz koje može i ne mora biti prisutna i hipertenzija. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je oslikavanje mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom (MR).
Slučajevi PRES-a prijavljeni su u bolesnica koje su primale niraparib (sastavnicu lijeka Akeega) u dozi od 300 mg kao monoterapiju za liječenje raka jajnika. U ispitivanjima AMPLITUDE i MAGNITUDE nije prijavljen nijedan slučaj PRES-a među bolesnicima s rakom prostate liječenima niraparibom u dozi od 200 mg.
U slučaju PRES-a potrebno je trajno obustaviti liječenje lijekom Akeega i uvesti odgovarajuću medicinsku skrb.
Hepatotoksičnost i oštećenje jetrene funkcije
Hepatotoksičnost je prepoznata kao važan rizik kod primjene abirateronacetata, koji je sastavnica lijeka Akeega. Mehanizam hepatotoksičnosti abirateronacetata nije posve razjašnjen. U ispitivanja lijeka Akeega u kombiniranoj terapiji nisu bili uključeni bolesnici s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (prema klasifikaciji Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) ni bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije stadija B i C prema Child-Turcotte-Pugh klasifikaciji.
U svim kliničkim ispitivanjima lijeka Akeega rizik od hepatotoksičnosti ublažen je neuključivanjem bolesnika koji su na početku imali hepatitis ili značajna odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije (serumske vrijednosti ukupnog bilirubina > 1,5 🞨 GGN ili direktnog bilirubina > 1 🞨 GGN te
AST ili ALT > 3 🞨 GGN).
U kliničkim su ispitivanjima zabilježena izražena povišenja vrijednosti jetrenih enzima koja su dovela do privremenog prekida primjene ili trajne obustave liječenja, no ona nisu bila česta (vidjeti dio 4.8). Serumske vrijednosti aminotransferaza i ukupnog bilirubina treba izmjeriti prije početka liječenja, svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja. Prilikom uvođenja lijeka Akeega manje jačine (dvije tablete od 50 mg/500 mg) nakon privremenog prekida doziranja, potrebno je prvo pratiti funkciju jetre svaka dva tjedna tijekom šest tjedana zbog rizika od povećane izloženosti abirateronu (vidjeti dio 5.2), prije nego se nastavi s redovnim praćenjem. Ako se razviju klinički simptomi ili znakovi koji ukazuju na hepatotoksičnost, treba odmah izmjeriti serumske vrijednosti transaminaza. Povišenje vrijednosti transaminaza u bolesnika liječenih lijekom Akeega treba odmah zbrinuti privremenim prekidom liječenja. Ako u bilo kojem trenutku ALT ili AST porastu više od 5 puta iznad GGN-a, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom Akeega i pažljivo pratiti jetrenu funkciju. Liječenje se može nastaviti tek nakon što se parametri jetrene funkcije vrate na početne vrijednosti, i to smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).
Liječenje treba trajno obustaviti u bolesnika kojima ALT ili AST porastu na vrijednosti > 20 🞨 GGN. Liječenje treba trajno obustaviti i u bolesnika kod kojih se razvije istodobno povišenje ALT-a
> 3 🞨 GGN i povišenje ukupnog bilirubina > 2 🞨 GGN ako nema opstrukcije žučovoda ili drugih uzroka koji bi objasnili istodobno povišenje.
Ako se u bolesnika u bilo kojem trenutku tijekom liječenja razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta iznad GGN-a), liječenje lijekom Akeega treba trajno obustaviti.
U klinička ispitivanja nisu se uključivali bolesnici s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom; stoga nema podataka koji bi poduprli primjenu lijeka Akeega u toj populaciji.
Pokazalo se da umjereno oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili bilo koja vrijednost AST-a i ukupan bilirubin > 1,5 🞨 - 3 🞨 GGN) povećava sistemsku izloženost abirateronu i niraparibu (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza lijeka Akeega kod primjene u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije. Treba pažljivo procijeniti
primjenu lijeka Akeega u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, kod kojih korist mora jasno nadmašivati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Akeega se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Hipoglikemija
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kad se abirateronacetat (sastavnica lijeka Akeega) u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom primjenjivao u bolesnika s otprije postojećom šećernom bolešću liječenih pioglitazonom ili repaglinidom (koji se metaboliziraju posredstvom enzima CYP2C8) (vidjeti dio 4.5). Stoga u bolesnika sa šećernom bolešću treba pratiti vrijednosti šećera u krvi.
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija (MDS/AML)
MDS/AML, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u ispitivanjima kod raka jajnika kod bolesnica koje su primale niraparib (sastavnicu lijeka Akeega) u dozi od 300 mg.
MDS/AML, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u ispitivanjima AMPLITUDE i MAGNITUDE kod bolesnika s rakom prostate koji su primali niraparib u dozi od 200 mg i abirateronacetat u dozi od 1000 mg u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom.
U slučaju sumnje na MDS/AML ili kod dugotrajnih hematoloških toksičnosti koje se ne povuku nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze, bolesnika treba uputiti hematologu radi daljnje obrade. Ako se potvrdi MDS/AML, potrebno je trajno obustaviti primjenu lijeka Akeega i uvesti odgovarajuće liječenje.
Prekid primjene kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija
Ako se kod bolesnika prekine primjena prednizona ili prednizolona, preporučuje se oprez i potreban je nadzor zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije. Ako se liječenje lijekom Akeega nastavi nakon ukidanja kortikosteroida, bolesnike treba pratiti zbog mogućih simptoma prekomjerne razine mineralokortikoida (vidjeti prethodno navedene informacije).
U bolesnika liječenih prednizonom ili prednizolonom koji su izloženi neuobičajenom stresu može biti indicirana primjena povišene doze kortikosteroida prije, tijekom i nakon stresne situacije.
Gustoća kostiju
Muškarci s uznapredovalim metastatskim rakom prostate mogu imati smanjenu gustoću kostiju. Primjena abirateronacetata (sastavnice lijeka Akeega) u kombinaciji s glukokortikoidom mogla bi pojačati taj učinak.
Povećan rizik od prijeloma i smrti kod primjene u kombinaciji s radij-223 (Ra-223) dikloridom Liječenje lijekom Akeega plus prednizonom ili prednizolonom u kombinaciji s Ra-223 kontraindicirano je (vidjeti dio 4.3) zbog povećanog rizika od prijeloma i trenda povećane smrtnosti među asimptomatskim ili blago simptomatskim bolesnicima s rakom prostate, opaženog u kliničkim ispitivanjima abirateronacetata, sastavnice lijeka Akeega.
Preporučuje se ne uvoditi Ra-223 kao sljedeću terapiju najmanje pet dana nakon posljednje primjene lijeka Akeega u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom.
Hiperglikemija
Primjena glukokortikoida mogla bi povećati hiperglikemiju, pa u bolesnika sa šećernom bolešću treba često mjeriti razine šećera u krvi.
Učinci na skeletne mišiće
U bolesnika liječenih lijekom Akeega nisu zabilježeni slučajevi miopatije ni rabdomiolize. U ispitivanjima primjene abirateronacetata (sastavnice lijeka Akeega) u monoterapiji većina se slučajeva razvila unutar prvih šest mjeseci liječenja te se povukla nakon prekida primjene abirateronacetata.
Preporučuje se oprez u bolesnika istodobno liječenih lijekovima za koje se zna da su povezani s miopatijom/rabdomiolizom.
Interakcije s drugim lijekovima
Zbog rizika od smanjene izloženosti abirateronu mora se izbjegavati primjena snažnih induktora CYP3A4 tijekom liječenja, osim ako ne postoji nijedna druga terapijska mogućnost (vidjeti dio 4.5).
Laktoza i natrij
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakokinetičke interakcije
Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje u kojem bi se ocijenile interakcije između lijeka Akeega i drugih lijekova. Interakcije utvrđene u ispitivanjima pojedinačnih sastavnica lijeka Akeega (nirapariba ili abirateronacetata) određuju interakcije koje bi se mogle javiti uz lijek Akeega.
Učinci drugih lijekova na niraparib ili abirateronacetat Induktori i inhibitori enzima CYP3A4
Abirateron je supstrat enzima CYP3A4. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika prethodno liječenih snažnim induktorom CYP3A4 rifampicinom u dozi od 600 mg na dan tijekom šest dana, nakon čega je primijenjena jednokratna doza abirateronacetata od 1000 mg, srednja vrijednost AUC∞ abiraterona u plazmi smanjila se za 55%. Tijekom liječenja lijekom Akeega treba izbjegavati primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala, gospine trave [Hypericum perforatum]), osim kad ne postoji nijedna druga terapijska mogućnost (vidjeti dio 4.4).
U zasebnom kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, istodobna primjena ketokonazola, koji je snažan inhibitor CYP3A4, nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku abiraterona.
Učinci nirapariba ili abirateronacetata na druge lijekove Supstrati enzima CYP2D6
Abirateron je inhibitor CYP2D6. U kliničkom ispitivanju provedenom radi utvrđivanja učinaka abirateronacetata plus prednizona (AAP) na jednokratnu dozu supstrata CYP2D6 dekstrometorfana, sistemska izloženost (AUC) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. AUC24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećao se za približno 33%. Treba razmotriti smanjenje doze lijekova uskog terapijskog indeksa koji se metaboliziraju posredstvom CYP2D6. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP2D6 uključuju metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol.
Supstrati enzima CYP2C8
Abirateron je inhibitor CYP2C8. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, AUC pioglitazona (supstrata enzima CYP2C8) povećao se za 46%, dok se AUC spojeva M-III i M-IV, koji su aktivni metaboliti pioglitazona, u oba slučaja smanjio za 10% kad se pioglitazon primijenio zajedno s jednom dozom abirateronacetata od 1000 mg. Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti povezane sa supstratom CYP2C8 uskog terapijskog indeksa ako se on primjenjuje istodobno s lijekom Akeega, zbog učinaka sastavnice abirateronacetata. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (vidjeti dio 4.4).
Farmakodinamičke interakcije
Nije se ispitivala primjena lijeka Akeega zajedno s cjepivima ili imunosupresivima.
Podaci o primjeni nirapariba u kombinaciji s citotoksičnim lijekovima su ograničeni. Potreban je oprez ako se Akeega primjenjuje u kombinaciji sa živim ili živim atenuiranim cjepivima, imunosupresivima ili drugim citotoksičnim lijekovima.
Primjena s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval
Budući da terapija androgenom deprivacijom može produljiti QT interval, potreban je oprez kad se Akeega primjenjuje zajedno s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd.
Primjena sa spironolaktonom
Spironolakton se vezuje za androgeni receptor te može povisiti razine prostata specifičnog antigena (PSA). Istodobna primjena s lijekom Akeega se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Nije poznato izlučuju li se sastavnice lijeka Akeega ili njihovi metaboliti u spermu.
Tijekom liječenja i još četiri mjeseca nakon posljednje doze lijeka Akeega:
-
bolesnik mora koristiti prezervativ ako ima spolne odnose s trudnicom.
-
bolesnik mora koristiti prezervativ u kombinaciji s još jednom učinkovitom metodom kontracepcije ako ima spolne odnose sa ženom reproduktivne dobi.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trudnoća
Akeega nije namijenjena za primjenu u žena (vidjeti dio 4.3).
Nema podataka o primjeni lijeka Akeega u trudnica. S obzirom na mehanizam djelovanja obiju sastavnica te nalaze iz ispitivanja abirateronacetata na životinjama, Akeega može izazvati oštećenja ploda. Nisu provedena ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti nirapariba u životinja (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Akeega nije namijenjena za primjenu u žena.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o utjecaju lijeka Akeega na plodnost. U ispitivanjima na životinjama zabilježena je smanjena plodnost mužjaka kod primjene nirapariba ili abirateronacetata, no ti su učinci bili reverzibilni nakon što je njihova primjena prekinuta (vidjeti dio 5.3).
Akeega umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U bolesnika koji uzimaju lijek Akeega mogu se javiti astenija, umor, omaglica ili poteškoće s koncentracijom.
Bolesnici trebaju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sveukupan sigurnosni profil lijeka Akeega temelji se na objedinjenim podacima iz dvaju kliničkih ispitivanja faze 3 u kojima je sudjelovalo 559 bolesnika (AMPLITUDE [n=347] i MAGNITUDE, 1. kohorta [n=212]). Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja koje su se javile u > 10% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP bile su anemija (51,9%), hipertenzija (40,1%),
umor (39,7%), mišićno-koštana bol (35,8%), konstipacija (34,7%), mučnina (28,6%),
hipokalijemija (22,0%), trombocitopenija (20,9%), neutropenija (19,7%), edem (18,1%), infekcije
dišnih putova (17,7%), dispneja (16,6%), povraćanje (15,7%), smanjen tek (15,0%),
leukopenija (14,5%), navale vrućine (14,1%), omaglica (14,0%), smanjenje tjelesne težine (14,0%),
bol u abdomenu (13,4%), hiperglikemija (13,4%), nesanica (13,1%), proljev (12,3%),
limfopenija (12,2%), glavobolja (12,0%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (11,8%), infekcija
mokraćnih putova (11,8%) i kašalj (10,4%). Najčešće opažene nuspojave 3. - 4. stupnja bile su anemija (29,7%), hipertenzija (22,7%), hipokalijemija (9,3%), neutropenija (8,4%),
trombocitopenija (7,5%) i limfopenija (5,2%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u nastavku prema kategoriji učestalosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/ 10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 3: Nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | infekcije dišnih putova1, infekcija mokraćnih putova2 |
| često | pneumonija, infekcija probavnog sustava3, sepsa4 | |
| manje često | kožna infekcija5, konjunktivitis | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | manje često | mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | anemija, trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija |
| nepoznato | pancitopenija6 | |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | preosjetljivost7 |
| Endokrini poremećaji | nepoznato | insuficijencija nadbubrežnih žlijezda8 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | smanjen tek, hipokalijemija, hiperglikemija |
| često | poremećaji metabolizma lipida9 | |
| Psihijatrijski poremećaji | vrlo često | nesanica |
| često | depresija, anksioznost, stanje konfuzije | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | omaglica, glavobolja |
| često | letargija, poremećaj kognitivne funkcije, disgeuzija10 | |
| nepoznato | sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)6 | |
| Srčani poremećaji | često | zatajenje srca11, aritmija12, angina pektoris13, tahikardija14, palpitacije |
| manje često | infarkt miokarda15 | |
| Krvožilni poremećaji | vrlo često | hipertenzija16, navale vrućine |
| nepoznato | hipertenzivna kriza6 | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | vrlo često | dispneja17, kašalj |
| često | plućna embolija, epistaksa | |
| manje često | pneumonitis | |
| nepoznato | alergijski alveolitis8 | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | konstipacija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu18, proljev |
| često | gastritis, distenzija abdomena, dispepsija, stomatitis, suha usta | |
| Poremećaji jetre i žuči | često | hiperbilirubinemija |
| manje često | zatajenje jetre, hepatitis19 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip20, pruritus, reakcija fotoosjetljivosti |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | mišićno-koštana bol21 |
| nepoznato | rabdomioliza8, miopatija8 | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često | hematurija, akutno oštećenje bubrega |
| manje često | krvarenje u mokraćnoj cijevi | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor22, edem23 |
| često | bol u prsnom košu koja nije povezana sa srcem | |
| manje često | bol u prsnom košu, upala sluznice |
| Pretrage | vrlo često | smanjenje tjelesne težine, povišene vrijednosti kreatinina u krvi |
| često | povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti ALT-a | |
| manje često | produljenje QT intervala na elektrokardiogramu, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | često | prijelomi24 |
1 Uključuje infekciju gornjih dišnih putova, infekciju donjih dišnih putova, laringitis, rinitis, bronhitis, nazofaringitis, virusnu infekciju dišnih putova, laringofaringitis, virusnu infekciju gornjih dišnih putova
2 Uključuje cistitis
3 Uključuje gastroenteritis, virusni gastroenteritis, gljivični ezofagitis, ezofagusnu kandidijazu, orofaringealnu kandidijazu
4 Uključuje urosepsu
5 Uključuje streptokoknu infekciju
6 Nije opaženo uz lijek Akeega. Prijavljeno kod monoterapije niraparibom.
7 Preosjetljivost bez anafilaksije opažena je u ispitivanju AMPLITUDE. Anafilaktičke reakcije nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Akeega, već kod monoterapije niraparibom nakon stavljanja lijeka u promet.
8 Nije opaženo uz lijek Akeega. Prijavljeno kod monoterapije abirateronom nakon stavljanja lijeka u promet.
9 Uključuje hiperkolesterolemiju, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju
10 Uključuje poremećaj osjeta okusa
11 Uključuje akutno zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, plućno srce, disfunkciju lijeve klijetke
12 Uključuje fibrilaciju atrija, ekstrasistole, supraventrikularne ekstrasistole, ventrikularne ekstrasistole, sinusnu aritmiju
13 Uključuje bolest koronarnih arterija, akutni koronarni sindrom
14 Uključuje sinusnu tahikardiju, atrijsku tahikardiju
15 Uključuje ishemiju miokarda
16 Uključuje sistoličku hipertenziju
17 Uključuje dispneju pri naporu
18 Uključuje bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu abdomena
19 Uključuje poremećaj jetrene funkcije, akutni hepatitis, fulminantni hepatitis, hepatičku citolizu, hepatotoksičnost
20 Uključuje eritem, dermatitis, makulopapularni osip, pruritički osip
21 Uključuje artralgiju, bol u leđima, mialgiju, mišićno-koštanu nelagodu
22 Uključuje asteniju
23 Uključuje periferni edem, oticanje, edem lica, periferno oticanje i oticanje lica
24 Uključuje osteoporozu, prijelom rebra, prijelom vrata bedrene kosti, prijelom bedrene kosti, prijelom gležnja, prijelom nadlaktične kosti, prijelom lisne kosti, prijelom donjeg ekstremiteta, prijelom prsne kosti, stresni prijelom, prijelom gornjeg ekstremiteta, prijelom acetabula, prijelom palčane kosti, prijelom prsnog kralješka, prijelom goljenične kosti
Opis odabranih nuspojava
Odabrane nuspojave opisane u nastavku temelje se na objedinjenim podacima iz dvaju kliničkih ispitivanja faze 3 u kojima je sudjelovalo 559 bolesnika (AMPLITUDE [n=347] i MAGNITUDE, 1. kohorta [n=212]).
Hematološke toksičnosti
Hematološke toksičnosti (anemija, trombocitopenija i neutropenija), uključujući odstupanja u laboratorijskim nalazima, najčešće su nuspojave koje se mogu pripisati niraparibu (sastavnici lijeka Akeega). Te su se toksičnosti obično javljale unutar prva tri mjeseca liječenja, a incidencija im se s vremenom smanjivala.
U ispitivanjima MAGNITUDE i AMPLITUDE uključni kriteriji bili su sljedeći hematološki parametri: apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500 stanica/μl, trombociti ≥ 100 000 stanica/μl i hemoglobin ≥ 9 g/dl. Hematološke nuspojave zbrinjavale su se laboratorijskim praćenjem i prilagodbama doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Anemija
Anemija je bila najčešća nuspojava (51,9%) i najčešće opažen događaj 3. - 4. stupnja (29,7%). Anemija je nastupila rano tijekom liječenja (medijan vremena do nastupa: 64,5 dana). Primjena lijeka privremeno je prekinuta u 26,1%, a doza smanjena u 13,6% bolesnika. U 25,9% bolesnika anemija se zbrinjavala najmanje jednom transfuzijom eritrocita. Liječenje je obustavljeno u 2,5% bolesnika.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je prijavljena u 20,9% liječenih bolesnika, dok se trombocitopenija 3. - 4. stupnja javila u njih 7,5%. Medijan vremena od prve doze do prvog nastupa iznosio je 56 dana.
Trombocitopenija se zbrinjavala prilagodbom doze (privremeni prekid primjene u 9,5% slučajeva, smanjenje doze u 1,6% slučajeva) te transfuzijom trombocita (2,1%) kad je to bilo prikladno (vidjeti dio 4.2). Liječenje je obustavljeno u 0,5% bolesnika. Trombocitopenija i epizode krvarenja koje nisu bile opasne po život zabilježene su u 2,3% bolesnika.
Neutropenija
Neutropenija je prijavljena u 19,7% bolesnika, dok se neutropenija 3. - 4. stupnja javila u njih 8,4%. Medijan vremena od prve doze do prve prijave neutropenije iznosio je 58 dana. Neutropenija je dovela do privremenog prekida primjene u 8,9% bolesnika, a do smanjenja doze u njih 1,3%. Liječenje je obustavljeno u 0,4% bolesnika. Neutropenija i infekcija prijavljene su u 2,5% bolesnika.
Hipertenzija
Budući da je hipertenzija nuspojava obiju sastavnica lijeka Akeega, bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom (perzistentan sistolički krvni tlak [KT] ≥ 160 mmHg ili dijastolički KT ≥ 100 mmHg) nisu bili uključeni ni u jedno ispitivanje kombinirane terapije.
Hipertenzija je prijavljena u 40,6% bolesnika, od kojih je njih 22,9% imalo hipertenziju ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa hipertenzije iznosio je 70 dana. Hipertenzija se zbrinjavala dodatnim lijekovima.
Bolesnicima treba provjeriti krvni tlak prije uvođenja lijeka Akeega te ga kontrolirati tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).
Srčani događaji
Incidencija srčanih poremećaja (svih stupnjeva) kao štetnih događaja koji su se javili tijekom liječenja bila je slična u skupini koja je primala niraparib plus AAP i onoj koja je primala placebo plus AAP, osim u kategoriji aritmija, u kojoj su štetni događaji zabilježeni u 17,2% bolesnika koji su primali niraparib plus AAP te 7,9% onih koji su primali placebo plus AAP (vidjeti dio 4.4). Veća učestalost aritmija velikim se dijelom pripisuje događajima niskog stupnja težine koji su uključivali palpitacije, tahikardije i atrijske aritmije. Medijan vremena do nastupa događaja aritmije iznosio je 150,5 dana u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 233,5 dana u onoj koja je primala placebo plus AAP. Događaji aritmije povukli su se u 70,8% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP i 72,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo plus AAP.
Incidencija zatajenja srca (skupni pojam) iznosila je 4,7% uz niraparib plus AAP te 1,8% uz placebo plus AAP. Medijan vremena do nastupa zatajenja srca iznosio je 359,5 dana u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 165,5 dana u onoj koja je primala placebo plus AAP. Događaji zatajenja srca povukli su se u 42,3% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 40% bolesnika u onoj koja je primala placebo plus AAP.
Incidencija ishemijske bolesti srca (skupni pojam) iznosila je 5,4% uz niraparib plus AAP te 5,0% uz placebo plus AAP. Ishemijska bolest srca uključivala je anginu, bolest ili stenozu koronarne arterije, infarkt miokarda, odstupanja u laboratorijskim nalazima (primjerice povišene vrijednosti troponina) i promjene na elektrokardiogramu koje odgovaraju ishemijskoj bolesti srca. Medijan vremena do nastupa ishemijske bolesti srca iznosio je 237,5 dana u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 322,5 dana u onoj koja je primala placebo plus AAP. Događaji ishemijske bolesti srca povukli su se u 73,3% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP i 67,9% bolesnika u skupini koja je primala placebo plus AAP.
Hepatotoksičnost
Sveukupna incidencija hepatotoksičnosti bila je slična uz niraparib plus AAP (13,6%) i placebo plus AAP (17,5%) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Većina tih događaja bila su povišenja vrijednosti aminotransferaza niskog stupnja. Događaji 3. stupnja javili su se u 2,0% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP, dok su se događaji 4. i 5. stupnja javili u po jednog bolesnika (0,2%). Incidencija ozbiljnih štetnih događaja iznosila je 0,7%. Medijan vremena do nastupa hepatotoksičnosti iznosio je 43 dana. Hepatotoksičnost se zbrinjavala privremenim prekidom primjene u 2,0% bolesnika te smanjenjem doze u 0,7% bolesnika. Liječenje je obustavljeno u 0,5% bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja lijekom Akeega. U slučaju predoziranja liječnici se trebaju pridržavati općih potpornih mjera i liječiti bolesnike simptomatski, što uključuje praćenje zbog moguće pojave aritmija, hipokalijemije te znakova i simptoma retencije tekućine. Također treba ocijeniti jetrenu funkciju.
Farmakološka svojstva - Akeega 50 mg/500 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK52 Mehanizam djelovanja
Akeega je kombinacija nirapariba, inhibitora poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), i abirateronacetata (predlijeka abiraterona), inhibitora enzima CYP17, koja u bolesnika s metastatskim rakom prostate i mutacijama gena za HRR ciljano djeluje na dva elementa o kojima ovisi onkogeneza.
Niraparib
Niraparib je inhibitor enzima poli(ADP-riboza) polimeraza (PARP), PARP-1 i PARP-2, koje igraju ulogu u popravku DNA. Ispitivanja in vitro pokazala su da bi citotoksičnost inducirana niraparibom mogla uključivati inhibiciju enzimske aktivnosti PARP enzima i pojačano stvaranje kompleksa PARP-DNA, što dovodi do oštećenja DNA, apoptoze i stanične smrti.
Abirateronacetat
Abirateronacetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Konkretno, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Taj se enzim eksprimira u tkivu testisa i nadbubrežnih žlijezda te tumorskom tkivu prostate, gdje je neophodan za biosintezu androgena. CYP17 katalizira pretvorbu pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona (DHEA odnosno androstendion) 17α-hidroksilacijom i cijepanjem veze C17,20. Inhibicija enzima CYP17 također dovodi do povećane proizvodnje mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti
dio 4.4).
Rak prostate osjetljiv na androgene reagira na liječenje kojim se snizuju razine androgena. Terapije androgenom deprivacijom, kao što su liječenje analozima hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) ili orhidektomija, smanjuju proizvodnju androgena u testisima, ali ne utječu na proizvodnju androgena u nadbubrežnim žlijezdama ni tumoru. Liječenje abirateronacetatom snizuje serumske vrijednosti testosterona do nemjerljivih razina (u tržišno dostupnim testovima) kad se primjenjuje u kombinaciji s analozima LHRH-a (ili orhidektomijom).
Farmakodinamički učinci
Abirateronacetat
Abirateron snizuje serumske vrijednosti testosterona i drugih androgena na razine niže od onih koje se postižu samo analozima LHRH-a ili orhidektomijom. To je posljedica selektivne inhibicije enzima CYP17, koji je neophodan za biosintezu androgena.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Akeega ustanovljena je u dvama randomiziranim, placebom kontroliranim, multicentričnim kliničkim ispitivanjima faze 3: ispitivanju AMPLITUDE (ispitivanje 67652000PCR3002) provedenom u bolesnika s mHSPC-om i ispitivanju MAGNITUDE (ispitivanje 64091742PCR3001) provedenom u bolesnika s mCRPC-om.
Liječenje bolesnika s mHSPC-om i mutacijama gena BRCA 1/2
AMPLITUDE je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno ispitivanje faze 3 provedeno radi ocjene liječenja kombinacijom nirapariba (200 mg) i abirateronacetata (1000 mg) plus prednizona (5 mg) jednom dnevno u odnosu na AAP kao standardno liječenje u 696 bolesnika s mHSPC-om i odabranim mutacijama gena za HRR. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za peroralnu primjenu jednom dnevno nirapariba plus AAP-a (N=348) ili placeba plus AAP-a (N=348). Randomizacija je bila stratificirana prema mutaciji gena za HRR (mutacija gena BRCA2 ili CDK12 ili bilo koja druga patološka promjena), prethodnoj primjeni docetaksela za mHSPC (da ili ne) i volumenu bolesti pri probiru (velik ili malen). Liječenje je trajalo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili smrti.
Bolesnici s mHSPC-om i odabranim mutacijama gena za HRR mogli su prethodno primati docetaksel tijekom ≤ 6 ciklusa, AAP tijekom ≤ 45 dana, ADT tijekom ≤ 6 mjeseci i ketokonazol tijekom najviše 2 tjedna. Bolesnici su se također mogli podvrgnuti 1 ciklusu zračenja i 1 kirurškoj intervenciji radi kontrole simptoma raka prostate. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici sa karcinomom malih stanica ili neuroendokrinim karcinomom prostate. Uzorci plazme, krvi i/ili tumorskog tkiva svih bolesnika testirali su se validiranim testovima tehnologijom sekvenciranja nove generacije kako bi se utvrdio status germinativnih i/ili somatskih mutacija gena za HRR. Uključeno je 696 bolesnika s mutacijom najmanje jednog od sljedećih gena (348 primalo je lijek Akeega): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. U ispitivanje je uključeno 387 ispitanika s mutacijom gena BRCA1/2 (191 primao je lijek Akeega). U ispitivanje je uključeno i dodatnih
309 bolesnika s mutacijama drugih gena (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 primalo je lijek Akeega). Pri uključivanju u ispitivanje funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status iznosio je 0 u 68,0% bolesnika, 1 u 31,0% bolesnika i 2 u 1,0% bolesnika. Većina bolesnika primala je terapiju deprivacije androgena primjenom analoga GnRH-a (95,3%), dok je u njih 6,5% prijavljena kirurška kastracija obostranom orhidektomijom.
Bolesnici koji prethodno nisu bili podvrgnuti orhidektomiji nastavili su primati osnovnu ADT uz primjenu analoga GnRH-a.
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez radiološke progresije bolesti (engl. radiographic progression free survival, rPFS), koje se definiralo kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prve radiološke progresije bolesti prema ocjeni ispitivača ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Radiološka progresija odnosila se na prvi nastup progresije utvrđene oslikavanjem kostiju (prema kriterijima Radne skupine za rak prostate 3) ili lezija mekog tkiva utvrđenih CT ili MR oslikavanjem (prema verziji 1.1 RECIST kriterija). Vrijeme do simptomatske progresije bolesti (engl. time to symptomatic progression, TSP) definiralo se kao vrijeme od randomizacije do simptomatske progresije, koja je uključivala primjenu radioterapije vanjskim snopom zbog skeletnih ili zdjeličnih simptoma, događaje pobola povezanog s rakom, uvođenje nove sistemske protutumorske terapije i druge postupke povezane s rakom. Mjere ishoda formalno su se testirale sljedećim redoslijedom: rPFS, TSP pa ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i bile su kontrolirane za multiplicitet.
Obje liječene skupine u ispitivanju AMPLITUDE bile su usporedive s obzirom na demografske i početne značajke bolesnika. Sveukupno je medijan dobi na početku ispitivanja iznosio 67 godina (raspon: 41 - 92), a 20,9% bolesnika imalo je ≥ 75 godina. Ispitivanu je populaciju činilo
69,5% bijelaca, 23,8% Azijaca i 3,6% crnaca ili Afroamerikanaca. Hispansko ili latinoameričko etničko porijeklo prijavljeno je u 12% bolesnika. Pri postavljanju dijagnoze medijan vrijednosti PSA iznosio je 107,00 ug/l (raspon: 0,1 - 15 900,0), a većina (82,2%) bolesnika imala je Gleasonov zbroj
≥ 8. Pri uključivanju u ispitivanje 98,2% bolesnika imalo je koštane metastaze, njih 40,8% imalo je samo koštane metastaze (bez drugih metastatskih sijela bolesti), 16,5% imalo je visceralne metastaze (metastaze u organima kao što su jetra, pluća ili nadbubrežna žlijezda), a 49,6% imalo je metastaze u limfnim čvorovima. Većina bolesnika imala je bolest velikog volumena (79,1%), dok je njih
20,9% imalo bolest malog volumena. U 16,0% bolesnika prijavljeno je prethodno liječenje docetakselom. Lijekovima s poštednim učinkom na kosti (bisfosfonatima ili denosumabom) liječilo se 24,1% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP i njih 23,0% u skupini koja je primala placebo plus AAP.
U populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA opaženo je statistički značajno poboljšanje u rPFS-u prema ocjeni ispitivača u ispitanika koji su primali niraparib plus AAP u odnosu na one koji su primali placebo plus AAP. Ključni rezultati za djelotvornost u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA prikazani su u Tablici 4. Kaplan-Meierove krivulje za rPFS i OS prema ocjeni ispitivača u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA prikazane su na Slici 1 odnosno Slici 2.
Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA u ispitivanju AMPLITUDE
| Mjere ishoda | Akeega+P1 (N=191) | Placebo+AAP1 (N=196) |
| Preživljenje bez radiološke progresije bolesti2 | ||
| Događaji | 57 (29,8%) | 93 (47,4%) |
| Medijan (95% CI) vremena do događaja (mjeseci) | NP (41,20; NP) | 25,99 (22,11; 41,17) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,515 (0,370; 0,717) | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| Vrijeme do simptomatske progresije bolesti3 | ||
| Događaji | 31 (16,2%) | 66 (33,7%) |
| Medijan (95% CI) vremena do događaja (mjeseci) | NP (NP; NP) | NP (39,72; NP) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,444 (0,290; 0,681) | |
| p-vrijednost | 0,0001 | |
| Ukupno preživljenje4 | ||
| Događaji | 65 (34,0%) | 80 (40,8%) |
| Medijan (95% CI) vremena do događaja (mjeseci) | 52,01 (44,98; NP) | 47,61 (39,36; NP) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,799 (0,576; 1,109) | |
1 P = prednizon ili prednizolon
2 Primarna analiza, za koju je završni datum prikupljanja kliničkih podataka bio 7. siječnja 2025. godine, a medijan praćenja iznosio 30,7 mjeseci
3 Prva interim analiza, za koju je završni datum prikupljanja kliničkih podataka bio 7. siječnja 2025. godine, a medijan praćenja iznosio 30,7 mjeseci
4 Druga interim analiza, za koju je završni datum prikupljanja kliničkih podataka bio 3. listopada 2025. godine, a medijan praćenja iznosio 40,4 mjeseca
NP = ne može se procijeniti
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez radiološke progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA (AMPLITUDE, primarna analiza)
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA (AMPLITUDE, druga interim analiza)
Prva linija liječenja bolesnika s mCRPC-om i mutacijama gena BRCA1/2
MAGNITUDE je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem se ocjenjivala svakodnevna primjena kombinacije nirapariba (200 mg) i abirateronacetata (1000 mg) plus prednizona (10 mg) u odnosu na AAP kao standardno liječenje. Podaci o djelotvornosti temelje se na 1. kohorti, koja je uključivala 423 bolesnika s mCRPC-om i odabranim mutacijama gena za HRR, koji su randomizirani (1:1) za svakodnevnu peroralnu primjenu nirapariba plus AAP-a (N=212) ili placeba plus AAP-a (N=211). Liječenje je trajalo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili smrti.
U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s mCRPC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za mCRPC, uz izuzetak prethodne kratkotrajne primjene AAP-a (u trajanju do 4 mjeseca) i trenutnog liječenja ADT-om. Uzorci plazme, krvi i/ili tumorskog tkiva svih bolesnika testirali su se validiranim testovima tehnologijom sekvenciranja nove generacije kako bi se utvrdio status germinativnih i/ili somatskih mutacija gena za HRR. U ispitivanje je uključeno 225 ispitanika s mutacijom gena BRCA1/2 (njih 113 primalo je lijek Akeega). U ispitivanje je uključeno i dodatnih 198 bolesnika s mutacijama drugih gena (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (njih 99 primalo je lijek Akeega).
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez radiološke progresije bolesti (rPFS) prema slijepom pregledu neovisnog središnjeg radiološkog povjerenstva (engl. blinded independent central radiology, BICR) na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) (za meke lezije i lezije mekog tkiva) i kriterija Radne skupine za rak prostate 3 (engl. Prostate Cancer Working Group-3, PCWG-3) (za koštane lezije).
Vrijeme do simptomatske progresije bolesti (TSP), vrijeme do citotoksične kemoterapije (engl. time to cytotoxic chemotherapy, TCC) i ukupno preživljenje (OS) uključeni su kao sekundarne mjere ishoda za djelotvornost.
U cijeloj HRR populaciji, primarni rezultati djelotvornosti s medijanom praćenja od 18,6 mjeseci pokazali su statistički značajno poboljšanje rPFS-a procijenjenog BICR-om s HR = 0,729 (95% CI: 0,556; 0,956; p=0,0217).
U Tablici 5 sažeto su prikazane demografske i početne značajke BRCA bolesnika uključenih u prvu kohortu ispitivanja MAGNITUDE. Medijan PSA pri postavljanju dijagnoze iznosio je 41,07 ug/l (raspon: 01 - 12 080). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Svi bolesnici koji prethodno nisu bili podvrgnuti orhidektomiji nastavili su primati osnovnu terapiju deprivacije androgena primjenom analoga GnRH-a.
Tablica 5: Sažeti prikaz demografskih i početnih značajki u MAGNITUDE ispitivanju 1. kohorta (BRCA)
| Akeega+P1 N = 113 n (%) | Placebo+AAP1 N = 112n (%) | Ukupno N = 225 n (%) | |
| Dob (godine) | |||
| < 65 | 39 (34,5) | 37 (33,0) | 76 (33,8) |
| ≥ 65 - 74 | 44 (38,9) | 52 (46,4) | 96 (42,7) |
| ≥ 75 | 30 (26,5) | 23 (20,5) | 53 (23,6) |
| Medijan | 67,0 | 68,0 | 68,0 |
| Raspon | 45-100 | 43-88 | 43-100 |
| Rasa | |||
| Bijelci | 78 (69,0) | 84 (75,0) | 162 (72,0) |
| Azijci | 18 (15,9) | 20 (17,9) | 38 (16,9) |
| Crnci | 3 (2,7) | 0 | 3 (1,3) |
| Nepoznato | 14 (12,4) | 8 (7,1) | 22 (9,8) |
| Stratifikacijski faktori | |||
| Prethodna kemoterapija temeljena na taksanu | 26 (23,0) | 29 (25,9) | 55 (24,4) |
| Prethodna terapija s ciljanim djelovanjem na androgene receptore | 6 (5,3) | 5 (4,5) | 11 (4,9) |
| Prethodna primjena AAP-a | 30 (26,5) | 29 (25,9) | 59 (26,2) |
| Početne značajke bolesti | |||
| Gleasonov zbroj ≥ 8 | 83 (74,1) | 72 (64,3) | 155 (69,2) |
| Zahvaćenost kostiju | 99 (87,6) | 93 (83,0) | 192 (85,3) |
| Visceralna bolest (jetra, pluća, nadbubrežna žlijezda, drugo) | 26 (23,0) | 22 (19,6) | 48 (21,3) |
| Metastatski stadij pri prvoj dijagnozi (M1) | 70 (61,9) | 50 (44,6) | 120 (53,3) |
| Medijan vremena od prve dijagnoze do randomizacije (godine) | 2,00 | 2,31 | 2,26 |
| Medijan vremena od mCRPC-a do prve doze(godine) | 0,27 | 0,28 | 0,27 |
| Početni rezultat Kratkog upitnika o boli (BPI SF) (zadnji rezultat prije prve doze)01 – 3> 3 | 57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4) | 57 (50,9)40 (35,7)15 (13,4) | 114 (50,7)91 (40,4)20 (8,9) |
| ECOG funkcionalni status 01 | 69 (61,1)44 (38,9) | 80 (71,4)32 (28,6) | 149 (66,2)76 (33,8) |
1 P = prednizon ili prednizolon
Opaženo je statistički značajno produljenje rPFS-a prema ocjeni BICR-a u primarnoj analizi BRCA ispitanika liječenih niraparibom plus AAP u odnosu na BRCA ispitanike liječene placebom plus AAP. Ključni rezultati djelotvornosti u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA prikazani su u
Tablici 6. Kaplan-Meierove krivulje za rPFS a prema ocjeni BICR-a u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA prikazane su na Slici 3.
Tablica 6: Rezultati za djelotvornost u populaciji ispitanika s mutacijom gena BRCA iz ispitivanja MAGNITUDE
| Mjere ishoda | Akeega+P1 (N=113) | Placebo+AAP1 (N=112) |
| Preživljenje bez radiološke progresije bolesti2 | ||
| Događaj progresije bolesti ili smrt (%) | 45 (39,8%) | 64 (57,1%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 16,6 (13,9; NP) | 10,9 (8,3; 13,8) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,533 (0,361; 0,789) | |
| p-vrijednost | 0,0014 | |
| Ukupno preživljenje3 | ||
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,788 (0,554; 1,120) | |
1 P = prednizon ili prednizolon
2 Primarna analiza/interim analiza (datum završetka prikupljanja podataka: 8.10.2021.), s medijanom praćenja od 18,6 mjeseci
3 Završna analiza (datum završetka prikupljanja podataka: 15.5.2023.), s medijanom praćenja od 35,9 mjeseci NP = ne može se procijeniti
Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez radiološke progresije bolesti u populaciji ispitanika s mutacijama gena BRCA prema ocjeni BICR-a (MAGNITUDE, primarna analiza)
Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje (MAGNITUDE 1. kohorta, BRCA, završna analiza)
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka
Akeega u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji maligne neoplazme prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Istodobna primjena nirapariba i abiraterona ne utječe na izloženost pojedinačnim djelatnim tvarima. U usporedbi s izloženošću kod primjene pojedinačnih sastavnica u monoterapiji, AUC i Cmax nirapariba i abiraterona bili su usporedivi kad su se te dvije djelatne tvari primjenjivale zajedno kao lijek Akeega filmom obložene tablete u uobičajenoj jačini (100 mg/500 mg) ili kao kombinacija zasebnih sastavnica.
Apsorpcija
Akeega
U bolesnika s mCRPC-om je nakon primjene višestrukih doza Akeega tableta natašte ili u modificiranim uvjetima natašte, maksimalna plazmatska koncentracija nirapariba postignuta unutar medijana od 3 sata, a abiraterona unutar medijana od 1,5 sata.
U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, maksimalna (Cmax) i ukupna (AUC0-72h) izloženost abirateronu u bolesnika s mCRPC-om (n=67) liječenih Akeega filmom obloženim tabletama manje jačine (2 x 50 mg/500 mg) bile su 33% odnosno 22% više u usporedbi s izloženostima u bolesnika (n=67) koji su uzimali pojedinačne lijekove (100 mg kapsula nirapariba i 4 x 250 mg tablete abirateronacetata) (vidjeti dio 4.2). Međusobna varijabilnost ispitanika (%CV) u izloženosti bila je 80,4% odnosno 72,9%. Izloženost niraparibu bila je usporediva između Akeega filmom obloženih tableta slabije jačine i pojedinačnih lijekova.
Niraparib
Apsolutna bioraspoloživost nirapariba iznosi približno 73%. Niraparib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Međutim, zbog njegove visoke sposobnosti prolaska kroz staničnu membranu i bioraspoloživosti, klinički značajne interakcije s lijekovima koji inhibiraju te prijenosnike nisu izgledne.
Abirateronacetat
Abirateronacetat se in vivo brzo pretvara u abirateron (vidjeti dio 5.1).
Primjena abirateronacetata uz obrok u odnosu na njegovu primjenu natašte povećava srednju vrijednost sistemske izloženosti abirateronu do 10 puta (AUC) odnosno do 17 puta (Cmax), ovisno o udjelu masnoća u obroku. S obzirom na uobičajene varijacije sadržaja i sastava obroka, uzimanje abirateronacetata uz obroke može dovesti do vrlo varijabilne izloženosti. Stoga se abirateronacetat ne smije uzimati s hranom.
Distribucija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni volumen distribucije nirapariba i abiraterona iznosio je 1117 l odnosno 25 774 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju izvan krvožilnog sustava.
Niraparib
Niraparib se umjereno vezuje za proteine u ljudskoj plazmi (83,0%), prvenstveno serumski albumin.
Abirateronacetat
Vezanje 14C-abiraterona za proteine u ljudskoj plazmi iznosi 99,8%.
Biotransformacija
Niraparib
Niraparib se prvenstveno metabolizira djelovanjem karboksilesteraza, pri čemu nastaje glavni neaktivni metabolit M1. U ispitivanju masene bilance glavni cirkulirajući metaboliti bili su M1 i M10 (glukuronidi metabolita M1 koji nastaju naknadno). Nije ustanovljen potencijal za inhibiciju CYP3A4 na razini crijeva pri relevantnim koncentracijama nirapariba. Niraparib slabo inducira CYP1A2 u visokim koncentracijama in vitro.
Abirateronacetat
Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizira djelovanjem karboksilesteraza u abirateron, koji se zatim primarno metabolizira u jetri sulfacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Abirateron je supstrat enzima CYP3A4 i sulfotransferaze 2A1 (SULT2A1). Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) pronalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita prisutnih u mjerljivim količinama, dva glavna metabolita – abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfata – svaki čine približno 43% ukupne radioaktivnosti.
Abirateron je inhibitor enzima CY2D6 i CYP2C8, koji metaboliziraju lijekove u jetri (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Akeega
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila ispitanike s mCRPC-om, srednja vrijednost t½ nirapariba i abiraterona kod njihove primjene u kombinaciji iznosila je približno 62 sata odnosno 20 sati, a prividni CL/F 16,7 l/h odnosno 1673 l/h.
Niraparib
Niraparib se prvenstveno eliminira putem jetre i žuči te bubrega. Nakon peroralne primjene jedne doze [14C]-nirapariba od 300 mg u prosjeku je 86,2% doze (raspon: 71 - 91%) pronađeno u urinu i fecesu tijekom razdoblja od 21 dana. Radioaktivnost pronađena u urinu činila je 47,5% doze (raspon:
33,4 - 60,2%), a ona pronađena u fecesu 38,8% doze (raspon: 28,3 - 47,0%). U objedinjenim uzorcima prikupljenima tijekom razdoblja od šest dana 40,0% doze pronađeno je u urinu, prvenstveno u obliku metabolita, dok je 31,6% doze pronađeno u fecesu, prvenstveno u obliku nepromijenjenog nirapariba. Metabolit M1 supstrat je proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1 i 2.
Abirateronacetat
Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u dozi od 1000 mg približno 88% radioaktivne doze pronađeno je u fecesu, a približno 5% u urinu. Glavni spojevi pronađeni u fecesu su nepromijenjeni abirateronacetat i abirateron (približno 55% odnosno 22% primijenjene doze).
Učinci nirapariba ili abiraterona na prijenosnike
Niraparib slabo inhibira P-gp, uz IC50=161 μM. Niraparib inhibira BCRP, prijenosnik organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1) te prijenosnike MATE-1 i MATE-2, uz vrijednosti IC50 od 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM odnosno ≤ 0,14 μM. Pokazalo se da glavni metaboliti abiraterona – abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfata – inhibiraju polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1B1 (engl. organic anion transport polypeptide 1B1, OATP1B1) koji unosi tvari u jetru, te posljedično mogu porasti koncentracije lijekova koje OATP1B1 eliminira iz tijela. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi potvrdili interakciju utemeljenu na prijenosniku OATP1B1.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici s rakom prostate primali samo niraparib ili kombinaciju niraparib/AA, blago oštećenje jetrene funkcije (kriteriji Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG], n=231) nije utjecalo na izloženost niraparibu.
U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom u kojem su se za klasifikaciju stupnja oštećenja jetrene funkcije koristili NCI-ODWG kriteriji, AUCinf nirapariba u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (n=8) bio je 1,56 puta veći (90% CI: 1,06 - 2,30) nego u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n=9) nakon primjene jedne doze od 300 mg.
Farmakokinetika abiraterona ocjenjivala se u ispitanika s otprije postojećim blagim (n=8) ili umjerenim (n=8) oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A odnosno B) i 8 zdravih kontrolnih ispitanika. Sistemska izloženost abirateronu nakon jedne peroralne doze od 1000 mg u ispitanika s otprije postojećim blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije povećala se približno
1,11 odnosno 3,6 puta.
U drugom se ispitivanju farmakokinetika abiraterona ocjenjivala u ispitanika s otprije postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) i 8 zdravih kontrolnih ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. U ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije AUC abiraterona povećao se približno 7 puta, a udio nevezanog lijeka 1,8 puta u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Akeega u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici s rakom prostate primali samo niraparib ili kombinaciju niraparib/AA, klirens nirapariba bio je blago smanjen u bolesnika s blagim (klirens kreatinina: 60 - 90 ml/min, n=337) i umjerenim (klirens kreatinina: 30 - 60 ml/min, n=114) oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na osobe s normalnom bubrežnom funkcijom (do 13% veća izloženost kod blagog oštećenja odnosno 13 – 40% veća izloženost kod umjerenog oštećenja bubrežne funkcije).
Farmakokinetika abiraterona uspoređivala se u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na stabilnom režimu hemodijalize (n=8) i uparenih kontrolnih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (n=8). U ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi nije se povećala sistemska izloženost abirateronu nakon jednokratne peroralne doze od 1000 mg. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Akeega u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Tjelesna težina, dob i rasa
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici s rakom prostate primali niraparib ili abirateronacetat samostalno ili u kombinaciji :
-
Tjelesna težina nije klinički značajno utjecala na izloženost niraparibu (raspon tjelesne težine: 43,3 - 165 kg) ni abirateronu (raspon tjelesne težine: 56,0 - 135 kg).
-
Dob nije značajno utjecala na farmakokinetiku nirapariba (raspon dobi: 45 - 90 godina) ni abiraterona (raspon dobi: 19 - 85 godina).
-
Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o utjecaju rase na farmakokinetiku nirapariba i abiraterona.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika lijeka Akeega u pedijatrijskih bolesnika.
Farmaceutski podaci - Akeega 50 mg/500 mg
Akeega 50 mg/500 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon
hipromeloza laktoza hidrat magnezijev stearat
celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat
Film ovojnica
željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) natrijev laurilsulfat glicerolkaprilokaprat poli(vinilni alkohol)
talk
titanijev dioksid (E171)
Akeega 100 mg/500 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon
hipromeloza laktoza hidrat magnezijev stearat
celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat
Film ovojnica
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) natrijev laurilsulfat glicerolkaprilokaprat
poli(vinilni alkohol) talk
titanijev dioksid (E171)
Jedno 28-dnevno pakiranje sadrži 56 filmom obloženih tableta u dvama kartonskim ovicima, od kojih svaki sadrži 28 filmom obloženih tableta u PVdC/PE/PVC blisteru prekrivenom protisnom aluminijskom folijom.
i druga rukovanja lijekom
S obzirom na mehanizam djelovanja, ovaj lijek može naškoditi plodu u razvoju. Stoga trudnice i žene koje mogu zatrudnjeti moraju pri rukovanju lijekom Akeega koristiti zaštitnu opremu, npr. rukavice (vidjeti dio 4.6).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).