Nucala 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Nucala 100 mg
Teška eozinofilna astma
Nucala je indicirana kao dodatna terapija u liječenju teške refraktorne eozinofilne astme u odraslih,
adolescenata i djece u dobi od 6 i više godina (vidjeti dio 5.1).
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Nucala je indicirana kao dodatna terapija uz intranazalne kortikosteroide za liječenje odraslih bolesnika s teškim KRSsNP-om kojima sistemski kortikosteroidi i/ili kirurški zahvat ne omogućuju dovoljno dobru kontrolu bolesti.
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)
Nucala je indicirana kao dodatna terapija održavanja za nekontroliranu kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (KOPB) koju karakteriziraju povišene razine eozinofila u krvi u odraslih osoba koje se liječe kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida (IKS), dugodjelujućeg agonista beta2 adrenergičkih receptora (engl. long-acting beta2 agonist, LABA) i dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora (engl. long-acting muscarinic antagonist, LAMA) (vidjeti dio 5.1).
Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)
Nucala je indicirana kao dodatna terapija za bolesnike u dobi od 6 ili više godina koji imaju relapsno-remitirajuću ili refraktornu eozinofilnu granulomatozu s poliangitisom (EGPA).
Hipereozinofilni sindrom (HES)
Nucala je indicirana kao dodatna terapija za odrasle bolesnike s nedovoljno dobro kontroliranim
hipereozinofilnim sindromom bez utvrđenog nehematološkog sekundarnog uzroka (vidjeti dio 5.1).
Preporučuje se da lijek Nucala propisuju liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške
refraktorne eozinofilne astme, KRSsNP-a, KOPB-a, EGPA-e ili HES-a. Doziranje
Teška eozinofilna astma
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina
Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Djeca u dobi od 6 do 11 godina
Preporučena doza mepolizumaba je 40 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potreba za nastavkom liječenja mora se razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i stupnja kontrole egzacerbacija.
KRSsNP
Odrasli
Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. U bolesnika koji nisu postigli odgovor nakon 24 tjedna liječenja KRSsNP-a mogu se razmotriti druge terapijske mogućnosti. U nekih se bolesnika prvobitan djelomični odgovor može naknadno poboljšati uz nastavak liječenja nakon 24 tjedna.
Odrasli
Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potreba za nastavkom liječenja mora se razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i stupnja kontrole egzacerbacija.
EGPA
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina
Preporučena doza mepolizumaba je 300 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Doziranje mepolizumaba u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina koji imaju EGPA-u podupiru podaci dobiveni modeliranjem i simulacijama (vidjeti dio 5.2).
Djeca u dobi od 6 do 11 godina tjelesne težine ≥ 40 kg
Preporučena doza mepolizumaba je 200 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Djeca u dobi od 6 do 11 godina tjelesne težine < 40 kg
Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potreba za nastavkom liječenja mora se razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i poboljšanja kontrole simptoma.
Potreba za nastavkom liječenja mora se ocijeniti i u bolesnika kod kojih se razviju životno ugrožavajuće manifestacije EGPA-e jer se Nucala nije ispitivala u toj populaciji.
HES
Odrasli
Preporučena doza mepolizumaba je 300 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.
Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potreba za nastavkom liječenja mora se razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i stupnja kontrole simptoma.
Potreba za nastavkom liječenja mora se ocijeniti i u bolesnika kod kojih se razviju životno ugrožavajuće manifestacije HES-a jer se Nucala nije ispitivala u toj populaciji.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija Teška eozinofilna astma
Djeca u dobi od 6 do 11 godina
Nucala 100 mg prašak za otopinu za injekciju i 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki prikladni su za primjenu u ovoj populaciji.
Nucala 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici i 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki nisu indicirane za primjenu u ovoj populaciji.
Djeca mlađa od 6 godina
Sigurnost i djelotvornost mepolizumaba u djece mlađe od 6 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
KRSsNP u djece mlađe od 18 godina
Sigurnost i djelotvornost lijeka u djece s KRSsNP-om mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
KOPB u djece mlađe od 18 godina
Nema relevantne primjene mepolizumaba u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina) za indikaciju KOPB-a.
EGPA u djece mlađe od 6 godina
Sigurnost i djelotvornost mepolizumaba u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
HES u djece mlađe od 18 godina
Sigurnost i djelotvornost mepolizumaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Način primjene
Nucala 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici ili napunjenoj štrcaljki
Napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom.
Bolesnik može samostalno injicirati lijek Nucala ili mu ga može dati njegovatelj ako liječnik to ocijeni prikladnim i ako bolesnik ili njegovatelj prođu obuku o tehnici injiciranja.
Djeci u dobi od 6 do 11 godina lijek mora primijeniti zdravstveni radnik ili obučeni njegovatelj.
Prilikom samostalne primjene, preporučeno mjesto injiciranja je abdomen ili bedro. Njegovatelj može
injicirati lijek Nucala i u nadlakticu.
Kod primjene doza za koje je potrebno više od jedne injekcije, preporučuje se razmak od najmanje 5 cm između mjesta primjene injekcija.
Cjelovite upute za supkutanu primjenu lijeka Nucala u napunjenoj brizgalici ili napunjenoj štrcaljki navedene su u uputama za uporabu koje se nalaze u uputi o lijeku.
Nucala 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Napunjena štrcaljka smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom.
Lijek Nucala mora primijeniti zdravstveni radnik ili njegovatelj. Njegovatelj ga može davati ako
liječnik to ocijeni prikladnim i ako njegovatelj prođe obuku o tehnici injiciranja. Preporučena mjesta injiciranja su nadlaktica, abdomen ili bedro.
Cjelovite upute za supkutanu primjenu lijeka Nucala u napunjenoj štrcaljki navedene su u uputama za uporabu koje se nalaze u uputi o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Egzacerbacije astme ili KOPB-a
Mepolizumab se ne smije koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija astme ili KOPB-a.
Tijekom liječenja mogu se pojaviti štetni simptomi povezani s astmom ili KOPB-om ili egzacerbacije astme ili KOPB-a. Bolesnike se mora uputiti da zatraže savjet liječnika ako se simptomi astme ili KOPB-a i dalje ne mogu kontrolirati ili se pogoršaju nakon početka liječenja.
Kortikosteroidi
Ne preporučuje se nagli prekid primjene kortikosteroida nakon uvođenja terapije mepolizumabom. Ako je potrebno smanjenje doze kortikosteroida, ono se mora provoditi postupno i pod liječničkim nadzorom.
Reakcije preosjetljivosti i reakcije na primjenu lijeka
Nakon primjene mepolizumaba nastupile su akutne i odgođene sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaksija, urtikarija, angioedem, osip, bronhospazam, hipotenzija). Te se reakcije u načelu javljaju unutar nekoliko sati od primjene lijeka, no u nekim su slučajevima nastupile kasnije (obično nakon nekoliko dana). Te se reakcije mogu prvi puta pojaviti i nakon dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8).
U slučaju reakcije preosjetljivosti mora se započeti odgovarajuće liječenje sukladno kliničkoj
indikaciji. Parazitske infekcije
Eozinofili mogu biti uključeni u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. Bolesnici s postojećim helmintijazama moraju se liječiti prije započinjanja terapije. Ako se bolesnici zaraze tijekom liječenja mepolizumabom i ne reagiraju na liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.
Bolesnici s KOPB-om i niskim brojem eozinofila u krvi
Podaci ne podupiru primjenu lijeka Nucala u bolesnika s KOPB-om kojima je broj eozinofila u krvi
< 150 stanica/µl i kod kojih nema dokaza da je broj eozinofila u krvi u proteklih 12 mjeseci bio
≥ 300 stanica/µl.
EGPA koji ugrožava organe ili život
Nucala se nije ispitivala u bolesnika s manifestacijama EGPA-e koje ugrožavaju organe ili život
(vidjeti dio 4.2).
Životno ugrožavajući HES
Nucala se nije ispitivala u bolesnika sa životno ugrožavajućim manifestacijama HES-a (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži polisorbat 80 (vidjeti dio 2.), koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 100 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Enzimi citokroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezivanja na proteine nisu uključeni u klirens mepolizumaba. Pokazalo se da povišene razine proupalnih citokina (npr. IL-6), putem interakcije s odgovarajućim receptorima na hepatocitima, potiskuju stvaranje enzima CYP450 i prijenosnika lijekova; međutim, povišenje vrijednosti sistemskih proupalnih biljega kod teške refraktorne eozinofilne astme je minimalno i nema dokaza ekspresije receptora IL-5 alfa na hepatocitima. Stoga se smatra da je potencijal za interakcije s mepolizumabom nizak.
Trudnoća
Podaci o primjeni mepolizumaba u trudnica su ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Mepolizumab prolazi kroz placentalnu barijeru u majmuna. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijal za štetno djelovanje na ljudski plod nije poznat.
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Nucala tijekom trudnoće. Primjenu lijeka Nucala u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svih mogućih rizika za plod.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju mepolizumaba u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, mepolizumab se izlučio u mlijeko makaki majmuna u koncentracijama manjima od 0,5% onih pronađenih u plazmi.
Nužno je odlučiti o tome da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Nucala, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o plodnosti u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve štetne učinke liječenja anti-IL5 protutijelima na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Nucala ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Teška eozinofilna astma
U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih i adolescentnih bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (20%), reakcije na mjestu injiciranja (8%) i bol u leđima (6%).
KRSsNP
U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s KRSsNP-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (18%) i bol u leđima (7%).
KOPB
U trima placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s KOPB-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (10%), bol u leđima (7%) i artralgija (5%).
EGPA
U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s EGPA-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (32%), reakcije na mjestu injiciranja (15%) i bol u leđima (13%).
Sistemske alergijske reakcije / reakcije preosjetljivosti prijavilo je 4% bolesnika s EGPA-om.
HES
U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s HES-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (13%), infekcija mokraćnih putova (9%), reakcije na mjestu injiciranja i pireksija (7% svaka).
Tablični prikaz nuspojava
Tablica u nastavku prikazuje nuspojave iz placebom kontroliranih ispitivanja kod teške eozinofilne astme u bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg supkutano (s.c.) (n=263), iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog 52-tjednog ispitivanja u bolesnika s KRSsNP-om koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg s.c. (n=206), iz triju dvostruko slijepih placebom kontroliranih ispitivanja u trajanju od 52 do 104 tjedna u bolesnika s KOPB-om koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg s.c. (n=1043), u bolesnika s EGPA-om koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg s.c. (n=68), u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom
32-tjednom ispitivanju u bolesnika s HES-om koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg supkutano (n=54) te iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Sigurnosni podaci dostupni su i iz otvorenih nastavaka ispitivanja u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina). Sigurnosni profil mepolizumaba u bolesnika s HES-om (n=102) uključenih u 20-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u bolesnika uključenih u pivotalno placebom kontrolirano ispitivanje.
Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10);
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato
(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | infekcija donjih dišnih putova infekcija mokraćnih putova faringitisherpes zoster** | često |
| Poremećaji imunološkogsustava | reakcije preosjetljivosti (sistemske alergijske)*anafilaksija** | čestorijetko |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | kongestija nosa | često |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u gornjem dijelu abdomena | često |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | ekcem | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u leđimaartralgija** | često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | reakcije povezane s primjenom lijeka (sistemske nealergijske)***lokalne reakcije na mjestu injiciranjapireksija | često |
* Ukupna incidencija prijavljenih sistemskih reakcija, uključujući reakcije preosjetljivosti, bila je usporediva s onom kod primjene placeba u ispitivanjima kod teške eozinofilne astme i KOPB-a. Za primjere oblika u kojima su se manifestirale i opis vremena do nastupa, vidjeti dio 4.4.
**Iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. U ispitivanjima kod teške astme herpes zoster prijavljen je manje često.
***Kod prijava sistemskih nealergijskih reakcija na primjenu lijeka u bolesnika iz ispitivanja kod teške eozinofilne astme i KOPB-a, najčešće su manifestacije bile osip, navale crvenila, mialgija i umor; one su prijavljene manje često i u < 1% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg supkutano.
Opis odabranih nuspojava
Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti, kod KRSsNP-a
U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju sistemske alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti tipa I) prijavljene su u 2 bolesnika (< 1%) u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od 100 mg, dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan takav događaj. Druge sistemske reakcije nije prijavio nijedan bolesnik u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od
100 mg, a u skupini koja je primala placebo prijavio ih je 1 bolesnik (< 1%).
Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti, kod KOPB-a
U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 do 104 tjedna sistemske alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti tipa I) prijavljene su u 1 bolesnika (< 1%) u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od 100 mg, dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan takav događaj. Druge sistemske reakcije prijavila su 4 bolesnika (< 1%) u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od 100 mg te 4 bolesnika (< 1%) u skupini koja je primala placebo.
U dvama 52-tjednim placebom kontroliranim ispitivanjima sistemske alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 4 bolesnika (< 1%) u skupinama liječenima mepolizumabom u dozi od 100 mg te u 3 bolesnika (< 1%) u skupinama koje su primale placebo. Sistemske nealergijske reakcije
prijavilo je 7 bolesnika (1%) u skupinama liječenima mepolizumabom u dozi od 100 mg te 10 bolesnika (2%) u skupinama koje su primale placebo.
Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti, kod EGPA
U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju postotak bolesnika koji su imali sistemske (alergijske i nealergijske) reakcije iznosio je 6% u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg te 1% u onoj koja je primala placebo. Sistemske alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti prijavilo je 4% bolesnika u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg te 1% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Sistemske nealergijske reakcije (angioedem) prijavio je
1 (1%) bolesnik u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg, a niti jedan bolesnik u skupini koja je primala placebo.
Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti, kod HES-a
U 32-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju, 1 bolesnik (2%) u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od 300 mg prijavio je sistemsku (drugu) reakciju (multifokalnu kožnu reakciju), dok u skupini koja je primala placebo nijedan ispitanik nije prijavio takav događaj.
Lokalne reakcije na mjestu injiciranja Teška eozinofilna astma
U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija lokalnih reakcija na mjestu injiciranja iznosila je 8% uz mepolizumab u supkutanoj dozi od 100 mg i 3% uz placebo. Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan, svi su bili blage do umjerene težine i većina ih se povukla za nekoliko dana. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja javljale su se uglavnom na početku liječenja i uz prve 3 injekcije, dok je uz sljedeće injekcije bilo manje prijava. Najčešće prijavljene manifestacije tih događaja uključivale su bol, eritem, oticanje, svrbež i žarenje.
KRSsNP
U placebom kontroliranom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. eritem, svrbež) javile su se u 2% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg te u < 1% onih koji su primali placebo.
KOPB
U placebom kontroliranim ispitivanjima lokalne reakcije na mjestu injiciranja javile su se u
2% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg te u 2% onih koji su primali placebo.
Najčešće prijavljene manifestacije bile su bol, oticanje, svrbež i eritem.
EGPA
U placebom kontroliranom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, oticanje) javile su se u 15% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg te u 13% onih koji su primali placebo.
HES
U placebom kontroliranom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. žarenje, svrbež) javile su se u 7% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg te u 4% onih koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Teška eozinofilna astma
Trideset i sedam adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je uključeno u četiri placebom kontrolirana ispitivanja (25 ispitanika liječeno je mepolizumabom primijenjenim intravenski ili supkutano) u trajanju od 24 do 52 tjedna. Trideset i šest pedijatrijskih bolesnika (u dobi od
6 do 11 godina) primalo je supkutane injekcije mepolizumaba tijekom 12 tjedana u sklopu otvorenog ispitivanja. Nakon privremenog prekida liječenja u trajanju od 8 tjedana, 30 od tih bolesnika primalo je mepolizumab tijekom dodatna 52 tjedna. Sigurnosni profil bio je sličan onome opaženome u odraslih. Nisu primijećene dodatne nuspojave.
Nadalje, dugoročna sigurnost mepolizumaba ocjenjivala se u 9 adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina) i 15 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 11 godina) koji su sudjelovali u otvorenom produljenom ispitivanju (201956). U tom su ispitivanju bolesnici u prosjeku primali supkutane injekcije mepolizumaba tijekom 21,5 mjeseci. Nisu primijećene dodatne nuspojave.
HES
U placebom kontrolirano ispitivanje 200622 bila su uključena 4 adolescenta u dobi od 12 do
17 godina, od kojih je 1 adolescent primao mepolizumab u dozi od 300 mg, a 3 adolescenta placebo
tijekom 32 tjedna. Sva su se 4 adolescenta uključila i u 20-tjedno otvoreno nastavno ispitivanje 205203 (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U jednom su kliničkom ispitivanju bolesnicima s eozinofilnom bolešću intravenski primijenjene pojedinačne doze do 1500 mg i nije bilo znakova toksičnosti povezane s dozom.
Nema posebne terapije za predoziranje mepolizumabom. Dođe li do predoziranja, preporučuje se bolesnika liječiti potporno uz odgovarajući nadzor po potrebi.
Daljnje zbrinjavanje treba se odvijati sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra
za kontrolu otrovanja, ako postoje.
Farmakološka svojstva - Nucala 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, ostali sistemski
lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX09
Mehanizam djelovanja
Mepolizumab je antagonist IL-5 (IgG1 kapa) koji se vezuje za IL-5 i s nanomolarnom potentnošću inhibira njegovu biološku aktivnost tako što blokira vezivanje IL-5 za alfa lanac kompleksa IL-5 receptora koji se eksprimiraju na staničnoj površini. IL-5 je glavni citokin odgovoran za rast i diferencijaciju, regrutiranje, aktivaciju i preživljenje eozinofila. U bolesnika kod kojih bolest potiče upala tipa 2, IL-5 igra važnu ulogu u procesima koji pokreću patogenezu astme, KRSsNP-a, KOPB-a, EGPA-e i HES-a. Alfa lanac IL-5 receptora eksprimiraju i druge vrste strukturnih i upalnih stanica,
npr. epitelne stanice, mastociti, plazma-stanice, bazofili, ILC-2 stanice, T-stanice, stanice glatkih mišića, neutrofili i fibroblasti. Kod teške astme i KRSsNP-a inhibicija IL-5 vezuje se uz poboljšanje određenih aspekata preoblikovanja dišnih putova. Međutim, mehanizam djelovanja u tim stanicama i kod različitih bolesti još nije definitivno ustanovljen.
Farmakodinamički učinci
Teška eozinofilna astma
U bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (odrasli/adolescenti), nakon doze od 100 mg primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 32 tjedna, razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 290 na 40 stanica/µl u 32. tjednu (n=182), što predstavlja smanjenje od 84% u usporedbi s placebom. Taj se opseg smanjenja razine eozinofila u krvi održao u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od
2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina) u otvorenim nastavcima ispitivanja.
U djece s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 11 godina koji su primali mepolizumab supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 tjedna, razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 306 (n=16) na 48 stanica/µl (n=15) u 52. tjednu nakon primjene doze od 40 mg (za tjelesnu težinu < 40 kg) odnosno s 331 na 44 stanice/µl (n=10) nakon primjene doze od 100 mg (za tjelesnu težinu ≥ 40 kg), što predstavlja smanjenje za 85% odnosno 87% u odnosu na početnu vrijednost.
Ovakav opseg smanjenja u odraslih, adolescenata i djece opažen je unutar 4 tjedna liječenja.
KRSsNP
U bolesnika s KRSsNP-om, nakon doze od 100 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 tjedna razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje
vrijednosti od 390 stanica/µl (n=206) na 60 stanica/µl u 52. tjednu (n=126), što predstavlja smanjenje geometrijske srednje vrijednosti za 83% u usporedbi s placebom. Taj je opseg smanjenja opažen unutar prva 4 tjedna liječenja i održao se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja.
KOPB
U bolesnika s KOPB-om, nakon doze od 100 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 (i do 104) tjedna, razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 480 stanica/µl (n=403) na 60 stanica/µl u 52. tjednu (n=257) odnosno
104. tjednu (n=61), što predstavlja smanjenje geometrijske srednje vrijednosti za 79% u 52. tjednu te 80% u 104. tjednu u usporedbi s placebom. Taj je opseg smanjenja opažen unutar prva 4 tjedna liječenja.
EGPA
U bolesnika s EGPA-om, nakon doze od 300 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 tjedna razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje
vrijednosti od 177 stanica/µl (n=68) na 38 stanica/µl (n=64) u 52. tjednu. Smanjenje geometrijske srednje vrijednosti iznosilo je 83% u usporedbi s placebom, a taj je opseg smanjenja opažen unutar prva 4 tjedna liječenja.
HES
U bolesnika s HES-om (odrasli/adolescenti), nakon doze od 300 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 32 tjedna, smanjenje razine eozinofila u krvi opaženo je unutar prva 2 tjedna liječenja. U 32. tjednu razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 1460 stanica/µl (n=54) na 70 stanica/µl (n=48) te je opaženo smanjenje geometrijske srednje vrijednosti za 92% u usporedbi s placebom. Taj se opseg smanjenja održao još 20 tjedana u bolesnika koji su nastavili liječenje mepolizumabom u sklopu otvorenog nastavka ispitivanja.
Imunogenost
Teška eozinofilna astma, KRSsNP, KOPB, EGPA i HES
U skladu s potencijalnim imunogenim svojstvima proteinskih i peptidnih lijekova, bolesnici nakon liječenja mogu razviti protutijela na mepolizumab. U placebom kontroliranim ispitivanjima, mjerljiva razina protutijela na mepolizumab zabilježena je u 15/260 (6%) odraslih i adolescenata s teškom refraktornom eozinofilnom astmom liječenih supkutanom dozom od 100 mg, 6/196 (3%) odraslih s KRSsNP-om liječenih supkutanom dozom od 100 mg, 9/381 (2%) odraslih s KOPB-om liječenih dozom od 100 mg, 1/68 (< 2%) odraslih s EGPA-om liječenih supkutanom dozom od 300 mg te
1/53 (2%) odrasla i adolescentna bolesnika s HES-om liječena supkutanom dozom od 300 mg nakon što su primili najmanje jednu dozu mepolizumaba.
Profil imunogenosti mepolizumaba u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina) te bolesnika s HES-om (n=102) liječenih tijekom 20 tjedana u otvorenim nastavcima ispitivanja bio je sličan onome opaženome u placebom kontroliranim ispitivanjima. Podaci o imunogenosti prikupljali su se tijekom 68 tjedana u bolesnika s KRSsNP-om (n=68), 104 tjedna u bolesnika s KOPB-om (n=127) i 60 tjedana u bolesnika s EGPA-om (n=65).
Mjerljiva razina protutijela na mepolizumab zabilježena je u 2/35 (6%) djece s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 11 godina koja su liječena supkutanom dozom od 40 mg (za tjelesnu težinu < 40 kg) ili 100 mg (za tjelesnu težinu ≥ 40 kg) nakon što su primili najmanje jednu dozu mepolizumaba tijekom početne kratkotrajne faze ispitivanja. Nijedno dijete nije imalo mjerljive razine protutijela na mepolizumab tijekom dugoročne faze ispitivanja.
Neutralizirajuća protutijela otkrivena su u jednog odraslog ispitanika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, a ni u jednog bolesnika s KRSsNP-om, KOPB-om, EGPA-om ili HES-om. Protutijela na mepolizumab u većine bolesnika nisu primjetno utjecala na farmakokinetiku i farmakodinamiku mepolizumaba i nije bilo znakova korelacije između titra protutijela i promjene razine eozinofila u krvi.
Klinička djelotvornost
Teška eozinofilna astma
Djelotvornost mepolizumaba u liječenju ciljne skupine bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom ocijenjena je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s paralelnim skupinama, u trajanju od 24 do 52 tjedna, s bolesnicima u dobi od 12 i više godina. Ti bolesnici ili i dalje nisu bili kontrolirani (najmanje dvije teške egzacerbacije u proteklih 12 mjeseci) uz trenutnu standardnu terapiju, koja uključuje najmanje visoke doze inhalacijskih kortikosteroida (IKS) plus dodatnu(e) terapiju(e) održavanja, ili su bili ovisni o sistemskim kortikosteroidima. Dodatna terapija održavanja obuhvaćala je dugodjelujuće agoniste beta2 adrenergičkih receptora (LABA), modifikatore leukotrijena, dugodjelujuće antagoniste muskarinskih receptora (LAMA), teofilin i oralne kortikosteroide (OKS).
U dva ispitivanja egzacerbacija, MEA112997 i MEA115588, uključena su ukupno 1192 bolesnika, 60% njih ženskog spola, prosječne dobi od 49 godina (raspon: 12 – 82). Udio bolesnika koji su uzimali OKS kao dio terapije održavanja bio je 31% odnosno 24%. Bolesnici su u anamnezi morali imati dvije ili više teških egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje oralnim ili sistemskim kortikosteroidima u proteklih 12 mjeseci te smanjenu plućnu funkciju na početku ispitivanja (FEV1 prije bronhodilatacije < 80% u odraslih i < 90% u adolescenata). Srednja vrijednost broja egzacerbacija u proteklih godinu dana bila je 3,6, a srednja vrijednost predviđenog FEV1 prije bronhodilatacije iznosila je 60%. Bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili uzimati svoj dotadašnji lijek za astmu.
U ispitivanje smanjenja primjene oralnih kortikosteroida, pod nazivom MEA115575, uključeno je ukupno 135 bolesnika (55% njih ženskog spola, prosječne dobi: 50 godina) koji su svakodnevno liječeni OKS-om (5-35 mg na dan) i visokim dozama IKS-a, uz još jedan lijek za terapiju održavanja.
Ispitivanje djelotvornosti u rasponu doza MEA112997 (DREAM)
U ispitivanju MEA112997, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju s paralelnim skupinama u trajanju od 52 tjedna, provedenom u
616 bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, mepolizumab je u usporedbi s placebom značajno smanjio klinički značajne egzacerbacije astme (definirane kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu oralnih/sistemskih kortikosteroida i/ili hospitalizaciju i/ili posjete hitnoj službi) kada se primjenjivao u intravenskim dozama od 75 mg, 250 mg ili 750 mg (vidjeti Tablicu 1).
Tablica 1: Učestalost klinički značajnih egzacerbacija u 52. tjednu u populaciji predviđenoj za liječenje
| Intravenski mepolizumab | Placebo | |||
| 75 mg n=153 | 250 mgn=152 | 750 mg n=156 | n= 155 | |
| Stopaegzacerbacija/godina | 1,24 | 1,46 | 1,15 | 2,40 |
| Postotak smanjenja | 48% | 39% | 52% | |
| Omjer stopa(95% CI) | 0,52 (0,39; 0,69) | 0,61(0,46; 0,81) | 0,48 (0,36; 0,64) | |
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | <0,001 | - |
Ispitivanje smanjenja egzacerbacija MEA115588 (MENSA)
MEA115588 je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje s paralelnim skupinama, u kojem su se ispitivale djelotvornost i sigurnost mepolizumaba kao dodatne terapije u 576 bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, definiranom kao vrijednost eozinofila u perifernoj krvi od 150 stanica/μl ili više na početku liječenja ili 300 stanica/μl ili više unutar posljednjih 12 mjeseci.
Bolesnici su primali mepolizumab u dozi od 100 mg primijenjenoj supkutano, mepolizumab u dozi od 75 mg primijenjenoj intravenski ili placebo jedanput svaka 4 tjedna tijekom 32 tjedna. Primarna mjera ishoda bila je učestalost klinički značajnih egzacerbacija astme i smanjenja su u obje skupine liječene mepolizumabom bila statistički značajna u odnosu na placebo (p<0,001). Tablica 2 prikazuje rezultate primarne i sekundarnih mjera ishoda za bolesnike liječene mepolizumabom primijenjenim supkutano ili placebom.
Tablica 2: Rezultati za primarnu i sekundarne mjere ishoda u 32. tjednu u populaciji predviđenoj za liječenje (MEA115588)
| Mepolizumab 100 mg (supkutano)N = 194 | Placebo N = 191 | |
| Primarna mjera ishoda | ||
| Učestalost klinički značajnih egzacerbacija | ||
| Stopa egzacerbacija na godinu | 0,83 | 1,74 |
| Postotak smanjenjaOmjer stopa (95% CI) | 53%0,47 (0,35; 0,64) | - |
| p-vrijednost | <0,001 | |
| Sekundarne mjere ishoda | ||
| Učestalost egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju/posjete hitnoj službi | ||
| Stopa egzacerbacija na godinu | 0,08 | 0,20 |
| Postotak smanjenjaOmjer stopa (95% CI) | 61%0,39 (0,18; 0,83) | _ |
| p-vrijednost | 0,015 | |
| Učestalost egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju | ||
| Stopa egzacerbacija na godinu | 0,03 | 0.10 |
| Postotak smanjenjaOmjer stopa (95% CI) | 69%0,31 (0,11; 0,91) | _ |
| p-vrijednost | 0,034 | |
| FEV1 prije bronhodilatacije (ml) u 32. tjednu | ||
| Početna vrijednost (SD) | 1730 (659) | 1860 (631) |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) | 183 (31) | 86 (31) |
| Razlika (mepolizumab naspram placeba) | 98 | |
| 95% CI | (11; 184) | |
| p-vrijednost | 0,028 | |
| Upitnik o bolestima dišnih putova 'St. George’s' (SGRQ) u 32. tjednu | ||
| Početna vrijednost (SD) | 47,9 (19,5) | 46,9 (19,8) |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) | -16,0 (1,1) | -9,0 (1,2) |
| Razlika (mepolizumab naspram placeba) | -7,0 | |
| 95% CI | (-10,2; -3,8) | |
| p-vrijednost | <0,001 | |
Smanjenje stope egzacerbacija prema početnoj vrijednosti eozinofila u krvi
U Tablici 3 prikazani su rezultati kombinirane analize dvaju ispitivanja egzacerbacija (MEA112997 i MEA115588) prema početnoj vrijednosti eozinofila u krvi. Stopa egzacerbacija u skupini koja je primala placebo povećavala se s povećanjem početne vrijednosti eozinofila u krvi. Stopa smanjenja uz mepolizumab bila je veća u bolesnika s većim početnim brojem eozinofila u krvi.
Tablica 3: Kombinirana analiza stope klinički značajnih egzacerbacija prema početnoj vrijednosti eozinofila u krvi bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom
| Mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c.N =538 | Placebo N =346 | |
| MEA112997+MEA115588 | ||
| <150 stanica/µl | ||
| n | 123 | 66 |
| Stopa egzacerbacija na godinu | 1,16 | 1,73 |
| Mepolizumab naspram placeba | ||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,67 (0,46; 0,98) | --- |
| 150 do <300 stanica/µl | ||
| n | 139 | 86 |
| Stopa egzacerbacija na godinu | 1,01 | 1,41 |
| Mepolizumab naspram placeba | ||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,72 (0,47; 1,10) | --- |
| 300 do <500 stanica/µl | ||
| n | 109 | 76 |
| Stopa egzacerbacija na godinu | 1,02 | 1,64 |
| Mepolizumab naspram placeba | ||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,62 (0,41; 0,93) | --- |
| ≥500 stanica/µl | ||
| n | 162 | 116 |
| Stopa egzacerbacija na godinu | 0,67 | 2,49 |
| Mepolizumab naspram placeba | ||
| Omjer stopa (95% CI) | 0,27 (0,19; 0,37) | --- |
Ispitivanje smanjenja primjene oralnih kortikosteroida MEA115575 (SIRIUS)
U ispitivanju MEA115575 ocjenjivao se učinak mepolizumaba u dozi od 100 mg primijenjenoj supkutano na smanjenje potrebe za oralnim kortikosteroidima (OKS) u terapiji održavanja uz istodobno održanu kontrolu astme u ispitanika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom. Bolesnici su imali početnu vrijednost eozinofila u krvi od ≥ 150 stanica/µl ili vrijednost eozinofila u krvi od
≥ 300 stanica/µl u 12 mjeseci prije probira. Bolesnici su primali liječenje mepolizumabom ili placebo jedanput svaka 4 tjedna tijekom razdoblja liječenja. Bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili primati svoj dotadašnji lijek za astmu, osim što im se doza OKS-a smanjivala svaka 4 tjedna tijekom faze smanjenja primjene OKS-a (4. – 20. tjedan) sve dok je bila održana kontrola astme.
Ukupno je uključeno 135 bolesnika: prosječna dob bila je 50 godina, 55% ih je bilo ženskog spola, a 48% ih je primalo terapiju oralnim steroidima najmanje 5 godina. Srednja vrijednost početne doze ekvivalenta prednizona iznosila je približno 13 mg na dan.
Primarna mjera ishoda bio je postotak smanjenja dnevne doze OKS-a (20. – 24. tjedan) uz istodobno održanu kontrolu astme prema definiranim kategorijama smanjenja doze (vidjeti Tablicu 4). Unaprijed određene kategorije uključivale su postotna smanjenja u rasponu 90 – 100% smanjenja do nikakvog smanjenja doze prednizona od završetka faze optimizacije. Usporedba između mepolizumaba i placeba bila je statistički značajna (p=0,008).
Tablica 4: Rezultati za primarnu i sekundarne mjere ishoda u ispitivanju MEA115575
| ITT populacija | ||
| Mepolizumab 100 mg (supkutano)N = 69 | Placebo N = 66 | |
| Primarna mjera ishoda | ||
| Postotak smanjenja primjene OKS-a od početne vrijednosti (20. – 24. tjedan) | ||
| 90% - 100%75% - <90%50% - <75%>0% - <50%Bez smanjenja OKS-a / nedostatnakontrola astme / povlačenje iz liječenja | 16 (23%)12 (17%)9 (13%)7 (10%)25 (36%) | 7 (11%)5 (8%)10 (15%)7 (11%)37 (56%) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 2,39 (1,25; 4,56) | |
| p-vrijednost | 0,008 | |
| Sekundarne mjere ishoda (20. – 24. tjedan) | ||
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na 0 mg/dan | 10 (14%) | 5 (8%) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 1,67 (0,49; 5,75) | |
| p-vrijednost | 0, 414 | |
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na≤ 5 mg/dan | 37 (54%) | 21 (32%) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 2,45 (1,12; 5,37) | |
| p-vrijednost | 0,025 | |
| Medijan % smanjenja dnevne dozeOKS-a od početne vrijednosti (95% CI) | 50,0 (20,0; 75,0) | 0,0 (-20,0; 33,3) |
| Medijan razlike (95% CI) | -30,0 (-66,7; 0,0) | |
| p-vrijednost | 0,007 | |
Otvoreni nastavci ispitivanja kod teške refraktorne eozinofilne astme MEA115666 (COLUMBA),
MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX)
Dugoročni profil djelotvornosti mepolizumaba u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina) u otvorenim nastavcima ispitivanja MEA115666, MEA115661 i 201312načelno je odgovarao onome iz 3 placebom kontrolirana ispitivanja.
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Ispitivanje 205687 (SYNAPSE) bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojemu je ocijenjeno 407 bolesnika s KRSsNP-om u dobi od 18 ili više godina.
Bolesnici uključeni u ispitivanje morali su imati rezultat > 5 od maksimalno mogućih 10 bodova na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) za ocjenu simptoma opstrukcije nosa, ukupan VAS rezultat za simptome > 7 od maksimalno mogućih 10 bodova i obostrani endoskopski rezultat za nosne polipe ≥ 5 od maksimalno mogućih 8 bodova (pri čemu je minimalni rezultat za svaku nosnu šupljinu morao biti 2). Bolesnici su morali imati i najmanje jedan prethodni kirurški zahvat zbog nosnih polipa u proteklih 10 godina.
Ključne početne značajke bolesnika uključivale su srednju vrijednost (SD) ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe 5,5 (1,29), srednju vrijednost (SD) VAS rezultata za opstrukciju nosa 9,0 (0,83), srednju vrijednost (SD) ukupnog VAS rezultata za simptome 9,1 (0,74), srednju vrijednost (SD) VAS rezultata za gubitak osjeta mirisa 9,7 (0,72) te srednju vrijednost (SD) rezultata testa za
ocjenu sinonazalnih ishoda (engl. Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22) 64,1 (18,32). Geometrijska srednja vrijednost broja eozinofila iznosila je 390 stanica/µl (95% CI: 360, 420). Osim toga, 27% bolesnika imalo je acetilsalicilatnom kiselinom pogoršanu bolest dišnog sustava (engl. aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD), a 48% bolesnika primilo je najmanje 1 ciklus OKS-a za liječenje KRSsNP-a u proteklih 12 mjeseci.
Bolesnici su primali dozu od 100 mg mepolizumaba ili placebo, primijenjenu supkutano jedanput svaka 4 tjedna kao dodatnu terapiju osnovnoj terapiji intranazalnim kortikosteroidima.
Koprimarne mjere ishoda bile su promjena ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe od početka ispitivanja do 52. tjedna i promjena srednje vrijednosti početnog VAS rezultata za opstrukciju nosa od 49. do 52. tjedna. Ključna sekundarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve operacije nosnih polipa u razdoblju do 52. tjedna (operacija se definirala kao bilo koji zahvat koji je uključivao instrumente za zarezivanje i uklanjanje tkiva [npr. polipektomiju] u nosnoj šupljini). Bolesnici koji su primali mepolizumab postigli su značajno veća poboljšanja (smanjenja) ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe u 52. tjednu i VAS rezultata za opstrukciju nosa od 49. do 52. tjedna u odnosu na placebo, a i sve su sekundarne mjere ishoda ukazivale na statističku značajnost u korist mepolizumaba (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 1).
Tablica 5: Sažetak rezultata za primarne i sekundarne mjere ishoda (populacija predviđena za liječenje)
| Placebo(N=201) | Mepolizumab100 mg s.c. (N=206) | |
| Koprimarne mjere ishoda | ||
| Ukupan endoskopski rezultat u 52. tjednua | ||
| Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) | 6,0 (0; 8) | 5,0 (2; 8) |
| Medijan promjene od početne vrijednosti | 0,0 | -1,0 |
| p-vrijednostb | <0,001 | |
| Razlika u medijanima (95% CI)c | -0,73 (-1,11; -0,34) | |
| Poboljšanje za ≥ 1 bod, n (%) | 57 (28) | 104 (50) |
| Poboljšanje za ≥ 2 boda, n (%) | 26 (13) | 74 (36) |
| VAS rezultat za opstrukciju nosa (49. - 52. tjedan)a | ||
| Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan,maksimalan) | 9,14 (5,31; 10,00) | 9,01 (6,54; 10,00) |
| Medijan promjene od početne vrijednosti | -0,82 | -4,41 |
| p-vrijednostb | <0,001 | |
| Razlika u medijanima (95% CI)c | -3,14 (-4,09; -2,18) | |
| Poboljšanje za > 1 bod, n (%) | 100 (50) | 146 (71) |
| Poboljšanje za ≥ 3 boda, n (%)d | 73 (36) | 124 (60) |
| Ključna sekundarna mjera ishoda | ||
| Vrijeme do prve operacije nosnih polipa | ||
| Bolesnici podvrgnuti operaciji | 46 (23) | 18 (9) |
| Omjer hazarda (mepolizumab/placebo) (95% CI)e | 0,43 (0,25; 0,76) | |
| p-vrijednoste | 0,003 | |
| Druge sekundarne mjere ishoda | ||
| Ukupan VAS rezultat (49. - 52. tjedan)a | ||
| Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan,maksimalan) | 9,20 (7,21; 10,00) | 9,12 (7,17; 10,00) |
| Medijan promjene od početne vrijednosti | -0,90 | -4,48 |
| p-vrijednostb | <0,001 | |
| Razlika u medijanima (95% CI)c | -3,18 (-4,10; -2,26) | |
| Poboljšanje za ≥ 2,5 bodova (%)f | 40 | 64 |
| Ukupan SNOT-22 rezultat u 52. tjednua, g | ||
| n | 198 | 205 |
| Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan,maksimalan) | 64,0 (19; 110) | 64,0 (17; 105) |
| Medijan promjene od početne vrijednosti | -14,0 | -30,0 |
| p-vrijednostb | <0,001 | |
| Razlika u medijanima (95% CI)c | -16,49 (-23,57; -9,42) | |
| Poboljšanje za ≥ 28 bodova (%)f | 32 | 54 |
| Bolesnici kojima su bili potrebni sistemski kortikosteroidi zbog nosnih polipa do 52. tjedna | ||
| Broj bolesnika koji su primili ≥ 1 ciklus liječenja | 74 (37) | 52 (25) |
| Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI)h | 0,58 (0,36; 0,92) | |
| p-vrijednosth | 0,020 | |
| Objedinjeni VAS rezultat – nosni simptomi (49. - 52. tjedan)a, i | ||
| Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan,maksimalan) | 9,18 (6,03; 10,00) | 9,11 (4,91; 10,00) |
| Medijan promjene od početne vrijednosti | -0,89 | -3,96 |
| p-vrijednostb | <0,001 | |
| Razlika u medijanima (95% CI)c | -2,68 (-3,44; -1,91) | |
| Poboljšanje za ≥ 2 boda (%)f | 40 | 66 |
| VAS rezultat za gubitak osjeta mirisa (49. - 52. tjedan)a | ||
| Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan,maksimalan) | 9,97 (6,69; 10,00) | 9,97 (0,94; 10,00) |
| Medijan promjene od početne vrijednosti | 0,00 | -0,53 |
| p-vrijednostb | <0,001 | |
| Razlika u medijanima (95% CI)c | -0,37 (-0,65; -0,08) | |
| Poboljšanje za ≥ 3 boda (%)f | 19 | 36 |
a Bolesnicima koji su se prije posjeta podvrgnuli operaciji nosa/sinuplastici dodijeljen je najlošiji rezultat opažen prije operacije nosa/sinuplastike. Bolesnicima koji su se povukli iz ispitivanja bez podvrgavanja operaciji nosa/sinuplastici dodijeljen je najlošiji rezultat opažen prije povlačenja iz ispitivanja.
b Na temelju Wilcoxonova testa sume rangova.
c Kvantilna regresija u kojoj su kovarijate bile liječena skupina, geografska regija, početni rezultat i log(e) početnog broja eozinofila u krvi.
d Poboljšanje VAS rezultata za opstrukciju nosa za 3 boda smatralo se značajnom intraindividualnom
promjenom za potrebe ove ocjene.
e Procijenjeno na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda, u kojem su kovarijate bile liječena skupina, geografska regija, početni ukupni endoskopski rezultat (centralno ocijenjen), početni VAS rezultat za opstrukciju nosa, log(e) početnog broja eozinofila u krvi i broj prethodnih operacija (1, 2, >2 kao kategoričke varijable).
f Granična vrijednost za poboljšanje koja se smatrala značajnom intraindividualnom promjenom
za potrebe ove ocjene.
g Poboljšanje opaženo u svih 6 domena za ocjenu simptoma i utjecaja KRSsNP-a.
h Analiza primjenom modela logističke regresije u kojem su kovarijate bile liječena skupina, geografska regija, broj ciklusa OKS-a za liječenje nosnih polipa u proteklih 12 mjeseci (0, 1, >1 kao kategoričke varijable), početni ukupni endoskopski rezultat za nosne polipe (centralno ocijenjen), početni VAS rezultat za opstrukciju nosa i log(e) početnog broja eozinofila u krvi.
i Objedinjeni VAS rezultat za opstrukciju nosa, iscjedak iz nosa, sluz u grlu i gubitak osjeta mirisa.
Vrijeme do prve operacije nosnih polipa
Tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja bolesnici liječeni mepolizumabom imali su manju vjerojatnost podvrgavanja operaciji nosnih polipa nego oni koji su primali placebo. Rizik od operacije tijekom razdoblja liječenja bio je značajno niži za 57% u bolesnika liječenih mepolizumabom nego u onih koji su primali placebo (omjer hazarda: 0,43; 95% CI: 0,25; 0,76; p=0,003).
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prve operacije nosnih polipa
Placebo (N=201)
Mepolizumab 100 mg s.c. (N=206)
Broj bolesnika pod rizikom
Vjerojatnost događaja (%)
Placebo 100 mg s.c.
Vrijeme do događaja (tjedni)
Post-hoc analiza udjela bolesnika podvrgnutih operaciji pokazala je smanjenje vjerojatnosti
podvrgavanja operaciji za 61% u odnosu na placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p= 0,003). Bolesnici s KRSsNP-om i istodobnom astmom
U 289 (71%) bolesnika koji su uz KRSsNP istodobno imali i astmu, unaprijed specificirane analize pokazale su poboljšanja koprimarnih mjera ishoda koja su odgovarala onima opaženima u cjelokupnoj populaciji bolesnika liječenih mepolizumabom u dozi od 100 mg u odnosu na one koji su primali placebo. Nadalje, u tih je bolesnika opaženo i veće poboljšanje kontrole astme od početka ispitivanja do 52. tjedna, mjereno upitnikom za ocjenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire, ACQ-5), uz mepolizumab u dozi od 100 mg u odnosu na placebo (medijan promjene [1. kvartil,
3. kvartil] od -0,80 [-2,20; 0,00] odnosno 0,00 [-1,10; 0,20]).
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)
Ispitivanje 208657 (MATINEE)
Djelotvornost mepolizumaba (100 mg s.c. svaka 4 tjedna) kao dodatka standardnoj terapiji ocjenjivala se u 804 odrasla bolesnika u dobi od 40 ili više godina s KOPB-om eozinofilnog fenotipa u sklopu randomiziranog, placebom kontroliranog, multicentričnog ispitivanja u trajanju od 52 do 104 tjedna (208657, MATINEE). Bolesnici su morali imati broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl pri probiru i broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl unutar prethodnih 12 mjeseci. Svi su bolesnici tijekom cijelog ispitivanja primali trojnu inhalacijsku terapiju (IKS, dugodjelujući agonist beta2 adrenergičkih receptora i dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora). Uključeni bolesnici imali su umjereno do vrlo teško ograničenje protoka zraka (FEV1 nakon bronhodilatacije 20 - 80% predviđene vrijednosti), nisu prethodno niti istodobno imali astmu te su u proteklih 12 mjeseci imali egzacerbacije bolesti (najmanje 1 tešku egzacerbaciju koja je zahtijevala hospitalizaciju ili 2 umjerene egzacerbacije koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima u kombinaciji s antibioticima ili bez njih) unatoč redovitoj primjeni inhalacijskih kortikosteroida plus 2 dodatne terapije održavanja tijekom najmanje 3 mjeseca prije probira.
Primarni je cilj ispitivanja bio ocijeniti djelotvornost mepolizumaba s obzirom na godišnju stopu umjerenih egzacerbacija (koje su se definirale kao pogoršanje simptoma KOPB-a koje je zahtijevalo
liječenje oralnim/sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima) ili teških egzacerbacija (koje su se definirale kao egzacerbacije koje su zahtijevale hospitalizaciju ili dovele do smrti). Simptomi i kvaliteta života vezana uz zdravlje ocjenjivali su se u analizi bolesnika s odgovorom prema testu za ocjenu težine KOPB-a (engl. COPD Assessment Test, CAT) (koji se definirao kao smanjenje početnog rezultata za 2 ili više bodova), analizi bolesnika s odgovorom prema upitniku o bolestima dišnih putova „St. George’s“ (engl. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) (koji se definirao kao smanjenje početnog rezultata za 4 ili više bodova) i analizi bolesnika s odgovorom prema dnevniku za ocjenu dišnih simptoma kod kronične opstruktivne plućne bolesti (engl. Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, E-RS: COPD) (koji se definirao kao smanjenje početnog rezultata za 2 ili više bodova).
Demografske i početne značajke bolesnika navedene su u Tablici 6.
Tablica 6: Demografske i početne značajke u ispitivanju MATINEE (mITT populacija)
| (N=804) | |
| Dob (god.) bolesnika, srednja vrijednost (SD) | 66 (8,0) |
| Žene, n (%) | 253 (31) |
| Bijelci, n (%) | 673 (84) |
| Aktivni pušači, n (%) | 222 (28) |
| Prosječna pušačka anamneza (kutija-godina), srednja vrijednost (SD) | 43,0 (24,88) |
| Trajanje KOPB-a (god.), srednja vrijednost (SD) | 10,0 (6,28) |
| mMRC rezultat ≥ 2 (raspon: 0 - 4), n (%) | 611 (76) |
| Samo emfizema, n (%) | 252 (31) |
| Samo kronični bronhitisa, n (%) | 338 (42) |
| Emfizem i kronični bronhitisa, n (%) | 143 (18) |
| Umjereno ograničenje protoka zraka: ≥ 50% i < 80% predviđenevrijednosti FEV1, n (%) | 349 (43) |
| Teško ograničenje protoka zraka: ≥ 30% i < 50% predviđene vrijednosti FEV1, n (%) | 340 (42) |
| Vrlo teško ograničenje protoka zraka: < 30% predviđene vrijednostiFEV1, n (%) | 110 (14) |
| Postotak predviđene vrijednosti FEV1 nakon bronhodilatacije, srednja vrijednost (SD) | 48,2 (15,77) |
| Omjer FEV1/FVC nakon bronhodilatacije, srednja vrijednost (SD) | 0,49 (0,124) |
| Broj umjerenih ili teških egzacerbacija u proteklih godinu dana, srednja vrijednost (SD) | 2,3 (0,94) |
| Najmanje jedna teška egzacerbacija u proteklih godinu dana, n (%) | 165 (21) |
| CAT rezultat, srednja vrijednost (SD) | 19,2 (6,85) |
| SGRQ rezultat, srednja vrijednost (SD) | 54,6 (17,80) |
| E-RS: COPD rezultat, srednja vrijednost (SD) | 13,05 (6,790) |
| Geometrijska srednja vrijednost broja eozinofila pri probiru, stanica/μl (95% CI) | 480 (470, 490) |
mITT (engl. modified Intent-to-Treat) = modificirana populacija predviđena za liječenje, SD (engl. standard deviation) = standardno odstupanje, mMRC (engl. modified Medical Research Council) = modificirana ljestvica za ocjenu dispneje Medicinskog istraživačkog vijeća, FEV1 (engl. forced expiratory volume in 1
second) = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi, FVC (engl. forced vital capacity) = forsirani vitalni kapacitet, CAT = test za ocjenu težine KOPB-a, SGRQ = upitnik o bolestima dišnih putova „St. George’s“, E-RS: COPD = dnevniku za ocjenu dišnih simptoma kod KOPB-a
a Vrsta KOPB-a prema ocjeni ispitivača. U upitniku SGRQ 544 (68%) bolesnika prijavila su simptome
kroničnog bronhitisa.
Egzacerbacije
U bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg opaženo je statistički značajno smanjenje godišnje stope umjerenih/teških egzacerbacija te smanjenje rizika od umjerenih/teških egzacerbacija u odnosu na placebo, a uz to je zabilježeno i smanjenje godišnje stope teških egzacerbacija (vidjeti Tablicu 7).
Tablica 7: Mjere ishoda za egzacerbacije KOPB-a u ispitivanju MATINEE (mITT populacija)
| Mepolizumab 100 mg s.c.N=403 | Placebo N=401 | |
| Stopa umjereniha ili teškihb egzacerbacija | ||
| Godišnja stopa egzacerbacija | 0,80 | 1,01 |
| Postotno smanjenje stopeOmjer stopa u odnosu na placebo(95% CI) | 21%0,79(0,66; 0,94) | |
| p-vrijednost | 0,011 | |
| Vrijeme do prve umjerenea ili teškeb egzacerbacije | ||
| Medijan vremena do prve egzacerbacijec (dani) | 419 | 321 |
| Postotno smanjenje rizikaOmjer hazarda u odnosu na placebo(95% CI) | 23%0,77(0,64; 0,93) | |
| p-vrijednost | 0,009 | |
| Stopa teškihb egzacerbacijad | ||
| Godišnja stopa egzacerbacija | 0,10 | 0,15 |
| Postotno smanjenje stopeOmjer stopa u odnosu na placebo(95% CI) | 34%0,66(0,43; 1,01) | |
a Umjerene egzacerbacije definirale su se kao pogoršanje simptoma KOPB-a koje je zahtijevalo liječenje
oralnim/sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima
b Teške egzacerbacije definirale su se kao one koje su zahtijevale hospitalizaciju ili dovele do smrti
c Procjena prema Kaplan-Meieru
d Dio primarne mjere ishoda, analiza nije bila prilagođena za multiplicitet
Plućna funkcija
U 52. tjednu nije opažen izravan utjecaj na plućnu funkciju (FEV1 prije bronhodilatacije) u bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg s.c. u odnosu na one koji su primali placebo, uz srednju vrijednost promjene od početne vrijednosti od 30,2 ml za mepolizumab i 35,6 ml za placebo (razlika od -5,4 ml; 95% CI: -56,2; 45,4).
Ocjene kvalitete života vezane uz zdravlje
Rezultati za mjere ishoda koje se odnose na simptome i kvalitetu života vezanu uz zdravlje (CAT, SGRQ i E-RS: COPD) nisu bili statistički značajni. Postotak bolesnika s odgovorom prema SGRQ rezultatu (koji se definirao kao smanjenje početnog rezultata za 4 ili više bodova) u 52. tjednu iznosio
je 50% za mepolizumab u dozi od 100 mg te 46% za placebo (omjer izgleda: 1,17; 95% CI: 0,87;
1,57).
Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)
MEA115921 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 52-tjedno ispitivanje u kojemu je ocijenjeno 136 odraslih bolesnika s EGPA-om koji su imali relapsirajuću ili refraktornu bolest u anamnezi i koji su primali stabilnu terapiju oralnim kortikosteroidima (OKS; ≥ 7,5 i ≤ 50 mg prednizolona/prednizona na dan), uz stabilnu terapiju imunosupresivima (izuzevši ciklofosfamid) ili bez nje. Tijekom ispitivanja bolesnici su mogli primati i druge standardne osnovne terapije. Pedeset i tri posto (53%) bolesnika (n=72) istodobno je primalo i stabilnu terapiju imunosupresivima. U ispitivanju MEA115921 nisu mogli sudjelovati bolesnici s EGPA-om koji je ugrožavao organe ili život. Bolesnici su primali mepolizumab u dozi od 300 mg ili placebo, koji su se primjenjivali supkutano jedanput svaka 4 tjedna kao dodatna terapija osnovnoj terapiji prednizolonom/prednizonom, uz imunosupresijsku terapiju ili bez nje. Doza OKS-a postupno se smanjivala prema odluci ispitivača.
Remisija
Koprimarne mjere ishoda bile su ukupno kumulativno trajanje remisije, koja se definirala kao rezultat = 0 na Birmingemskoj ljestvici za ocjenu aktivnosti vaskulitisa (engl. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) plus doza prednizolona/prednizona od ≤ 4 mg na dan, i udio bolesnika koji su bili u remisiji i u 36. i u 48. tjednu liječenja. BVAS=0 znači da nema aktivnog vaskulitisa.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, oni liječeni mepolizumabom u dozi od 300 mg postigli su značajno dulje kumulativno trajanje remisije. Nadalje, udio bolesnika koji su postigli remisiju i u 36. i u 48. tjednu bio je značajno veći u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg nego u onoj koja je primala placebo (Tablica 8).
Na obje je koprimarne mjere ishoda liječenje mepolizumabom u dozi od 300 mg imalo povoljan učinak u odnosu na placebo, a taj je učinak opažen neovisno o tome jesu li bolesnici uz osnovnu terapiju kortikosteroidima primali i imunosupresijsku terapiju.
Prema definiciji remisije koja se koristila za sekundarnu mjeru ishoda (BVAS=0 plus ≤ 7,5 mg prednizolona/prednizona na dan), bolesnici liječeni mepolizumabom u dozi od 300 mg također su postigli značajno dulje kumulativno trajanje remisije (p<0,001) te je veći udio tih bolesnika bio u remisiji i u 36. i u 48. tjednu (p<0,001) u usporedbi s onima koji su primali placebo.
Tablica 8: Analize koprimarnih mjera ishoda
| Broj (%) bolesnika | ||
| PlaceboN=68 | Mepolizumab 300 mg N=68 | |
| Kumulativno trajanje remisije tijekom 52 tjedna | ||
| 0 | 55 (81) | 32 (47) |
| > 0 do < 12 tjedana | 8 (12) | 8 (12) |
| 12 do < 24 tjedna | 3 (4) | 9 (13) |
| 24 do < 36 tjedana | 0 | 10 (15) |
| ≥ 36 tjedana | 2 (3) | 9 (13) |
| Omjer izgleda (mepolizumab/placebo) | 5,91 | |
| 95% CI | --- | 2,68; 13,03 |
| p-vrijednost | --- | <0,001 |
| Bolesnici u remisiji u 36. i 48. tjednu | 2 (3) | 22 (32) |
| Omjer izgleda (mepolizumab/placebo) | 16,74 | |
| 95% CI | --- | 3,61; 77,56 |
| p-vrijednost | --- | <0,001 |
Omjer izgleda > 1 govori u prilog mepolizumabu. Remisija: BVAS=0 i doza OKS-a ≤ 4 mg na dan.
Relaps
Vrijeme do prvog relapsa bilo je značajno dulje u bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg nego u onih koji su primali placebo (p<0,001). Nadalje, bolesnici liječeni mepolizumabom postigli su i smanjenje godišnje stope relapsa za 50% u odnosu na one koji su primali placebo: 1,14 naspram 2,27.
Smanjenje doze oralnih kortikosteroida
Bolesnici liječeni mepolizumabom uzimali su značajno nižu prosječnu dnevnu dozu OKS-a od 48. do
52. tjedna nego bolesnici koji su primali placebo. Od 48. do 52. tjedna 59% bolesnika liječenih mepolizumabom dosegnulo je prosječnu dnevnu dozu OKS-a od ≤ 7,5 mg, a 44% njih prosječnu dnevnu dozu od ≤ 4 mg, dok je u skupini koja je primala placebo to zabilježeno u 33% odnosno 7% bolesnika. U skupini liječenoj mepolizumabom 18% bolesnika uspjelo je potpuno prekinuti liječenje OKS-om, dok je u skupini koja je primala placebo to uspjelo 3% bolesnika.
Upitnik za ocjenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire - 6, ACQ-6)
Bolesnici liječeni mepolizumabom ostvarili su značajna poboljšanja srednje vrijednosti ACQ-6 rezultata od 49. do 52. tjedna u odnosu na one koji su primali placebo.
Hipereozinofilni sindrom (HES)
Ispitivanje 200622 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 32-tjedno ispitivanje u kojemu je ocijenjeno 108 bolesnika s HES-om u dobi od ≥ 12 godina. Bolesnici su primali mepolizumab u dozi od 300 mg ili placebo, koji su se primjenjivali supkutano jedanput svaka 4 tjedna uz nastavak osnovne terapije za HES. U ispitivanju 200622 terapija za HES uključivala je između ostalog OKS, imunosupresive, citotoksičnu terapiju ili druge simptomatske terapije povezane s HES-om, poput omeprazola.
Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su najmanje dvije epizode razbuktavanja HES-a unutar proteklih 12 mjeseci i razinu eozinofila u krvi ≥ 1000 stanica/µl pri probiru. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici pozitivni na kinazu FIP1L1-PDGFRα.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju 200622 bio je udio bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje HES-a tijekom 32-tjednog razdoblja liječenja. Razbuktavanje HES-a definiralo se kao pogoršanje kliničkih znakova i simptoma HES-a koje je zahtijevalo povećanje doze OKS-a, ili povećanje doze
postojeće/uvođenje nove citotoksične ili imunosupresijske terapije za HES, ili zaslijepljenu primjenu
aktivnog OKS-a zbog povećanja razine eozinofila u krvi (pri ≥ 2 mjerenja).
U primarnoj su se analizi uspoređivali bolesnici koji su doživjeli razbuktavanje HES-a ili koji su se
povukli iz ispitivanja u skupini liječenoj mepolizumabom i onoj koja je primala placebo. Tijekom
32-tjednog razdoblja liječenja 50% manje bolesnika doživjelo je razbuktavanje HES-a ili se povuklo iz ispitivanja kod primjene mepolizumaba u dozi od 300 mg nego kod primjene placeba; 28% naspram 56% (omjer izgleda: 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (vidjeti Tablicu 9).
Sekundarne mjere ishoda bile su vrijeme do prvog razbuktavanja HES-a, udio bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje HES-a od 20. do 32. tjedna, stopu epizoda razbuktavanja HES-a i promjenu težine umora od početka ispitivanja. Sve su sekundarne mjere ishoda bile statistički značajne i podupirale primarnu mjeru ishoda (vidjeti Sliku 2 i Tablicu 10).
Tablica 9: Rezultati za primarnu mjeru ishoda/analizu u populaciji predviđenoj za liječenje (ispitivanje 200622)
| Mepolizumab300 mgN= 54 | PlaceboN= 54 | |
| Udio bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje HES-a | ||
| Bolesnici koji su doživjeli ≥ 1 epizodurazbuktavanja HES-a ili koji su se povukliiz ispitivanja (%) | 15 (28) | 30 (56) |
| Bolesnici s ≥ 1 epizodom razbuktavanjaHES-a (%) | 14 (26) | 28 (52) |
| Bolesnici bez epizoda razbuktavanjaHES-a koji su se povukli iz ispitivanja(%) | 1 (2) | 2 (4) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 0,28 (0,12; 0,64) | |
| p-vrijednost (CMH) | 0,002 | |
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel
Vrijeme do prvog razbuktavanja bolesti
U bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg opaženo je značajno produljenje vremena do prvog razbuktavanja HES-a u odnosu na one koji su primali placebo. Rizik od prvog razbuktavanja HES-a tijekom razdoblja liječenja bio je 66% niži u bolesnika liječenih mepolizumabom nego u onih koji su primali placebo (omjer hazarda: 0,34; 95% CI: 0,18; 0,67; p=0,002).
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog razbuktavanja HES-a
Placebo (N=54)
Mepolizumab 300 mg s.c. (N=54)
Broj bolesnika pod rizikom
Vjerojatnost događaja (%)
Placebo 300 mg s.c.
Vrijeme do događaja (tjedni)
Tablica 10: Rezultati za druge sekundarne mjere ishoda u populaciji predviđenoj za liječenje (ispitivanje 200622)
| Mepolizumab300 mgN = 54 | PlaceboN = 54 | |
| Epizode razbuktavanja HES-a od 20. do 32. tjedna (uključujući oba navedena tjedna) | ||
| Bolesnici koji su doživjeli≥ 1 epizodu razbuktavanja HES-a ilikoji su se povukli iz ispitivanja (%) | 9 (17) | 19 (35) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 0,33 (0,13; 0,85) | |
| p-vrijednost (CMH) | 0,02 | |
| Stopa epizoda razbuktavanja HES-a | ||
| Procijenjena srednja stopa godišnje | 0,50 | 1,46 |
| Omjer stopa (95% CI)a | 0,34 (0,19; 0,63) | |
| p-vrijednost (Wilcoxonov test sumerangova) | 0,002 | |
| Promjena težine umora od početka ispitivanja do 32. tjedna na temelju rezultata za3. pitanje (najgora razina umora u protekla 24 sata) kratkog upitnika za ocjenu umora (engl. Brief Fatigue Inventory, BFI)b | ||
| Medijan promjene rezultata za3. pitanje upitnika BFI | -0,66 | 0,32 |
| p-vrijednost za usporedbu izmeđumepolizumaba i placeba (Wilcoxonov test sume rangova) | 0,036 | |
a Omjer stopa < 1 govori u prilog mepolizumabu.
b Bolesnicima s nedostajućim podacima dodijeljene su najgore opažene vrijednosti. Ljestvica za
3. pitanje upitnika BFI: 0 = nema umora; 10 = najgori umor koji možete zamisliti.
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel Otvoreni nastavak ispitivanja
Ispitivanje 205203 bilo je 20-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja 200622. Terapija za HES mogla se prilagoditi u skladu s lokalnim standardnim liječenjem uz nastavak liječenja mepolizumabom u dozi od 300 mg, počevši od 4. tjedna. U ovom je ispitivanju učinak liječenja mepolizumabom na smanjenje stope epizoda razbuktavanja HES-a prijavljen u ispitivanju 200622 ostao održan u bolesnika koji su nastavili liječenje mepolizumabom i u sklopu ispitivanja 205203, tijekom kojega
94% (47/50) bolesnika nije doživjelo razbuktavanje bolesti.
Među 72 bolesnika kojima je bio potreban OKS od 0. do 4. tjedna otvorenog nastavka ispitivanja, njih
28% postiglo je srednje smanjenje dnevne doze OKS-a za ≥ 50% od 16. do 20. tjedna. Pedijatrijska populacija
Teška refraktorna eozinofilna astma
U ispitivanje MEA115588 i dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje 200862 uključena su 34 adolescenta (u dobi od 12 do 17 godina). Od ta 34 ispitanika: 12 ih je primalo placebo, 9 je primalo mepolizumab u dozi od 75 mg intravenski, a 13 mepolizumab u dozi od 100 mg supkutano. U analizi objedinjenih podataka iz tih ispitivanja opaženo je smanjenje stope klinički značajnih egzacerbacija za 40% u adolescenata koji su primali mepolizumab u odnosu na one koji su primali placebo (omjer stopa: 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10).
Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.
HES
U ispitivanje 200622 bila su uključena 4 adolescenta (u dobi od 12 do 17 godina), od kojih je
1 adolescent primao mepolizumab u dozi od 300 mg, a 3 adolescenta placebo tijekom 32 tjedna. Adolescent koji je u sklopu ispitivanja 200622 primao mepolizumab nije doživio razbuktavanje HES-a. Sva 4 adolescenta koja su dovršila ispitivanje 200622 uključila su se i u 20-tjedno otvoreno nastavno ispitivanje 205203, tijekom kojega je jedan od 4 adolescenta doživio razbuktavanje HES-a.
Nakon supkutane primjene u bolesnika s astmom i KRSsNP-om, mepolizumab je pokazao farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 12,5 mg do 250 mg. Sistemska izloženost mepolizumabu nakon supkutane primjene doze od 300 mg bila je približno trostruko veća nego nakon primjene doze od 100 mg. Farmakokinetika mepolizumaba bila je dosljedna u bolesnika s astmom, KRSsNP-om, KOPB-om, EGPA-om i HES-om. Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 100 mg u zdravih ispitanika, sistemska izloženost mepolizumabu bila je usporediva između farmaceutskih oblika.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene u zdravih ispitanika ili bolesnika s astmom, mepolizumab se apsorbirao sporo, a medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) kretao se u rasponu od 4 do 8 dana.
Nakon supkutane primjene jedne doze u abdomen, bedro ili nadlakticu zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost mepolizumaba iznosila je 64%, 71% odnosno 75%. U bolesnika s astmom, apsolutna bioraspoloživost mepolizumaba primijenjenog supkutano u nadlakticu kretala se između 74% i 80%. Nakon ponovljene supkutane primjene svaka 4 tjedna, zabilježena je približno dvostruka akumulacija u stanju dinamičke ravnoteže.
Distribucija
Nakon intravenske primjene jedne doze u bolesnika s astmom, mepolizumab se raspodjeljuje uz srednju vrijednost volumena distribucije od 55 do 85 ml/kg.
Biotransformacija
Mepolizumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje se razgrađuje djelovanjem proteolitičkih enzima koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu, a ne samo u tkivu jetre.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene jedne doze u bolesnika s astmom, srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) kretala se u rasponu od 1,9 do 3,3 ml/kg na dan, a srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 20 dana. Nakon supkutane primjene mepolizumaba, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) kretala se između 16 i 22 dana. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni sistemski klirens mepolizumaba iznosio je 3,1 ml/kg na dan.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni u starijih bolesnika (≥ 65 godina) iz svih kliničkih ispitivanja (N=90). Međutim, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala utjecaj dobi na farmakokinetiku mepolizumaba u dobnom rasponu od 12 do 82 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena službena ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mepolizumaba. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s klirensom kreatinina 50 – 80 ml/min. Dostupni podaci o primjeni u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min su ograničeni.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena službena ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku mepolizumaba. Budući da se mepolizumab razgrađuje djelovanjem proteolitičkih enzima koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu, a ne samo u tkivu jetre, nije vjerojatno da bi promjene u jetrenoj funkciji utjecale na eliminaciju mepolizumaba.
Pedijatrijska populacija
Teška eozinofilna astma i HES
Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni u pedijatrijskoj populaciji (59 bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom, 55 bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom i 1 bolesnik s HES-om). Farmakokinetika intravenski primijenjenog mepolizumaba ocijenjena je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u pedijatrijskom ispitivanju provedenom s bolesnicima u dobi od
2 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom. Farmakokinetika u pedijatrijskoj populaciji mogla se u
velikoj mjeri predvidjeti na temelju odrasle populacije, vodeći računa o tjelesnoj težini. Farmakokinetika mepolizumaba u adolescentnih bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom ili HES-om uključenih u ispitivanja faze 3 bila je u skladu s onom u odraslih (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika nakon supkutane primjene lijeka u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 11 godina ispitivala se u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana. Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika uvelike je odgovarala onoj u odraslih i adolescenata kada su se u obzir uzele tjelesna težina i bioraspoloživost. Apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primjene čini se potpunom u usporedbi s onom opaženom u odraslih i adolescenata (76%). Izloženost nakon supkutane primjene doze od
40 mg (za tjelesnu težinu < 40 kg) odnosno 100 mg (za tjelesnu težinu ≥ 40 kg) bila je 1,32 odnosno 1,97 puta veća od one opažene u odraslih nakon primjene doze od 100 mg.
Ispitivanje režima liječenja supkutanom dozom od 40 mg primijenjenom svaka 4 tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine u širokom rasponu od 15 do 70 kg, provedeno farmakokinetičkim modeliranjem i simulacijom, predviđa da bi se izloženost lijeku kod tog režima doziranja u prosjeku zadržala unutar 38% izloženosti zabilježene u odraslih kod primjene doze od 100 mg. Ovaj režim doziranja smatra se prihvatljivim zbog širokog terapijskog indeksa mepolizumaba.
EGPA
Farmakokinetika mepolizumaba u djece (u dobi od 6 do 17 godina) s EGPA-om predviđena je modeliranjem i simulacijama utemeljenima na podacima o farmakokinetici kod drugih eozinofilnih bolesti i očekuje se da će odgovarati onoj opaženoj u djece s teškom eozinofilnom astmom. Predviđa se da bi se kod primjene preporučenih doza u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine u širokom rasponu od 15 do 70 kg izloženost lijeku u prosjeku održala unutar 26% izloženosti zabilježene u odraslih kod primjene doze od 300 mg.
