Erleada 60 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Erleada 60 mg
Erleada je indicirana:
-
za liječenje nemetastatskog raka prostate rezistentnog na kastraciju (engl. non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC) u odraslih muškaraca u kojih postoji visok rizik od razvoja metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1)
-
za liječenje odraslih muškaraca s metastatskim hormonski osjetljivim rakom prostate (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (vidjeti dio 5.1)
Liječenje apalutamidom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju raka prostate.
Doziranje
Preporučena doza je 240 mg (četiri tablete od 60 mg), a uzima se peroralno u jednoj dnevnoj dozi.
U bolesnika koji nisu podvrgnuti kirurškoj kastraciji potrebno je tijekom liječenja nastaviti farmakološku kastraciju analogom hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa).
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka, treba je uzeti što je prije moguće istoga dana, a zatim sljedeći dan nastaviti liječenje prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dodatne tablete da bi nadoknadio propuštenu dozu.
Ako se u bolesnika pojavi toksičnost ≥ 3. stupnja ili nepodnošljiva nuspojava, umjesto trajne obustave liječenja potrebno je odgoditi doziranje lijeka dok se simptomi ne poboljšaju do ≤ 1. stupnja ili početne težine, a zatim je potrebno nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom (180 mg ili 120 mg), ako je to opravdano. Za najčešće nuspojave vidjeti dio 4.8.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.
Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije jer se apalutamid nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se liječenje uvede, potrebno je nadzirati bolesnike zbog moguće pojave nuspojava navedenih u dijelu 4.8 i pridržavati se smjernica za smanjivanje doze navedenih u dijelu 4.2 „Doziranje i način primjene”.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika koji na početku liječenja imaju blago ili umjereno oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A odnosno B).
Za bolesnike s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) preporučena doza je 120 mg (dvije tablete od 60 mg) primijenjena peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene apalutamida u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Peroralna primjena.
Tablete treba progutati cijele da bi se osigurala primjena cijele predviđene doze. Tablete se ne smiju drobiti ni lomiti. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje.
Uzimanje lijeka Erleada s negaziranim napitkom ili kašastom hranom
Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, Erleada se može otopiti u negaziranoj vodi i zatim pomiješati s negaziranim napitkom ili kašastom hranom - sokom od naranče, zelenim čajem, kašicom od jabuke, tekućim jogurtom ili dodatnom vodom - na sljedeći način:
- Staviti cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u čašu. Nemojte drobiti niti lomiti tabletu.
- Dodati približno 20 ml (4 čajne žličice) negazirane vode kako bi tablete bile potpuno uronjene u vodu.
- Pričekati 2 minute da se tablete otope i dispergiraju, a zatim promiješati mješavinu.
- Dodati 30 ml (6 čajnih žličica ili 2 velike žlice) negaziranog napitka ili kašaste hrane - soka od naranče, zelenog čaja, kašice od jabuke, tekućeg jogurta ili dodatne vode - i promiješati.
- Odmah progutati mješavinu.
- Isprati čašu s dovoljno vode (uliti dovoljno vode) da bi se osigurala primjena cijele doze i odmah je popiti.
- Lijek pomiješan s napitkom ili hranom ne smije se čuvati za kasniju primjenu.
Primjena putem nazogastrične sonde za hranjenje
Lijek Erleada može se primijeniti i putem nazogastrične sonde (NG-sonde) za hranjenje promjera 8 Fr (engl. French, jedinica veličine/promjera sonde) ili većeg na sljedeći način:
- Staviti cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u tijelo štrcaljke (koristiti štrcaljku volumena od najmanje 50 ml) i uvući 20 ml negazirane vode u štrcaljku.
- Pričekati 10 minuta i zatim snažno protresti da bi se sadržaj potpuno dispergirao.
- Odmah primijeniti putem nazogastrične sonde za hranjenje.
- Ponovno napuniti štrcaljku negaziranom vodom i primijeniti. Ponavljati sve dok u štrcaljki ili sondi za hranjenje više ne bude tragova tablete.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnice ili žene koje bi mogle zatrudnjeti (vidjeti dio 4.6).
Napadaji
Erleada se ne preporučuje u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili druge predisponirajuće faktore, uključujući (između ostaloga) podležeću ozljedu mozga, nedavni moždani udar (unutar prethodnih godinu dana), primarne tumore na mozgu ili moždane metastaze. Ako se tijekom liječenja lijekom Erleada doživi napadaj, liječenje treba trajno obustaviti. Rizik od napadaja može biti povećan u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji snižavaju prag za napadaje.
U dvama randomiziranim ispitivanjima (SPARTAN i TITAN) napadaji su se javili u 0,6% bolesnika koji su primali apalutamid i 0,2% onih koji su primali placebo. U tim ispitivanjima nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su u anamnezi imali napadaje ili predisponirajuće faktore za napadaje.
Nema kliničkog iskustva s ponovnom primjenom lijeka Erleada u bolesnika koji su doživjeli napadaj. Padovi i prijelomi
U bolesnika liječenih apalutamidom zabilježeni su padovi i prijelomi (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Erleada bolesnike je potrebno procijeniti vezano uz rizik prijeloma i padova, a zatim ih je potrebno nastaviti pratiti i liječiti u skladu s utvrđenim smjernicama za liječenje te je potrebno razmotriti primjenu lijekova koji ciljano djeluju na kosti.
Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji
U bolesnika liječenih apalutamidom zabilježeni su ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Većina je bolesnika imala faktore srčanog rizika/rizika za cerebrovaskularnu ishemijsku bolest. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma ishemijske bolesti srca i ishemijskih cerebrovaskularnih poremećaja te optimizirati zbrinjavanje faktora rizika, kao što su hipertenzija, šećerna bolest ili dislipidemija, u skladu sa standardnim liječenjem.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Budući da je apalutamid snažan induktor enzima, može dovesti do gubitka djelotvornosti mnogih lijekova koji se često koriste (vidjeti dio 4.5). Stoga pri uvođenju liječenja apalutamidom treba procijeniti lijekove u istodobnoj primjeni. U načelu treba izbjegavati primjenu apalutamida istodobno s lijekovima koji su osjetljivi supstrati mnogih metabolizirajućih enzima ili prijenosnika (vidjeti
dio 4.5) ako je terapijski učinak tih lijekova vrlo važan za bolesnika, a njihove se doze ne mogu jednostavno prilagoditi na temelju praćenja djelotvornosti ili koncentracija u plazmi.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu apalutamida s varfarinom i antikoagulansima kumarinskog tipa. Ako se Erleada primjenjuje istodobno s antikoagulansom koji se metabolizira putem CYP2C9 (poput varfarina ili acenokumarola), treba dodatno pratiti međunarodni normalizirani omjer (engl.
International Normalised Ratio, INR) (vidjeti dio 4.5).
Nedavna kardiovaskularna bolest
U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 mjeseci, uključujući tešku/nestabilnu anginu, infarkt miokarda, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, arterijske ili venske tromboembolijske događaje (npr. plućnu emboliju, cerebrovaskularni incident, uključujući tranzitornu ishemijsku ataku) ili klinički značajne ventrikularne aritmije. Stoga nije utvrđena sigurnost apalutamida u tih bolesnika. Ako se Erleada propiše, bolesnike s klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću, potrebno je nadzirati na moguće faktore rizika kao što su hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija ili drugi kardiometabolički poremećaji (vidjeti dio 4.8). Ako je to prikladno, u bolesnika treba provoditi liječenje ovih stanja nakon uvođenja lijeka Erleada, u skladu s utvrđenim smjernicama za liječenje.
Terapija deprivacije androgena može produljiti QT interval
U bolesnika koji u anamnezi imaju produljenje QT intervala ili faktore rizika za produljenje
QT intervala te bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji bi mogli produljiti QT interval (vidjeti dio 4.5) liječnici moraju prije uvođenja lijeka Erleada ocijeniti omjer koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave torsades de pointes.
Teške kožne nuspojave
Prijave teških kožnih nuspojava (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) zabilježenih u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu (SJS/TEN), koje mogu biti opasne po život ili imati smrtni ishod, bile su povezane s liječenjem lijekom Erleada (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima koji ukazuju na DRESS ili SJS/TEN. Ako se ti simptomi uoče, potrebno je odmah prestati uzimati lijek Erleada, a bolesnici trebaju potražiti hitnu medicinsku pomoć.
Erleada se nikada ne smije ponovno uvoditi bolesnicima u kojih se razvio DRESS ili SJS/TEN bilo kada tijekom uzimanja lijeka Erleada te je potrebno uzeti u obzir zamjensko liječenje.
Intersticijska bolest pluća (IBP)
U bolesnika liječenih apalutamidom zabilježeni su slučajevi IBP-a, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. U slučaju akutnog nastupa i/ili neobjašnjivog pogoršanja plućnih simptoma, potrebno je privremeno prekinuti liječenje apalutamidom dok traje daljnje ispitivanje ovih simptoma. U slučaju postavljanja dijagnoze IBP-a, potrebno je prekinuti primjenu apalutamida i započeti odgovarajuće liječenje sukladno potrebi (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 240 mg (4 tablete), tj. zanemarive količine natrija.
U stanju dinamičke ravnoteže, u eliminaciji apalutamida i nastanku njegova aktivnog metabolita N-dezmetil apalutamida posreduju u sličnoj mjeri i CYP2C8 i CYP3A4. Ne očekuju se klinički
značajne promjene ukupne izloženosti tim spojevima zbog interakcija s inhibitorima ili induktorima enzima CYP2C8 ili CYP3A4. Budući da je apalutamid induktor enzima i prijenosnika, može povećati eliminaciju mnogih lijekova koji se često koriste.
Potencijal drugih lijekova da utječu na izloženost apalutamidu
Lijekovi koji inhibiraju CYP2C8
CYP2C8 igra ulogu u eliminaciji apalutamida i nastanku njegova aktivnog metabolita. U jednom ispitivanju interakcija između lijekova, Cmax apalutamida smanjio se za 21%, dok se AUC povećao za 68% nakon istodobne primjene jednokratne doze apalutamida od 240 mg i gemfibrozila (snažnog inhibitora CYP2C8). Cmax aktivnih komponenata (apalutamid plus aktivni metabolit prilagođen za potentnost) smanjio se za 21%, dok se AUC povećao za 45%. Nije potrebna prilagodba početne doze kada se Erleada primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorom CYP2C8 (npr. gemfibrozilom, klopidogrelom), ali potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka Erleada s obzirom na podnošljivost (vidjeti dio 4.2). Ne očekuje se da će blagi ili umjereni inhibitori CYP2C8 utjecati na izloženost apalutamidu.
Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4
CYP3A4 igra ulogu u eliminaciji apalutamida i nastanku njegova aktivnog metabolita. U jednom ispitivanju interakcija između lijekova, Cmax apalutamida smanjio se za 22%, dok je AUC ostao podjednak nakon istodobne primjene jednokratne doze lijeka Erleada od 240 mg i itrakonazola (snažnog inhibitora CYP3A4). Cmax aktivnih komponenata (apalutamid plus aktivni metabolit prilagođen za potentnost) smanjio se za 22%, dok je AUC ponovno bio podjednak. Nije potrebna prilagodba početne doze kada se Erleada primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, klaritromicinom), ali potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka Erleada s obzirom na podnošljivost (vidjeti dio 4.2). Ne očekuje se da će blagi ili umjereni inhibitori CYP3A4 utjecati na izloženost apalutamidu.
Lijekovi koji induciraju CYP3A4 ili CYP2C8
Učinci induktora CYP3A4 ili CYP2C8 na farmakokinetiku apalutamida nisu se ispitivali in vivo. S obzirom na rezultate ispitivanja interakcija između lijekova provedenih sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ili snažnim inhibitorom CYP2C8, ne očekuje se da će induktori CYP3A4 ili CYP2C8 imati klinički značajan učinak na farmakokinetiku apalutamida i aktivnih komponenata, pa nije potrebno prilagođavati dozu kad se Erleada primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 ili CYP2C8.
Potencijal apalutamida da utječe na izloženost drugim lijekovima
Apalutamid je snažan induktor enzima koji pojačava sintezu brojnih enzima i prijenosnika; stoga se očekuje interakcija s mnogim često korištenim lijekovima koji su supstrati enzima ili prijenosnika. Sniženje plazmatskih koncentracija može biti znatno i dovesti do gubitka ili smanjenja kliničkog učinka. Postoji i rizik od pojačanog stvaranja aktivnih metabolita.
Enzimi koji metaboliziraju lijekove
Ispitivanja in vitro pokazala su da su apalutamid i N-dezmetil apalutamid umjereni do snažni induktori CYP3A4 i CYP2B6, umjereni inhibitori CYP2B6 i CYP2C8 te slabi inhibitori CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Apalutamid i N-dezmetil apalutamid ne utječu na CYP1A2 i CYP2D6 pri terapijski značajnim koncentracijama. Učinak apalutamida na supstrate CYP2B6 nije se procjenjivao in vivo pa neto učinak trenutno nije poznat. Kada se supstrati CYP2B6 (npr. efavirenz) primjenjuju istodobno s lijekom Erleada, potrebno je pratiti bolesnike zbog mogućih nuspojava i provoditi procjene zbog mogućeg gubitka djelotvornosti supstrata, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu supstrata radi održavanja optimalnih plazmatskih koncentracija.
Apalutamid je u ljudi snažan induktor CYP3A4 i CYP2C19 te slab induktor CYP2C9. U ispitivanju interakcija u kojem se primjenjivao koktel lijekova, istodobna primjena apalutamida s jednokratnim dozama osjetljivih supstrata CYP enzima smanjila je AUC midazolama (supstrata CYP3A4) za 92%, AUC omeprazola (supstrata CYP2C19) za 85% i AUC S-varfarina (supstrata CYP2C9) za 46%.
Apalutamid nije uzrokovao klinički značajne promjene izloženosti supstratu CYP2C8. Istodobna
primjena lijeka Erleada s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. darunavir, felodipin, midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr. diazepam, omeprazol) ili CYP2C9 (npr. varfarin, fenitoin) može smanjiti izloženost tim lijekovima. Preporučuje se zamijeniti te lijekove drugima kad je to moguće ili je potrebna procjena mogućeg gubitka djelotvornosti ako se njihova primjena nastavi. Ako se Erleada primjenjuje istodobno s varfarinom, potrebno je pratiti INR tijekom liječenja.
Indukcija CYP3A4 djelovanjem apalutamida ukazuje na to da je moguća i indukcija UDP-glukuronozil transferaze (UGT) putem aktivacije jezgrenog receptora pregnana X
(engl. pregnane X receptor, PXR). Istodobna primjena lijeka Erleada i lijekova koji su supstrati UGT-a (npr. levotiroksin, valproatna kiselina) može smanjiti izloženost tim lijekovima. Kada se supstrati UGT-a primjenjuju istodobno s lijekom Erleada, potrebno je provoditi procjene kako bi se provjerilo postojanje gubitka djelotvornosti supstrata, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu supstrata radi održavanja optimalnih plazmatskih koncentracija.
Prijenosnici lijekova
Pokazalo se da je u kliničkim uvjetima apalutamid slab induktor P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1). Ispitivanje interakcija u kojem se primjenjivao koktel lijekova pokazalo je da je istodobna primjena apalutamida s jednokratnim peroralnim dozama osjetljivih supstrata prijenosnika smanjila AUC feksofenadina (supstrata P-gp-a) za 30%, a AUC rosuvastatina (supstrata BCRP-a/OATP1B1) za 41%, dok na Cmax nije utjecala. Istodobna primjena lijeka Erleada s lijekovima koji su supstrati P-gp-a (npr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP-a ili OATP1B1 (npr. lapatinib, metotreksat, rosuvastatin, repaglinid) može smanjiti izloženost tim lijekovima. Kada se supstrati P-gp-a, BCRP-a ili OATP1B1 primjenjuju istodobno s lijekom Erleada, potrebno je provoditi procjene kako bi se provjerilo postojanje gubitka djelotvornosti supstrata, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu supstrata radi održavanja optimalnih plazmatskih koncentracija.
Sudeći prema podacima prikupljenima in vitro, ne može se isključiti inhibicija prijenosnika organskih kationa 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2), prijenosnika organskih aniona 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3) i prijenosnika za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) uslijed djelovanja apalutamida i njegova N-dezmetil metabolita. Nije opažena inhibicija prijenosnika organskih aniona 1 (engl. organic anion transporter 1, OAT1) in vitro.
Analog GnRH-a
U ispitanika s mHSPC-om koji su primali leuprolidacetat (analog GnRH-a) istodobna primjena tog lijeka s apalutamidom nije imala vidljivog učinka na izloženost leuprolidu u stanju dinamičke ravnoteže.
Interferencija s laboratorijskim testovima
Lažno povišeni rezultati razine digoksina u plazmi dobiveni kemiluminiscentnim imunotestom s mikročesticama (engl. chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) utvrđeni su u bolesnika liječenih apalutamidom, neovisno o liječenju digoksinom. Stoga rezultate razine digoksina u plazmi dobivene testom CMIA treba tumačiti s oprezom i potvrditi drugom vrstom testa prije poduzimanja bilo kakvih promjena doze digoksina.
Lijekovi koji produljuju QT interval
Budući da terapija deprivacije androgena može produljiti QT interval, potrebno je pažljivo ocijeniti istodobnu primjenu lijeka Erleada s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici (npr. haloperidol) itd. (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Nije poznato jesu li apalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Erleada može naškoditi plodu u razvoju. Ako bolesnici i njihove partnerice reproduktivne dobi imaju spolne odnose trebaju koristiti prezervativ u kombinaciji s još jednom visoko učinkovitom metodom kontracepcije tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Erleada.
Trudnoća
Erleada je kontraindicirana u trudnica ili žena koje bi mogle zatrudnjeti (vidjeti dio 4.3). S obzirom na ispitivanja učinaka na reprodukciju životinja i mehanizam djelovanja, Erleada može naškoditi plodu i izazvati gubitak trudnoće ako se primjenjuje u trudnica. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Erleada u trudnica.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se apalutamid/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Erleada se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
S obzirom na ispitivanja na životinjama, Erleada može smanjiti plodnost u muškaraca reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).
Erleada ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u bolesnika koji su uzimali lijek Erleada prijavljeni su napadaji. Bolesnike treba upozoriti na taj rizik kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće su nuspojave umor (26%), kožni osip (26% za osip bilo kojeg stupnja i 6% za osip
-
ili 4. stupnja), hipertenzija (22%), navale vrućine (18%), artralgija (17%), proljev (16%), pad (13%) i smanjenje tjelesne težine (13%). Druge važne nuspojave uključuju prijelome (11%), smanjen apetit (11%) i hipotireozu (8%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja i/ili razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema kategoriji učestalosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave
Klasifikacija organskih sustava Nuspojava i učestalost Poremećaji krvi i limfnog sustava često: neutropenija nepoznato: agranulocitoza Endokrini poremećaji često: hipotireozaa Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo često: smanjen apetit često: hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija Poremećaji živčanog sustava često: disgeuzija, ishemijski cerebrovaskularni poremećajib manje često: napadajc (vidjeti dio 4.4), sindromnemirnih nogu Srčani poremećaji često: ishemijska bolest srcad nepoznato: produljenje QT intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) Krvožilni poremećaji vrlo često: navale vrućine, hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja nepoznato: intersticijska bolest plućae Poremećaji probavnog sustava vrlo često: proljev Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često: kožni osipf često: pruritus, alopecija manje često: izbijanje lihenoidnih promjena nepoznato: reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)e, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza(SJS/TEN)e Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često: prijelomg, artralgija često: mišićni grč Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često: umor Pretrage vrlo često: smanjenje tjelesne težine Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije vrlo često: pad -
Uključuje hipotireozu, povišene vrijednosti hormona koji stimulira štitnjaču u krvi, snižene vrijednosti tiroksina, autoimuni tiroiditis, snižene vrijednosti nevezanog tiroksina, snižene vrijednosti trijodotironina
-
Uključuje tranzitornu ishemijsku ataku, cerebrovaskularni incident, cerebrovaskularni poremećaj, ishemijski
moždani udar, karotidnu arteriosklerozu, stenozu karotidne arterije, hemiparezu, lakunarni infarkt, lakunarni moždani udar, trombotični cerebralni infarkt, vaskularnu encefalopatiju, cerebelarni infarkt, cerebralni infarkt i cerebralnu ishemiju
-
Uključuje grizenje jezika
-
Uključuje anginu pektoris, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, akutni infarkt miokarda, okluziju koronarne arterije, stenozu koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, arteriosklerozu koronarne arterije, odstupanja u nalazima testa srčanog opterećenja, povišene vrijednosti troponina, ishemiju miokarda
-
Vidjeti dio 4.4
-
Vidjeti „Kožni osip” u odlomku „Opis odabranih nuspojava”
-
Uključuje prijelom rebra, prijelom lumbalnog kralješka, kompresijski prijelom kralježnice, prijelom kralježnice, prijelom stopala, prijelom kuka, prijelom ramene kosti, prijelom torakalnog kralješka, prijelom gornjeg ekstremiteta, prijelom križne kosti, prijelom šake, prijelom preponske kosti, prijelom acetabula, prijelom gležnja, kompresijski prijelom, prijelom rebrene hrskavice, prijelom ličnih kostiju, prijelom donjeg ekstremiteta, osteoporotski prijelom, prijelom zapešća, avulzijski prijelom, prijelom lisne kosti, prijelom trtične kosti, prijelom zdjelice, prijelom palčane kosti, prijelom prsne kosti, stresni prijelom, traumatski prijelom, prijelom vratnog kralješka, prijelom vrata bedrene kosti, prijelom goljenične kosti. Vidjeti u nastavku.
-
Opis odabranih nuspojava
Kožni osip
Kožni osip povezan s primjenom apalutamida najčešće se opisivao kao makularni ili
makulo-papularni. Kožni osip uključivao je osip, makulopapularni osip, generalizirani osip, urtikariju, pruritički osip, makularni osip, konjunktivitis, multiformni eritem, papularni osip, ljuštenje kože,
genitalni osip, eritemski osip, stomatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, ulceraciju u ustima, pustularni osip, mjehure na koži, papule, pemfigoid, eroziju kože, dermatitis i vezikularni osip. Kožni je osip kao nuspojava prijavljen u 26% bolesnika liječenih apalutamidom. Kožni osipi
3. stupnja (definirani kao osipi koji su zahvatili > 30% tjelesne površine) prijavljeni su u 6% bolesnika liječenih apalutamidom.
Medijan vremena do nastupa kožnog osipa iznosio je 83 dana. Osip se povukao u 78% bolesnika, a medijan vremena do povlačenja iznosio je 78 dana. Lijekovi koji su se koristili uključivali su topikalne kortikosteroide, oralne antihistaminike te u 19% bolesnika sistemske kortikosteroide. Među bolesnicima s kožnim osipom, primjena lijeka privremeno je prekinuta u 28% bolesnika, a doza je smanjena u 14% bolesnika (vidjeti dio 4.2). Kožni osip ponovno se pojavio u približno 59% bolesnika kojima je bila privremeno prekinuta primjena lijeka. Kožni osip doveo je do trajne obustave liječenja apalutamidom u 7% bolesnika s kožnim osipom.
Padovi i prijelomi
U ispitivanju ARN-509-003 prijelom je prijavljen u 11,7% bolesnika liječenih apalutamidom i
6,5% onih koji su primali placebo. U obje je liječene skupine polovica bolesnika doživjela pad unutar 7 dana prije događaja prijeloma. Padovi su prijavljeni u 15,6% bolesnika liječenih apalutamidom naspram 9,0% onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji
U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s nmCRPC-om (SPARTAN) ishemijska bolest srca javila se u 4% bolesnika liječenih apalutamidom i 3% onih koji su primali placebo. U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s mHSPC-om (TITAN) ishemijska bolest srca javila se u 4% bolesnika liječenih apalutamidom i 2% onih koji su primali placebo. U ispitivanjima SPARTAN i TITAN od ishemijske bolesti srca umrlo je 6 bolesnika (0,5%) liječenih apalutamidom i 2 bolesnika (0,2%) koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanju SPARTAN, uz medijan izloženosti od 32,9 mjeseci za apalutamid i 11,5 mjeseci za placebo, ishemijski cerebrovaskularni poremećaji javili su se u 4% bolesnika liječenih apalutamidom i 1% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti iznad). U ispitivanju TITAN ishemijski cerebrovaskularni poremećaji javili su se kod sličnog udjela bolesnika u skupini liječenoj apalutamidom (1,5%) i onoj koja je primala placebo (1,5%). U ispitivanjima SPARTAN i TITAN od ishemijskih cerebrovaskularnih poremećaja umrla su 2 bolesnika (0,2%) liječena apalutamidom te niti jedan bolesnik koji je primao placebo (vidjeti dio 4.4).
Hipotireoza
Temeljem vrijednosti hormona koji stimulira štitnjaču (engl. thyroid-stimulating hormone, TSH), koje su se određivale svaka 4 mjeseca, hipotireoza je prijavljena u 8% bolesnika liječenih apalutamidom i 2% onih koji su primali placebo. Nije bilo događaja 3. ni 4. stupnja. Među bolesnicima koji su već primali nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače, hipotireoza se javila u 30% bolesnika u skupini liječenoj apalutamidom i 3% onih u skupini koja je primala placebo. Među bolesnicima koji nisu primali nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače, hipotireoza se javila u 7% bolesnika liječenih apalutamidom i 2% onih koji su primali placebo. Kada je to klinički indicirano, treba uvesti nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače ili prilagoditi njihovu dozu (vidjeti dio 4.5).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje apalutamidom. U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti primjenu lijeka Erleada te uvesti opće potporne mjere dok se klinička toksičnost ne smanji ili povuče. Još nisu opažene nuspojave u slučaju predoziranja, ali očekuje se da bi bile slične nuspojavama navedenima u dijelu 4.8.
Farmakološka svojstva - Erleada 60 mg
Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija, anti-androgeni; ATK oznaka: L02BB05 Mehanizam djelovanja
Apalutamid je selektivan inhibitor androgenih receptora za peroralnu primjenu, koji se vezuje izravno za domenu androgenog receptora koja vezuje ligand. Apalutamid sprječava translokaciju androgenih receptora u jezgru, inhibira vezivanje DNA, ometa transkripciju posredovanu androgenim receptorima, a ne djeluje kao agonist androgenih receptora. Liječenje apalutamidom smanjuje proliferaciju tumorskih stanica i pojačava apoptozu te tako ostvaruje snažno protutumorsko djelovanje. Aktivnost glavnog metabolita, N-dezmetil apalutamida, iznosila je trećinu aktivnosti apalutamida in vitro.
Sniženje razine prostata specifičnog antigena (PSA)
Apalutamid u dozi od 240 mg dnevno u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (ADT) u bolesnika s metastatskim hormonski osjetljivim rakom prostate (engl. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) (u ispitavanju TITAN) snizio je PSA na nemjerljive razine (< 0,2 ng/ml) u bilo kojem trenutku u 68% bolesnika u usporedbi s 32% bolesnika koji su uzimali samo ADT. Medijan vremena do nemjerljivog PSA iznosio je 1,9 mjeseci za bolesnike koji su primali apalutamid u kombinaciji s ADT-om. Apalutamid u kombinaciji s ADT-om je doveo do ≥ 50%-tnog sniženja razine PSA u bilo kojem trenutku u odnosu na početnu vrijednost u 90% bolesnika u usporedbi s 55% bolesnika koji su uzimali samo ADT.
Apalutamid u dozi od 240 mg dnevno u kombinaciji s ADT-om u bolesnika s nemetastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. Non-Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC) (u ispitivanju SPARTAN) snizio je PSA na nemjerljive razine (< 0,2 ng/ml) u bilo kojem trenutku u 38% bolesnika u usporedbi s niti jednim bolesnikom (0%) koji je uzimao samo ADT. Medijan vremena do nemjerljivog PSA iznosio je 2,8 mjeseci za bolesnike koji su primali apalutamid u kombinaciji s ADT-om. Apalutamid u kombinaciji s ADT-om doveo je do ≥ 50%-tnog sniženja razine PSA u bilo kojem trenutku u odnosu na početnu vrijednost u 90% bolesnika u usporedbi s 2,2% bolesnika koji su uzimali samo ADT.
Elektrofiziologija srca
Učinak apalutamida u dozi od 240 mg jedanput na dan na QTc interval ocjenjivao se u otvorenom, nekontroliranom, multicentričnom,ispitivanju s jednom skupinom, u kojem se posebno ispitivao učinak na QT interval, a provedeno je u 45 bolesnika s CRPC-om. U stanju dinamičke ravnoteže, najveća srednja vrijednost promjene QTcF intervala u odnosu na početnu vrijednost iznosila je
12,4 ms (2-strani gornji 90%-tni CI: 16,0 ms). Analiza odnosa između izloženosti lijeku i QT intervala ukazala je na produljenje QTcF intervala ovisno o koncentraciji apalutamida i njegova aktivnog metabolita.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost apalutamida utvrđene su u dvama randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3: ispitivanju ARN-509-003 (nmCRPC) i ispitivanju 56021927PCR3002 (mHSPC).
TITAN: metastatski hormonski osjetljiv rak prostate (mHSPC)
TITAN je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno, multicentrično kliničko ispitivanje u kojem su 1052 bolesnika s mHSPC-om bila randomizirana (1:1) za primanje apalutamida u peroralnoj dozi od 240 mg jedanput na dan (N = 525) ili placeba jedanput na dan (N = 527). Svi su bolesnici morali imati najmanje jednu metastazu na kosti potvrđenu pretragom s tehnecijem 99m. Bolesnici su bili isključeni ako je mjesto metastaza bilo ograničeno na limfne čvorove ili unutarnje organe (npr. jetru ili pluća). Svi bolesnici u ispitivanju TITAN istodobno su primali analog GnRH-a ili su prethodno bili podvrgnuti obostranoj orhidektomiji. Približno
11% bolesnika prethodno je bilo liječeno docetakselom (maksimalno 6 ciklusa, uz posljednju dozu primijenjenu ≤ 2 mjeseca prije randomizacije te održan odgovor prije randomizacije). Isključni kriteriji uključivali su poznate moždane metastaze; prethodno liječenje nekim drugim antiandrogenima nove generacije (npr. enzalutamidom), inhibitorima CYP17 (npr. abirateronacetatom), imunoterapijom (npr. sipuleucelom-T), radiofarmaceuticima ili nekim drugim terapijama za rak prostate; napadaj ili stanje koje može biti predispozicija za napadaj u anamnezi. Bolesnici su bili stratificirani prema Gleasonovu zbroju pri dijagnozi, prethodnoj primjeni docetaksela i geografskoj regiji. U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici s mHSPC-om velikog volumena i oni s mHSPC-om malog volumena. Bolest velikog volumena bila je definirana ili kao visceralna mezastaza i najmanje 1 lezija na kosti ili najmanje 4 lezije na kosti s najmanje 1 lezijom kosti izvan kralježnice ili zdjelice. Bolest malog volumena bila je definirana kao pristutnost lezije ili lezija na kosti bez zadovoljanja definiranih kriterija za bolest velikog volumena.
Sljedeće demografske značajke bolesnika i početne značajke bolesti bile su uravnotežene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 68 godina (raspon: 43 - 94), a 23% bolesnika imalo je 75 ili više godina. Rasna raspodjela bila je sljedeća: 68% bijelaca, 22% Azijaca i 2% crnaca. Šezdeset i tri posto (63%) ispitanika imalo je bolest velikog volumena, a njih 37% bolest malog volumena. Šesnaest posto (16%) bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu, radioterapiji prostate ili obama terapijskim postupcima. Većina ispitanika imala je Gleasonov zbroj 7 ili više (92%). Šezdeset i osam posto (68%) bolesnika prethodno je primalo antiandrogene prve generacije za liječenje nemetastatske bolesti. Iako kriteriji za rezistenciju na kastraciju nisu određeni na početku, 94% bolesnika pokazalo je smanjenje vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) od početka terapije deprivacije androgena (ADT) do prve doze apalutamida ili placeba. Svi osim jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo imali su funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status 0 ili 1 pri uključivanju u ispitivanje. Među bolesnicima koji su prekinuli ispitivanu terapiju (N = 271 za placebo i N = 170 za lijek Erleada) najčešći razlog za prekid liječenja u obje skupine bila je progresija bolesti. Udio bolesnika koji su naknadno primili neku drugu terapiju za rak bio je veći među onima koji su primali placebo (73%) nego među onima liječenima lijekom Erleada (54%).
U ovom su ispitivanju glavne mjere ishoda za djelotvornost bile ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i preživljenje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja TITAN sažeto su prikazani u Tablici 2 te na Slikama 1 i 2.
Tablica 2: Sažetak rezultata za djelotvornost – populacija s mHSPC-om predviđena za liječenje (TITAN)
| Mjera ishoda | Erleada N=525 | Placebo N=527 |
| Ukupno preživljenje u primarnoj analizia | ||
| Smrtni slučajevi (%) | 83 (16%) | 117 (22%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | NP (NP; NP) | NP (NP; NP) |
| Omjer hazarda (95% CI)b | 0,671 (0,507; 0,890) | |
| p-vrijednostc | 0,0053 |
| Ukupno preživljenje u analizi ažuriranih podatakad | ||
| Smrtni slučajevi (%) | 170 (32%) | 235 (45%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | NP (NP; NP) | 52 (42; NP) |
| Omjer hazarda (95% CI)b | 0,651 (0,534; 0,793) | |
| p-vrijednostc,e | < 0,0001 | |
| Preživljenje bez radiografske progresije bolesti | ||
| Progresija bolesti ili smrt (%) | 134 (26%) | 231 (44%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | NP (NP; NP) | 22,08 (18,46; 32,92) |
| Omjer hazarda (95% CI)b | 0,484 (0,391; 0,600) | |
| p-vrijednostc | < 0,0001 | |
-
Podaci se temelje na unaprijed specificiranoj interim analizi uz medijan praćenja od 22 mjeseca.
-
Omjer hazarda proizlazi iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 govori u prilog aktivnom liječenju.
-
p-vrijednost proizlazi iz log-rang testa stratificiranog prema Gleasonovu zbroju pri dijagnozi (≤ 7 naspram > 7), regiji (Sjeverna Amerika/EU u odnosu na druge zemlje) i prethodnoj primjeni docetaksela (da ili ne).
-
Medijan praćenja od 44 mjeseca.
-
Ova je p-vrijednost nominalna, umjesto da se koristi za formalno statističko testiranje. NP=ne može se procijeniti
U primarnoj je analizi u bolesnika randomiziranih za primanje lijeka Erleada utvrđeno statistički značajno poboljšanje OS-a i rPFS-a u odnosu na one randomizirane za primanje placeba. U sklopu završne analize podataka iz ispitivanja provedena je analiza ažuriranih podataka za OS nakon što je opaženo 405 smrtnih slučajeva, uz medijan praćenja od 44 mjeseca. Rezultati te analize ažuriranih podataka bili su u skladu s onima iz unaprijed specificirane interim analize. Zabilježeno je poboljšanje OS-a iako je 39% bolesnika iz skupine koja je primala placebo prešlo na liječenje lijekom Erleada, uz medijan trajanja liječenja od 15 mjeseci pri prelasku na lijek Erleada.
Dosljedna poboljšanja rPFS-a opažena su u svim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine prema volumenu bolesti (velik ili malen), metastatskom statusu pri dijagnozi (M0 ili M1), prethodnoj primjeni docetaksela (da ili ne), dobi (< 65, ≥ 65 ili ≥ 75 godina), početnoj vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) iznad medijana (da ili ne) i broju koštanih lezija (≤ 10 ili > 10).
Dosljedna poboljšanja OS-a opažena su u svim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine prema volumenu bolesti (velik ili malen), metastatskom statusu pri dijagnozi (M0 ili M1) te Gleasonovu zbroju pri dijagnozi (≤ 7 ili > 7).
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (OS) u analizi ažuriranih podataka; populacija s mHSPC-om predviđena za liječenje (TITAN)
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez radiografske progresije bolesti (rPFS); populacija s mHSPC-om predviđena za liječenje (TITAN)
Liječenje lijekom Erleada statistički je značajno odgodilo uvođenje citotoksične kemoterapije
(HR = 0,391; CI = 0,274; 0,558; p < 0,0001), što je dovelo do smanjenja rizika za 61% u ispitanika koji su primali aktivno liječenje u odnosu na one koji su primali placebo.
SPARTAN: nemetastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)
Ukupno je 1207 ispitanika s NM-CRPC-om bilo randomizirano u omjeru 2:1 za primanje peroralne doze apalutamida od 240 mg jedanput na dan u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (ADT) (farmakološka kastracija ili prethodna kirurška kastracija) ili placeba u kombinaciji s ADT-om u multicentričnom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (ispitivanje ARN-509-003). Uključeni ispitanici imali su vrijeme do udvostručenja vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA)
≤ 10 mjeseci, te se smatralo da imaju visok rizik za neminovan razvoj metastatske bolesti i smrt zbog raka prostate. Svi ispitanici koji nisu bili podvrgnuti kirurškoj kastraciji kontinuirano su primali ADT tijekom cijelog ispitivanja. Rezultati za PSA bili su zaslijepljeni i nisu se koristili za obustavu liječenja. Ispitanici randomizirani u bilo koju od navedenih skupina trebali su nastaviti liječenje do progresije bolesti definirane slijepom centralnom ocjenom snimaka (engl. blinded central imaging review, BICR), uvođenja nove terapije, pojave neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja iz ispitivanja.
Sljedeće demografske značajke bolesnika i početne značajke bolesti bile su uravnotežene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 74 godine (raspon: 48 ‒ 97), a 26% ispitanika imalo je 80 ili više godina. Rasna raspodjela bila je sljedeća: 66% bijelaca, 5,6% crnaca, 12% Azijaca i 0,2% ostalih. Sedamdeset i sedam posto (77%) ispitanika u obje liječene skupine prethodno je bilo
podvrgnuto kirurškom zahvatu ili radioterapiji prostate. Većina ispitanika imala je Gleasonov zbroj
7 ili više (81%). Petnaest posto (15%) ispitanika imalo je zdjelične limfne čvorove veličine < 2 cm pri uključivanju u ispitivanje. Sedamdeset i tri posto (73%) ispitanika prethodno se liječilo antiandrogenom prve generacije; 69% ispitanika primalo je bikalutamid, a 10% njih flutamid. Svi su uključeni ispitanici imali potvrđenu nemetastatsku bolest (potvrđeno slijepom centralnom ocjenom snimaka) te funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status 0 ili 1 pri uključivanju u ispitivanje.
Preživljenje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) bilo je primarna mjera ishoda, koja se definirala kao vrijeme od randomizacije do prvog dokaza udaljene metastaze u koštanom ili mekom tkivu potvrđene slijepom centralnom ocjenom snimaka ili do smrti, što god je nastupilo prije.
Liječenje lijekom Erleada značajno je produljilo MFS. Erleada je smanjila relativan rizik od udaljenih metastaza ili smrti za 70% u odnosu na placebo (HR = 0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Medijan MFS-a uz lijek Erleada iznosio je 41 mjesec, a uz placebo 16 mjeseci (vidjeti Sliku 3). Dosljedno poboljšanje MFS uz lijek Erleada bio je zapažen za sve unaprijed određene podskupine, uključujući dob, rasu, regiju svijeta, nodalni status, prethodni broj hormonskih terapija, početni PSA, vrijeme udvostručavanja PSA, početni ECOG status i upotrebu lijekova koji štede kosti (engl. bone sparing agents).
Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez metastaza (MFS) u ispitivanju ARN-509-003
Uzimajući u obzir sve podatke, u usporedbi s ispitanicima koji su primali samo ADT, ispitanici liječeni lijekom Erleada i ADT-om pokazali su značajno poboljšanje sljedećih sekundarnih mjera ishoda: vremena do pojave metastaze (HR = 0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p < 0,0001), preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) (HR = 0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p < 0,0001);
vremena do simptomatske progresije (HR = 0,57; 95% CI: 0,44; 0,73; p < 0,0001); ukupnog preživljenja (OS) (HR = 0,78; 95% CI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) i vremena do uvođenja citotoksične kemoterapije (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,81; p = 0,0002).
Vrijeme do simptomatske progresije definiralo se kao vrijeme od randomizacije do razvoja koštanog događaja, pojave boli/simptoma koji zahtijevaju uvođenje nove sistemske protutumorske terapije ili
lokoregionalne progresije tumora koja iziskuje zračenje/kirurški zahvat. Dok je ukupni broj događaja bio mali, razlika između dvije skupine je bila dovoljno velika za dostizanje statističkog značaja.
Liječenje lijekom Erleada smanjilo je rizik od simptomatske progresije za 43% u odnosu na placebo (HR = 0,567; 95% CI: 0,443; 0,725; p < 0,0001). Medijan vremena do simptomatske progresije nije dostignut ni u jednoj liječenoj skupini.
Nakon medijana praćenja od 52,0 mjeseci rezultati su pokazali da liječenje lijekom Erleada značajno smanjuje rizik od smrti za 22% u odnosu na placebo (HR = 0,784; 95% CI: 0,643; 0,956; dvostrana p-vrijednost = 0,0161). Medijan OS-a iznosio je 73,9 mjeseci u skupini liječenoj lijekom Erleada, odnosno 59,9 mjeseci u skupini koja je primala placebo. Premašena je unaprijed definirana granična vrijednost alfa (p ≤ 0,046) i dostignut statistički značaj. To je poboljšanje bilo vidljivo iako je
19% bolesnika iz skupine koja je primala placebo primilo lijek Erleada kao sljedeću terapiju.
Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (OS) u završnoj analizi u ispitivanju ARN-509-003
Liječenje lijekom Erleada značajno je smanjilo rizik od uvođenja citotoksične kemoterapije za 37% u odnosu na placebo (HR = 0,629; 95% CI: 0,489; 0,808; p = 0,0002), što pokazuje statistički značajno poboljšanje kod liječenja lijekom Erleada u odnosu na placebo. Medijan vremena do uvođenja citotoksične kemoterapije nije dostignut ni u jednoj liječenoj skupini.
PFS-2, koji se definirao kao vrijeme do smrti ili progresije bolesti zbog progresije PSA, radiografske ili simptomatske progresije tijekom ili nakon prve sljedeće terapije bio je dulji u ispitanika liječenih lijekom Erleada nego u onih koji su primali placebo. Rezultati su pokazali smanjenje rizika od PFS-2 za 44% uz lijek Erleada u odnosu na placebo (HR = 0,565; 95% CI: 0,471; 0,677; p < 0,0001).
Dodavanje lijeka Erleada ADT-u nije imalo štetnih učinaka na ukupnu kvalitetu života vezanu uz zdravlje, a u analizi ukupnog rezultata i podrezultata upitnika za funkcionalnu ocjenu terapije za rak prostate (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) opažena je mala, no
klinički nevažna razlika u korist lijeka Erleada s obzirom na promjenu tih rezultata od početka ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Erleada u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju uznapredovalog raka prostate. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Nakon ponovljene prim jene jedanput na dan, izloženost apalutamidu (Cmax i područje ispod krivulje koncentracije [engl. area under the concentration curve, AUC]) povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 30 do 480 mg. Nakon primjene doze od 240 mg jedanput na dan, stanje dinamičke ravnoteže apalutamida postignuto je nakon 4 tjedna, uz srednju vrijednost omjera akumulacije koja je bila približno 5 puta veća nego kod primjene samo jedne doze. Srednja vrijednost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] %) Cmax i AUC-a apalutamida u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 6 µg/ml (28%) odnosno 100 µg.h/ml (32%). Dnevne fluktuacije plazmatskih koncentracija apalutamida bile su niske, uz srednju vrijednost omjera vršnih i najnižih koncentracija od 1,63. Kod ponovljene primjene opaženo je povećanje prividnog klirensa (CL/F), vjerojatno zbog indukcije metabolizma samog apalutamida.
Srednja vrijednost (CV%) Cmax i AUC-a glavnog aktivnog metabolita, N-dezmetil apalutamida, u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 5,9 µg/ml (18%) odnosno 124 µg.h/ml (19%). N-dezmetil apalutamid karakterizira stabilan profil koncentracije kroz vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže, uz srednju vrijednost omjera vršnih i najnižih koncentracija od 1,27. Srednja vrijednost (CV%) omjera AUC-a metabolita i ishodišnog spoja za N-dezmetil apalutamid nakon ponovljene primjene iznosila je približno 1,3 (21%). S obzirom na sistemsku izloženost, relativnu potentnost i farmakokinetička svojstva, N-dezmetil apalutamid vjerojatno pridonosi kliničkoj aktivnosti apalutamida.
Apsorpcija
Medijan vremena do postizanja vršnih plazmatskih koncentracija (tmax) nakon peroralne primjene iznosio je 2 sata (raspon: 1 ‒ 5 sati). Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti nakon peroralne primjene iznosi približno 100%, što ukazuje na potpunu apsorpciju apalutamida nakon peroralne primjene.
Primjena apalutamida zdravim ispitanicima natašte i uz obrok s visokim udjelom masti nije dovela do klinički značajnih promjena vrijednosti Cmax i AUC-a. Medijan vremena do postizanja tmax produljio se za približno 2 sata kod primjene s hranom (vidjeti dio 4.2).
Budući da se apalutamid ne ionizira pri relevantnim fiziološkim pH vrijednostima, ne očekuje se da će lijekovi koji smanjuju količinu kiseline (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) utjecati na topljivost i bioraspoloživost apalutamida.
In vitro su apalutamid i njegov N-dezmetil metabolit supstrati P-gp-a. Budući da se apalutamid potpuno apsorbira nakon peroralne primjene, P-gp ne ograničava apsorpciju apalutamida pa se ne očekuje da će inhibicija ili indukcija P-gp-a utjecati na bioraspoloživost apalutamida.
Distribucija
Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije apalutamida u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 276 l. Volumen distribucije apalutamida veći je od volumena ukupne količine vode u tijelu, što ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju.
Neovisno o koncentraciji, 96% apalutamida i 95% N-dezmetil apalutamida vezuje se za proteine u plazmi, i to uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene jedne doze 14C-označenog apalutamida od 240 mg, glavninu
14C-radioaktivnosti u plazmi činili su apalutamid, aktivni metabolit N-dezmetil apalutamid i neaktivni metabolit (derivat karboksilne kiseline), koji su predstavljali 45%, 44% odnosno 3% ukupnog
14C-AUC-a.
Metabolizam je glavni put eliminacije apalutamida. Metabolizira se prvenstveno djelovanjem CYP2C8 i CYP3A4 do N-dezmetil apalutamida. Apalutamid i N-dezmetil apalutamid dodatno se metaboliziraju djelovanjem karboksilesteraze do neaktivnog metabolita – derivata karboksilne kiseline. Procjenjuje se da doprinos CYP2C8 i CYP3A4 metabolizmu apalutamida nakon primjene jedne doze iznosi 58% odnosno 13%, no očekuje se da će se razina tog doprinosa promijeniti u stanju dinamičke ravnoteže zbog indukcije CYP3A4 apalutamidom nakon višekratne primjene.
Eliminacija
Apalutamid, prvenstveno u obliku metabolita, prvenstveno se izlučuje kroz mokraću. Nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno označenog apalutamida, 89% radioaktivnosti pronađeno je do 70 dana nakon primjene: 65% pronađeno je u mokraći (1,2% doze u obliku neizmijenjenog apalutamida i 2,7% u obliku N-dezmetil apalutamida), dok je 24% pronađeno u fecesu (1,5% doze u obliku neizmijenjenog apalutamida i 2% u obliku N-dezmetil apalutamida).
Prividni klirens peroralno primijenjenog apalutamida (CL/F) iznosi 1,3 l/h nakon primjene jedne doze te se povećava do 2,0 l/h u stanju dinamičke ravnoteže uz primjenu jedanput na dan. Srednja vrijednost efektivnog poluvijeka apalutamida u bolesnika iznosi približno 3 dana u stanju dinamičke ravnoteže.
In vitro podaci ukazuju na to da apalutamid i njegov N-dezmetil metabolit nisu supstrati prijenosnika BCRP, OATP1B1 ni OATP1B3.
Posebne populacije
Učinci oštećenja bubrežne funkcije, oštećenja jetrene funkcije, dobi, rase i drugih ekstrinzičnih faktora na farmakokinetiku apalutamida sažeto su opisani u nastavku.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije provedeno posebno ispitivanje učinaka oštećenja bubrežne funkcije na apalutamid. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi utemeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja provedenih u ispitanika s rakom prostate rezistentnim na kastraciju (CRPC) i zdravih ispitanika, nije opažena značajna razlika u sistemskoj izloženosti apalutamidu između ispitanika s otprije postojećim blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] između 30 i 89 ml/min/1,73 m2; N=585) i onih koji su na početku ispitivanja imali normalnu bubrežnu funkciju (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; N=372). Mogući učinci teškog oštećenja bubrežne funkcije ili bubrežne bolesti u terminalnoj fazi (eGFR ≤ 29 ml/min/1,732) nisu utvrđeni jer nema dovoljno podataka.
Oštećenje funkcije jetre
U posebnom ispitivanju učinaka oštećenja jetrene funkcije uspoređivala se sistemska izloženost apalutamidu i N-dezmetil apalutamidu u ispitanika koji su na početku ispitivanja imali blago
(N=8, Child-Pugh stadij A, srednja vrijednost rezultata = 5,3) ili umjereno oštećenje jetrene funkcije (N=8, Child-Pugh stadij B, srednja vrijednost rezultata = 7,6) u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom (N=8). Nakon primjene jedne peroralne doze apalutamida od
240 mg, geometrijska srednja vrijednost omjera (engl. geometric mean ratio, GMR) za AUC i Cmax
apalutamida u ispitanika s blagim oštećenjem iznosila je 95% odnosno 102%, dok je u ispitanika s umjerenim oštećenjem iznosila 113% odnosno 104% u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike.
U drugom zasebnom ispitivanju učinaka oštećenja jetrene funkcije uspoređivala se sistemska izloženost apalutamidu i N-dezmetil apalutamidu u ispitanika koji su na početku ispitivanja imali teško oštećenje jetrene funkcije (N=10, Child-Pugh stadij C, srednja vrijednost rezultata = 10,9) u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike s normalnom funkcijom jetre (N=8). Nakon primjene jedne peroralne doze apalutamida od 120 mg u skupini s teškim oštećenjem jetrene funkcije odnosno 240 mg u skupini s normalnom jetrenom funkcijom, geometrijska srednja vrijednost omjera normalizirana prema dozi (GMR) za AUC i Cmax nevezanog apalutamida u ispitanika s teškim oštećenjem iznosila je 206% odnosno 156% (vidjeti dio 4.2).
Etnička pripadnost i rasa
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici apalutamida između bijelaca (europeidi, Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci; N=761), crnaca (crnci afričkog porijekla ili Afroamerikanci; N=71), Azijaca (izuzevši Japanace; N=58) i Japanaca (N=58).
Dob
Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da dob (raspon: 18 - 94 godine) nema klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku apalutamida.
Farmaceutski podaci - Erleada 60 mg
Jezgra tablete
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena hipromelozaacetatsukcinat magnezijev stearat
celuloza, mikrokristalična
celuloza, mikrokristalična (silicificirana) Film ovojnica
željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) makrogol
poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran) talk
titanijev dioksid (E171)
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Bijela, neprozirna boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu. Jedna boca sadrži 120 filmom obloženih tableta i ukupno 6 g silika gela kao sredstva za sušenje.
Blister od PVC-PCTFE folije prekriven protisnom aluminijskom folijom i zatvoren u ovitak siguran za djecu.
-
Jedno 28-dnevno pakiranje sadrži 112 filmom obloženih tableta u 4 kartonska ovitka, od kojih svaki sadrži 28 filmom obloženih tableta.
-
Jedno 30-dnevno pakiranje sadrži 120 filmom obloženih tableta u 5 kartonskih ovitaka, od kojih svaki sadrži 24 filmom obložene tablete.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.