Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti. Inzulini i analozi za injiciranje brzog

djelovanja

ATK oznaka: A10AB05. Mehanizam djelovanja

Fiasp je brzodjelujuća formulacija aspart inzulina.

Primarna aktivnost lijeka Fiasp je regulacija metabolizma glukoze. Inzulini, uključujući i aspart inzulin, aktivni sastojak lijeka Fiasp, specifično djeluju vezivanjem na receptore inzulina. Inzulin vezan na receptore snižava razinu glukoze u krvi olakšavanjem unosa glukoze u stanice skeletnih mišića i masno tkivo, te inhibicijom otpuštanja glukoze iz jetre. Inzulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i poboljšava sintezu proteina.

Farmakodinamički učinci

Fiasp je formulacija aspart inzulina koji se uzima uz obrok u kojem dodatak nikotinamida (vitamina B3) rezultira bržom početnom apsorpcijom inzulina u usporedbi s lijekom NovoRapid.

Početak djelovanja bio je 5 minuta brži, a vrijeme do maksimalne brzine infuzije glukoze nastupilo je

11 minuta prije s lijekom Fiasp nego s lijekom NovoRapid. Maksimalan učinak na snižavanje glukoze

lijeka Fiasp nastupio je između 1 i 3 sata nakon injekcije. Učinak snižavanja glukoze tijekom prvih 30 minuta (AUCGIR, 0-30 min) iznosio je 51 mg/kg za lijek Fiasp, a 29 mg/kg za lijek NovoRapid (omjer Fiasp/NovoRapid: 1,74 [1,47; 2,10]95% CI). Ukupan učinak snižavanja glukoze i maksimalan (GIRmax) učinak snižavanja glukoze između lijekova Fiasp i NovoRapid bili su usporedivi. Ukupan i maksimalan učinak snižavanja glukoze lijeka Fiasp linearno se povećavaju s povećavanjem doze unutar terapijskog raspona doze.

Fiasp ima brži nastup djelovanja nego NovoRapid (vidjeti dio 5.2), pa je njegov učinak na sniženje razine glukoze izraženiji. To se mora uzeti u obzir pri propisivanju lijeka Fiasp.

Trajanje djelovanja bilo je kraće za Fiasp u usporedbi s lijekom NovoRapid i traje 3-5 sati.

Intraindividualna varijabilnost učinka snižavanja glukoze dan za danom bila je u bolesnika niska za lijek Fiasp i za rani (AUCGIR, 0-1h, CV~26%), i za ukupni (AUCGIR, 0-12h, CV~18%) i za maksimalni učinak snižavanja glukoze (GIRmax, CV~19%).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Fiasp je ispitivan na 2068 odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 (1143 bolesnika) i šećernom bolešću tipa 2 (925 bolesnika) u 3 randomizirana ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti (tijekom 18– 26 tjedana liječenja). Osim toga, Fiasp se ispitivao u 777 pedijatrijskih ispitanika sa šećernom bolešću tipa 1 u randomiziranom ispitivanju djelotvornosti i sigurnosti (tijekom 26 tjedana liječenja). U ispitivanje nije bilo randomizirano nijedno dijete mlađe od 2 godine.

Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 1

Učinak liječenja lijekom Fiasp u postizanju glikemijske kontrole procijenjen je kod primjene uz obrok ili nakon obroka. Kada je Fiasp bio primijenjen uz obrok, bio je neinferiroran naspram lijeka NovoRapid u snižavanju HbA1c, a poboljšanje HbA1c statistički je značajno išlo u korist lijeka Fiasp. Fiasp primijenjen nakon obroka postigao je slično sniženje HbA1c kao doza lijeka NovoRapid za vrijeme obroka (Tablica 3).

Tablica 3 Rezultati 26-tjednog kliničkog ispitivanja bazal-bolus terapije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1
	Fiasp uz obrok + inzulin detemir	Fiasp nakon obroka + inzulin detemir	NovoRapid uz obrok + inzulin detemir
N	381	382	380
HbA1c (%)
Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	7,6  7,3	7,6  7,5	7,6  7,4
Prilagođena promjena od početne vrijednosti	-0,32	-0,13	-0,17
Procijenjena razlika u liječenju	-0,15 [-0,23;-0,07]CE	0,04 [-0,04;0,12]D
HbA1c (mmol/mol)
Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	59,7  56,4	59,9  58,6	59,3  57,6
Prilagođena promjena od početne vrijednosti	-3,46	-1,37	-1,84
Procijenjena razlika u liječenju	-1,62 [-2,50;-0,73]CE	0,47 [-0,41;1,36]D
Povećanje glukoze 2 sata nakon obroka (mmol/l)A
Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	6,1  5,9	6,1  6,7	6,2  6,6
Prilagođena promjena od početne vrijednosti	-0,29	0,67	0,38
Procijenjena razlika u liječenju	-0,67 [-1,29;-0,04]CE	0,30 [-0,34;0,93]D
Povećanje glukoze 1 sat nakon obroka (mmol/l)A
Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	5,4  4,7	5,4  6,6	5,7  5,9
Prilagođena promjena od početne vrijednosti	-0,84	1,27	0,34
Procijenjena razlika u liječenju	-1,18 [-1,65;-0,71]CE	0,93 [-0,46;1,40]D
Tjelesna težina (kg)
Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	78,6  79,2	80,5  81,2	80,2  80,7

Prilagođena promjena od početne vrijednosti	0,67	0,70	0,55
Procijenjena razlika u liječenju	0,12 [-0,30;0,55]C	0,16 [-0,27;0,58]D
Zabilježena stopa teške ili GK potvrđene hipoglikemijeB po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika)	59,0 (92,7)	54,4 (95,0)	58,7 (97,4)
Procijenjeni omjer stopa	1,01 [0,88;1,15]C	0,92 [0,81;1,06]D
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja dobivene su na temelju srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95% -tni interval pouzdanosti naveden je u „[]“ A Test s obrokom B Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK) definirane kao epizode potvrđene glukozom u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome C Razlika za Fiasp uz obrok – NovoRapid uz obrok D Razlika za Fiasp nakon obroka – NovoRapid uz obrok E Statistički značajno u korist lijeka Fiasp uz obrok

33,3% bolesnika liječenih lijekom Fiasp primijenjenim uz obrok postigli su ciljni HbA1c od <7% u usporedbi s 23,3% bolesnika liječenih lijekom Fiasp primijenjenim nakon obroka i 28,2% bolesnika liječenih lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok. Procijenjeni izgledi za postizanje HbA1c <7% statistički su značajno veći s lijekom Fiasp uz obrok nego s lijekom NovoRapid uz obrok (omjer izgleda: 1,47 [1,02; 2,13]95% CI). Nije pokazana statistički značajna razlika između lijeka Fiasp nakon obroka i lijeka NovoRapid uz obrok.

Fiasp koji je primijenjen uz obrok doveo je do značajno manjeg povećanja glukoze 1 i 2 sata nakon obroka u usporedbi s lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok. Fiasp primijenjen nakon obroka postigao je veće povećanje glukoze 1 sat nakon obroka i usporedivo povećanje glukoze 2 sata nakon obroka u usporedbi s lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok (Tablica 3).

Medijan ukupne doze bolus inzulina na kraju ispitivanja bio je sličan za Fiasp primijenjen uz obrok, Fiasp primijenjen nakon obroka i NovoRapid primijenjen uz obrok (promjena od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja: Fiasp uz obrok: 0,33→0,39 jedinica/kg/dan; Fiasp nakon obroka:

0,35→0,39 jedinica/kg/dan; te NovoRapid uz obrok: 0,36→0,38 jedinica/kg/dan). Promjene u medijanu ukupne doze bazalnog inzulina od početka ispitivanja do kraja ispitivanja bile su usporedive za Fiasp primijenjen uz obrok (0,41→0,39 jedinica/kg/dan), Fiasp primijenjen nakon obroka (0,43→0,42 jedinica/kg/dan) i NovoRapid primijenjen uz obrok (0,43→0,43 jedinica/kg/dan).

Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2

Snižavanje HbA1c od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja potvrđeno je kao neinferiorno u usporedbi s onim postignutim uz NovoRapid (Tablica 4).

Tablica 4 Rezultati 26-tjednog kliničkog ispitivanja bazal-bolus terapije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 Fiasp

+ glargin inzulin NovoRapid + glargin inzulin N 345 344

HbA1c (%)

Početna vrijednost  Kraj ispitivanja 8,0  6,6 7,9  6,6

Prilagođena promjena od početne vrijednosti -1,38 -1,36

Procijenjena razlika u liječenju -0,02 [-0,15;0,10]

HbA1c (mmol/mol)

Početna vrijednost  Kraj ispitivanja 63,5  49,0 62,7 48,6

Prilagođena promjena od početne vrijednosti -15,10 -14,86

Procijenjena razlika u liječenju -0,24 [-1,60;1,11]

Povećanje glukoze 2 sata nakon obroka (mmol/l)A

Početna vrijednost  Kraj ispitivanja 7,6  4,6 7,3  4,9

Prilagođena promjena od početne vrijednosti -3,24 -2,87

Procijenjena razlika u liječenju -0,36 [-0,81;0,08]

Povećanje glukoze 1 sat nakon obroka

(mmol/l)A Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	6,0  4,1		5,9  4,6
Prilagođena promjena od početne vrijednosti Procijenjena razlika u liječenju	-2,14	-0,59 [-1,09;-0,09]C	-1,55
Tjelesna težina (kg)
Početna vrijednost  Kraj ispitivanja	89,0  91,6		88,3  90,8
Prilagođena promjena od početne vrijednosti	2,68		2,67
Procijenjena razlika u liječenju		0,00 [-0,60;0,61]
Zabilježena stopa teške ili GK
potvrđene hipoglikemijeB po bolesnik-

godini izloženosti (postotak bolesnika)

17,9 (76,8) 16,6 (73,3)

Procijenjeni omjer stopa 1,09 [0,88;1,36]

Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja dobivene su na temelju srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95% -tni

interval pouzdanosti naveden je u „[]“

A Test s obrokom

B Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK) definirane kao epizode potvrđene glukozom u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome

C Statistički značajno u korist lijeka Fiasp

Doziranje nakon obroka nije ispitivano u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

74,8% bolesnika liječenih lijekom Fiasp postigli su ciljani HbA1c od <7% u usporedbi sa 75,9% bolesnika liječenih lijekom NovoRapid. Nije postojala statistički značajna razlika između lijekova Fiasp i NovoRapid u procijenjenim izgledima postizanja HbA1c <7%.

Medijan ukupne doze bolus inzulina na kraju ispitivanja bio je sličan za Fiasp i NovoRapid (promjena od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja: Fiasp: 0,21→0,49 jedinica/kg/dan i NovoRapid: 0,21→0,51 jedinica/kg/dan). Promjene u medijanu ukupne doze bazalnog inzulina od početka do kraja ispitivanja bile su usporedive za Fiasp (0,56→0,53 jedinica/kg/dan) i NovoRapid

(0,52→0,48 jedinica/kg/dan).

Starije osobe

U tri kontrolirana klinička ispitivanja, 192 od 1219 (16%) bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili

šećernom bolešću tipa 2 liječenih lijekom Fiasp imali su ≥65 godina, a njih 24 od 1219 (2%) imali su

≥75 godina. Nisu zabilježene ukupne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti između starijih i mlađih bolesnika.

Kontinuirana supkutana inzulinska infuzija (KSII)

Randomizirano (2:1), 6-tjedno, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano kliničko ispitivanje s usporednim skupinama procjenjivalo je kompatibilnost lijekova Fiasp i NovoRapid kada se primjenjuju putem KSII-ja u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Nije bilo mikroskopski potvrđenih epizoda okluzija infuzijskih setova niti u skupini koja je primala lijek Fiasp (N=25) niti u skupini koja je primala lijek NovoRapid (N=12). Dva su bolesnika u skupini koja je primala Fiasp zasebno prijavila reakcije na mjestu infuzije nastale uslijed liječenja.

U 2-tjednom ukriženom ispitivanju, Fiasp je pokazao veći učinak snižavanja glukoze nakon obroka nakon testa sa standardiziranim obrokom u odnosu na odgovor glukoze 1 i 2 sata nakon obroka (razlika u liječenju: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07]95% CI odnosno -0,99 mmol/l [-1,95; -0,03]95% CI), u usporedbi s lijekom NovoRapid uz primjenu putem KSII-ja.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost lijeka Fiasp ispitivale su se tijekom 26 tjedana u randomiziranom (u omjeru 1:1:1), aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom u djece i adolescenata sa šećernom bolešću tipa 1 u dobi od 1 do 18 godina (N=777). U tom su se ispitivanju uspoređivale djelotvornost i sigurnost lijeka Fiasp primijenjenog uz obrok (0-2 minute prije obroka) ili nakon obroka (20 minuta nakon početka obroka) i lijeka NovoRapid primijenjenog uz obrok. Oba su se lijeka primjenjivala u kombinaciji s degludek inzulinom.

Skupina koja je primala Fiasp uz obrok uključivala je 16 djece u dobi od 2 do 5 godina, 100 djece u dobi od 6 do 11 godina i 144 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina. Skupina koja je primala Fiasp

nakon obroka uključivala je 16 djece u dobi od 2 do 5 godina, 100 djece u dobi od 6 do 11 godina i

143 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina.

Fiasp primijenjen uz obrok ostvario je superiornu regulaciju glikemije u odnosu na NovoRapid primijenjen uz obrok s obzirom na promjenu HbA1c (procijenjena razlika između liječenja: -0,17% [-0,30; -0,03]95% CI). Fiasp primijenjen nakon obroka ostvario je neinferiornu regulaciju glikemije u

usporedbi s lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok (procijenjena razlika između liječenja: 0,13%

[-0,01; 0,26]95% CI).

Fiasp primijenjen uz obrok doveo je do statistički značajnog poboljšanja srednje vrijednost porasta razine glukoze 1 sat nakon obroka kod sva tri glavna obroka u usporedbi s lijekom NovoRapid (prema samostalno izmjerenoj glukozi u plazmi). Kod primjene lijeka Fiasp nakon obroka ta je usporedba išla u korist lijeka NovoRapid primijenjenog uz obrok.

Sveukupno nije opažen povećan rizik od teške hipoglikemije ili hipoglikemije potvrđene izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi u odnosu na NovoRapid.

Opaženi učinci i sigurnosni profili bili su usporedivi u svim dobnim skupinama.