Emtricitabin/tenofoviralafenamid Viatris 200 mg/10 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje

HIV infekcija, kombinacije. ATK oznaka: J05AR17. Mehanizam djelovanja

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) i nukleozidni analog 2’-deoksicitidina. Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin u emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu deoksiribonukleinsku kiselinu (DNA) pomoću reverzne transkriptaze (RT) što dovodi do prekida lanca DNA. Emtricitabin je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i fosforoamidatni prolijek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid prolazi u stanice te je zbog povećane stabilnosti u plazmi i intracelularne aktivacije hidrolizom pomoću katepsina A djelotvorniji od tenofovirdizoproksilfumarata u koncentriranju tenofovira u mononuklearnim stanicama periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) ili ciljnim stanicama virusa HIV-a koje uključuju limfocite i makrofage. Unutar stanice se tenofovir naknadno fosforilira u farmakološki aktivan metabolit tenofovirdifosfat.

Tenofovirdifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNA pomoću HIV RT-a što dovodi

do prekida lanca DNA.

Tenofovir je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Antivirusno djelovanje in vitro

Emtricitabin i tenofoviralafenamid pokazuju sinergističko antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi. Nije bio opažen antagonizam s emtricitabinom ili tenofoviralafenamidom kad su se kombinirali s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Antivirusno djelovanje emtricitabina na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjeno je na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI CCR5 i PBMCs-ovima. Vrijednosti 50% učinkovite koncentracije (EC50) za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na podtipove virusa HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i specifičnu aktivnost na sojeve virusa HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 podtipa B procijenjeno je na limfoblastoidnim staničnim linijama, PBMCs-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i CD4+-T limfocitima. Vrijednosti EC50 za tenofoviralafenamid bile su u rasponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na sve skupine virusa HIV-1 (M,N i O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti

EC50 bile su u rasponu od 0,10 do 12,0 nM) i specifičnu aktivnost na sojeve HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencija

In vitro

Smanjena osjetljivost na emtricitabin povezana je s M184V/I mutacijama u HIV-1 RT.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofoviralafenamid izražavaju mutaciju K65R u

HIV-1 RT; dodatno je kratkotrajno uočena i mutacija K70E u HIV-1 RT.

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Provedeno je genotipiziranje HIV-1 izolata iz plazme svih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, a primali su fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida (10 mg) s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti u Ispitivanjima faze 3 GS-US-292-0104 i

GS-US-292-0111, s HIV-1 RNA ≥ 400 kopija/ml pri potvrđenom virološkom neuspjehu, u 144. tjednu ili u vrijeme ranog prekida primanja ispitivanog lijeka te je provedena analiza objedinjenih podataka. Do 144. tjedna uočena je jedna ili više primarnih mutacija povezanih s rezistencijom na emtricitabin, tenofoviralafenamid ili elvitegravir, u HIV-1 izolatima 12 od 22 bolesnika s procjenjivim genotipskim podacima iz uparene početne vrijednosti i izolata iz neuspješnog liječenja E/C/F/TAF-om (12 od 866 bolesnika [1,4%]) u usporedbi s 12 od 20 izolata od neuspješno liječenih bolesnika s procjenjivim genotipskim podacima iz skupine liječene E/C/F/TDF-om (12 od 867 bolesnika [1,4%]). U skupini liječenoj E/C/F/TAF-om nastale mutacije bile su M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) u RT te T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) u integrazi. Kod HIV-1 izolata od 12 bolesnika sa razvijenom rezistencijom u skupini liječenoj E/C/F/TDF-om nastale mutacije bile su M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) u RT te E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) i

N155H/S (n = 3) u integrazi. Većina HIV-1 izolata od bolesnika iz obje skupine koji su razvili mutacije u integrazi povezane s rezistencijom na elvitegravir, razvili su i mutacije u RT-u povezane s rezistencijom na emtricitabin.

U bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om

U kliničkom ispitivanju bolesnika s HIV virološkom supresijom koji su istodobno zaraženi kroničnim hepatitisom B, koji su primali emtricitabin i tenofoviralafenamid u fiksnoj kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti (E/C/F/TAF) tijekom 48 tjedana (GS-US-292-1249,

n = 72), 2 bolesnika bila su kvalificirana za analizu rezistencije. U ta 2 bolesnika, supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na bilo koji sastojak E/C/F/TAF-a nisu utvrđene u HIV 1 ili HBV.

Križna rezistencija u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni ili kod kojih je virus suprimiran

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Mutacije K65R i K70E imale su za posljedicu smanjenu osjetljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržanu osjetljivost na zidovudin.

HIV-1 rezistentan na više nukleozidnih lijekova s mutacijom dvostrukim umetanjem T69S ili kompleksom mutacija Q151M uključujući K65R pokazao je smanjenu osjetljivost na tenofoviralafenamid.

Klinički podaci

Nema ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Emtricitabin/tenofoviralafenamid provedenih u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni.

Klinička djelotvornost lijeka Emtricitabin/tenofoviralafenamid ustanovljena je u ispitivanjima provedenima s emtricitabinom i tenofoviralafenamidom kad su se davali u fiksnoj kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti E/C/F/TAF.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U Ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali emtricitabin 200 mg i tenofoviralafenamid 10 mg (n = 866) jednom dnevno ili emtricitabin 200 mg i tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata) 245 mg (n = 867) jednom dnevno, s time da su obje terapije davane u fiksnoj kombinaciji s elvitegravirom 150 mg i kobicistatom 150 mg u jednoj tableti. Srednja vrijednost dobi bila je 36 godina (raspon: 18-76), 85% ih je bilo muškaraca, 57% su bili bijelci, 25% crnci i 10% azijati. Devetnaest posto bolesnika identificirano je kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je

^{4,5 log}10 ^{kopija/ml (raspon: 1,3-7,0), a 23% imalo je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml.} Srednja početna vrijednost broja CD4+ stanica bila je 427 stanica/mm³ (raspon: 0-1360), a 13% imalo je broj CD4+ stanica < 200 stanica/mm³.

U usporedbi s E/C/F/TDF-om, E/C/F/TAF je pokazao statističku superiornost u postizanju vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 144. tjednu. Razlika u postotku bila je 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Objedinjeni ishodi liječenja u 48 i 144 tjedna prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: Objedinjeni virološki ishodi u Ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 u

48. i 144. tjednu^a,b

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo); Okvir 144. tjedna bio je između 966. i 1049. dana

(uključivo).

b U oba ispitivanja bolesnici su stratificirani prema početnoj HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopija/ml, > 100 000 kopija/ml do

≤ 400 000 kopija/ml, ili > 400 000 kopija/ml), prema broju CD4+ stanica (< 50 stanica/µl, 50-199 stanica/µl ili

≥ 200 stanica/µl) te po regiji (SAD ili izvan SAD-a).

c Obuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

d Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do kraja vremenskog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

e Obuhvaća bolesnike s prekidom liječenja iz razloga koji nisu posljedica štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 230 stanica/mm³ u

bolesnika koji su primali E/C/F/TAF i 211 stanica/mm³ u bolesnika koji su primali E/C/F/TDF

(p = 0,024) u 48. tjednu, te 326 stanica/mm³ u bolesnika liječenih E/C/F/TAF-om i 305 stanica/mm³ u

bolesnika liječenih E/C/F/TDF-om u 144. tjednu (p = 0,06).

Klinička djelotvornost lijeka Emtricitabin/tenofoviralafenamid u liječenju bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni također je ustanovljena u ispitivanju provedenom s emtricitabinom i tenofoviralafenamidom (10 mg) kad su se davali u fiksnoj kombinaciji s darunavirom (800 mg) i kobicistatom u jednoj tableti (D/C/F/TAF). U Ispitivanju GS-US-299-0102, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primali fiksnu kombinaciju D/C/F/TAF jednom dnevno (n = 103) ili darunavir, kobicistat i emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat jednom dnevno (n = 50). Udjeli bolesnika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml i < 20 kopija/ml plazme prikazani su u tablici 5.

Tablica 5: Virološki ishodi Ispitivanja GS-US-299-0102 u 24. i 48. tjednu^a

D/C/F/TAF = darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid

a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo).

b Obuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida imali virusnu vrijednost

≥ 50 kopija/ml.

c Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do kraja vremenskog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

d Obuhvaća bolesnike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 kod kojih je virus suprimiran

U randomiziranom, dvostruko slijepom Ispitivanju GS-US-311-1089 procjenjivane su djelotvornost i sigurnost prebacivanja odraslih bolesnika (n = 663) zaraženih virusom HIV-1 kod kojih je virus bio suprimiran s režima emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat na lijek Emtricitabin/tenofoviralafenamid uz zadržavanje liječenja trećim antiretrovirusnim lijekom. U bolesnika je HIV-1 morao biti stabilno suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) početnim režimom najmanje 6 mjeseci i biti bez mutacija povezanih s rezistencijom na emtricitabin ili tenofoviralafenamid prije ulaska u ispitivanje. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi se prebacili bilo na lijek Emtricitabin/tenofoviralafenamid (n = 333) ili ostali na svom početnom režimu koji sadrži emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (n = 330). Bolesnici su bili stratificirani ovisno o skupini trećeg lijeka u njihovom prethodnom režimu liječenja. Na početku je 46% bolesnika primalo emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s pojačanim inhibitorom proteaze (IP-om), a 54% bolesnika primalo je emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s nepojačanim trećim lijekom.

Ishodi liječenja u Ispitivanju GS-US-311-1089 do kraja 48. i 96. tjedna prikazani su u tablici 6.

Tablica 6. Virološki ishodi Ispitivanja GS-US-311-1089 u 48.^a i 96.^b tjednu

IP = inhibitor proteaze

a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo).

b Okvir 96. tjedna bio je između 630. i 713. dana (uključivo).

c Obuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 96. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

d Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do kraja vremenskog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

e Obuhvaća bolesnike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

U Ispitivanju GS-US-311-1717, bolesnici kod kojih je virus bio suprimiran (HIV-1 RNA

< 50 kopija/ml) i koji su bili na režimu abakavir/lamivudin najmanje 6 mjeseci randomizirani su u omjeru 1:1 kako bi se prebacili bilo na lijek Emtricitabin/tenofoviralafenamid (N = 280) uz zadržavanje liječenja trećim lijekom s početka ispitivanja ili ostali na svom početnom režimu koji sadrži abakavir/lamivudin (N = 276).

Bolesnici su bili stratificirani ovisno o skupini trećeg lijeka u njihovom prethodnom režimu liječenja. Na početku je 30% bolesnika primalo abakavir/lamivudin u kombinaciji s pojačanim inhibitorom proteaze, a 70% bolesnika primalo je abakavir/lamivudin u kombinaciji s nepojačanim trećim lijekom. Stope virološkog uspjeha u 48. tjednu bile su sljedeće: režim koji je sadržavao lijek Emtricitabin/tenofoviralafenamid: 89,7% (227 od 253 ispitanika); režim koji je sadržavao abakavir/lamivudin: 92,7% (230 od 248 ispitanika). U 48. tjednu, prebacivanje na režim koji sadrži Emtricitabin/tenofoviralafenamid nije bilo inferiorno ostanku na početnom režimu koji sadrži abakavir/lamivudin u zadržavanju vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/ml.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenom kliničkom Ispitivanju GS-US-292-0112 procijenjena je djelotvornost i sigurnost emtricitabina i tenofoviralafenamida u 242 bolesnika zaražena virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG: 30-69 ml/min) koji su bili prebačeni na fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida (10 mg) s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti. U bolesnika je virus bio suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja.

Srednja vrijednost dobi bila je 58 godina (raspon: 24-82), sa 63 bolesnika (26%) u dobi ≥ 65 godina. Sedamdeset i devet posto su bili muškarci, 63% su bili bijelci, 18% crnci i 14% azijati. Trinaest posto ^{su identificirani kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Medijan eGFR}CG ^{na početku iznosio je} 56 ml/min, a 33% bolesnika imalo je eGFR od 30 do 49 ml/min. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 664 stanica/mm³ (raspon: 126-1813).

Nakon prebacivanja na fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti, 83,1% (197/237 bolesnika) bolesnika je u 144. tjednu zadržalo

HIV-1 RNA < 50 kopija/ml.

U otvorenom kliničkom ispitivanju GS-US-292-1825, djelotvornost i sigurnost emtricitabina i tenofoviralafenamida, koji su se davali s elvitegravirom i kobicistatom kao fiksna kombinacija u tableti, procijenjene su u jednoj skupini od 55 odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 sa završnim stadijem bolesti bubrega (eGFRCG < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na emtricitabin i tenofoviralafenamid, koji su davani s elvitegravirom i kobicistatom kao fiksna kombinacija u tableti. Virus je u bolesnika bio suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na drugu terapiju.

Srednja vrijednost dobi bila je 48 godina (raspon: 23-64). Sedamdeset šest posto bili su muškarci, 82% bili su crnci, a 18% bijelci. Petnaest posto bolesnika izjasnilo se kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednja vrijednost broja CD4+ stanica na početku ispitivanja iznosila je 545 stanica/mm³ (raspon: 205-1473). U 48. tjednu, HIV-1 RNA < 50 kopija/ml zadržala se u 81,8% (45/55 bolesnika) nakon prebacivanja na emtricitabin i tenofoviralafenamid, koji su davani s elvitegravirom i kobicistatom kao fiksna kombinacija u tableti. Nije bilo klinički značajnih promjena u laboratorijskim vrijednostima lipida izmjerenih natašte u bolesnika koji su prebačeni na tu terapiju.

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-1249, djelotvornost i sigurnost fiksne kombinacije emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti (E/C/F/TAF) procijenjene su u odraslih bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B. Šezdeset devet od 72 bolesnika prethodno su bili na antiretrovirusnoj terapiji koja je sadržavala TDF. Na početku liječenja E/C/F/TAF-om, 72 bolesnika imali su supresiju HIV-a (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) najmanje 6 mjeseci sa ili bez supresije HBV DNA i imali su kompenziranu funkciju jetre. Srednja vrijednost dobi je 50 godina (raspon od 28 do 67), 92% bolesnika bili su muškarci, 69% bijelaca, 18% crnaca i 10% azijata. Srednja vrijednost početnog broja stanica CD4+ bio je 636 stanica/mm³ (u rasponu od 263 do 1498). Osamdeset šest posto bolesnika (62/72) imalo je supresiju HBV-a

(HBV DNA < 29 IU/ml) i 42% (30/72) bilo je HBeAg pozitivno pri ishodištu.

Od bolesnika koji su na početku bili HBeAg pozitivni, 1/30 (3,3%) postiglo je serokonverziju u

anti-HBe u 48. tjednu. Od bolesnika koji su na početku bili HBsAg pozitivni, 3/70 (4,3%) postiglo je serokonverziju u anti-HBs u 48. tjednu.

U 48. tjednu, 92% bolesnika (66/72) zadržalo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml nakon prebacivanja na fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u broju stanica CD4+ u 48. tjednu bila je

2 stanice/mm³. Devedeset dva posto (66/72 bolesnika) imalo je HBV DNA < 29 IU/ml, što je utvrđeno analizom nepoznato = neuspjeh u 48. tjednu. Od 62 bolesnika koji su imali supresiju HBV-a pri ishodištu, 59 ih je zadržalo supresiju, a za 3 bolesnika podaci nisu poznati. Od 10 bolesnika koji nisu imali supresiju HBV-a na početku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), u 7 je došlo do supresije, 2 su zadržala

detektibilnost, a za 1 bolesnika podaci nisu poznati.

Ograničeni su klinički podaci o primjeni E/C/F/TAF-a u bolesnika istodobno zaraženih HIV/HBV-om,

a koji nisu ranije bili liječeni.

Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kosti

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, fiksna kombinacija emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti, bila je povezana s manjim smanjenjima mineralne gustoće kosti (BMD) u usporedbi s E/C/F/TDF tijekom 144 tjedna liječenja prema analizi rezultata dobivenih dvoenergetskom apsorpciometrijom rendgenskih zraka (DXA) kuka (srednja vrijednost promjene: -0,8% naspram -3,4%, p < 0,001) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene: -0,9% naspram -3,0%, p < 0,001). U odvojenom ispitivanju, fiksna kombinacija emtricitabina i tenofoviralafenamida s darunavirom i kobicistatom u jednoj tableti, bila je također povezana s manjim smanjenjima BMD-a (izmjereno DXA analizom kuka i lumbalne kralježnice) tijekom 48 tjedana liječenja u usporedbi s darunavirom, kobicistatom, emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom.

U ispitivanju u odraslih bolesnika kod kojih je virus bio suprimiran, poboljšanja BMD-a bila su opažena do kraja 96. tjedna nakon prebacivanja s režima koji sadrži TDF na Emtricitabin/tenofoviralafenamid u usporedbi s minimalnim promjenama pri ostanku na režimu koji sadrži TDF, kako je izmjereno DXA analizom kuka (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti od 1,9% naspram -0,3%, p < 0,001) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti od 2,2% naspram -0,2%, p < 0,001).

U ispitivanju u odraslih bolesnika kod kojih je virus bio suprimiran, BMD se nije značajno promijenio kroz 48 tjedana nakon prebacivanja s režima koji sadrži abakavir/lamivudin na lijek Emtricitabin/tenofoviralafenamid u usporedbi s ostankom na režimu koji sadrži abakavir/lamivudin, kako je izmjereno DXA analizom kuka (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti od 0,3% naspram 0,2%, p = 0,55) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti od 0,1% naspram < 0,1%, p = 0,78).

Promjene u izmjerenoj funkciji bubrega

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, fiksna kombinacija emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti davana tijekom 144 tjedna, bila je povezana s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege (mjereno prema eGFR^CG i omjeru proteina i kreatinina u mokraći nakon 144 tjedna liječenja te prema omjeru albumina i kreatinina u mokraći nakon 96 tjedana liječenja) u usporedbi s E/C/F/TDF. U 144 tjedna liječenja nijedan ispitanik nije prekinuo primjenu E/C/F/TAF-a zbog štetnog događaja nastalog tijekom liječenja povezanog s funkcijom bubrega, u usporedbi s 12 ispitanika koji su prekinuli primjenu E/C/F/TDF-a (p < 0,001).

U odvojenom ispitivanju u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, fiksna kombinacija emtricitabina i tenofoviralafenamida s darunavirom i kobicistatom u jednoj tableti, bila je povezana s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege tijekom 48 tjedana liječenja u usporedbi s darunavirom i kobicistatom davanim s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti također dio 4.4).

U ispitivanju u odraslih bolesnika kod kojih je virus bio suprimiran, mjere tubularne proteinurije bile su slične u bolesnika prebačenih na režim koji sadrži lijek Emtricitabin/tenofoviralafenamid u usporedbi s bolesnicima koji su ostali na početnom režimu koji sadrži abakavir/lamivudin. U

48. tjednu, medijan postotka promjene omjera proteina koji veže retinol i kreatinina u mokraći iznosio je 4% u skupini koja je primala Emtricitabin/tenofoviralafenamid i 16% u onih koji su ostali na režimu koji sadrži abakavir/lamivudin; a omjera beta-2 mikroglobulina i kreatinina u mokraći iznosio je 4% naspram 5%.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0106 u kojem je 50 adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni primalo fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida (10 mg) s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti procijenjene su djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida. Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi

15 godina (raspon: 12-17), a 56% bile su djevojke, 12% azijati i 88% crnci. Na početku je medijan HIV-1 RNA u plazmi bio 4,7 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 456 stanica/mm³ (raspon: 95-1110) i medijan postotka CD4+ bio je 23% (raspon: 7-45%). Sveukupno, 22% bolesnika imalo je početnu razinu HIV-1 RNA u plazmi > 100 000 kopija/ml. U 48. tjednu, njih 92% (46/50) postiglo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, što je slično stopama odgovora u ispitivanjima odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni. Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ stanica u 48. tjednu bila je 224 stanica/mm³. Do kraja 48. tjedna nije bila otkrivena pojava rezistencije na E/C/F/TAF.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži Emtricitabin/tenofoviralafenamid u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, emtricitabin se brzo i opsežno apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi 1-2 sata nakon doziranja. Nakon peroralne primjene višestruke doze emtricitabina u

20 ispitanika zaraženih virusom HIV-1, vršne koncentracije (Cmax) (srednja vrijednost ± SD) emtricitabina u plazmi pri dinamičkoj ravnoteži bile su 1,8 ± 0,7 µg/ml, a površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom 24-satnog intervala doziranja (AUC) bila je 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Srednja vrijednost najniže koncentracije u plazmi pri dinamičkoj ravnoteži 24 sata nakon primjene doze bila je jednaka ili veća od srednje vrijednosti IC90 in vitro za anti-HIV-1 djelovanje.

Primjena emtricitabina s hranom nije utjecala na sistemsku izloženost emtricitabinu.

Nakon primjene hrane u zdravih ispitanika, vršne koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi, primijenjenog kao F/TAF (25 mg) ili E/C/F/TAF (10 mg), bile su opažene približno 1 sat nakon doziranja. Srednje vrijednosti Cmax i AUCzadnji (srednja vrijednost ± SD) u sitom stanju nakon jedne doze od 25 mg tenofoviralafenamida primijenjenog u lijeku Emtricitabin/tenofoviralafenamid bile su 0,21 ± 0,13 µg/ml odnosno 0,25 ± 0,11 µg•h/ml. Srednje vrijednosti Cmax i AUCzadnji nakon jedne doze od 10 mg tenofoviralafenamida primijenjenog u E/C/F/TAF-u bile su 0,21 ± 0,10 µg/ml odnosno

0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

U odnosu na stanje natašte, primjena tenofoviralafenamida s visokomasnim obrokom (~800 kcal, 50% masti) uzrokovala je smanjenje Cmax (15-37%) i povećanje AUCzadnji (17-77%) tenofoviralafenamida.

Distribucija

In vitro vezanje emtricitabina za humane proteine plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02-200 µg/ml. Pri vršnoj koncentraciji u plazmi omjer srednje vrijednosti lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je ~1,0, a omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u spermi i koncentracije lijeka u plazmi iznosio je ~4,0.

In vitro vezanje tenofovira za humane proteine plazme je < 0,7% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,01-25 µg/ml. Vezanje tenofoviralafenamida na proteine ljudske plazme ex vivo u uzorcima prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja bilo je približno 80%.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja ukazuju da emtricitabin nije inhibitor ljudskih enzima CYP. Nakon primjene [¹⁴C]-emtricitabina, potpuna izolacija doze emtricitabina ostvarena je u urinu (~86%) i stolici (~14%).

Trinaest posto doze izolirano je u urinu u obliku tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (~9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (~4% doze). Nisu pronađeni nikakvi drugi metaboliti.

Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi je metabolizam kojim se razgradi > 80% peroralne doze. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću katepsina A u PBMCs-ovima (uključujuću limfocite i druge ciljne stanice HIV-a) i makrofazima te pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira u stanicama do tenofovira (glavni metabolit), koji se zatim fosforilira u aktivni metabolit tenofovirdifosfat. U kliničkim ispitivanjima u ljudi, peroralna doza od 10 mg tenofoviralafenamida (primijenjenog s emtricitabinom, elvitegravirom i kobicistatom) rezultirala je koncentracijama tenofovirdifosfata > 4 puta većima u PBMCs-ovima i > 90% manjim koncentracijama tenofovira u plazmi u usporedbi s peroralnom dozom tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) od 245 mg (primijenjenog s emtricitabinom, elvitegravirom i kobicistatom).

In vitro se tenofoviralafenamid ne metabolizira pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira pomoću CYP3A4. Nakon istodobne primjene s efavirenzom, umjerenim induktorom CYP3A, kao testom, izloženost tenofoviralafenamidu se nije značajno promijenila. Nakon primjene tenofoviralafenamida, [¹⁴C]-radioaktivnost u plazmi pokazala je profil ovisan o vremenu s tenofoviralafenamidom kao najzastupljenijim u prvih nekoliko sati i mokraćnom kiselinom u preostalom razdoblju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je manji put izlučivanja kojim se eliminira

< 1% doze u urinu. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminira nakon metabolizma u tenofovir. Tenofoviralafenamid i tenofovir imaju medijan poluvremena u plazmi od 0,51 odnosno 32,37 sati. Tenofovir se eliminira bubrezima i putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob, spol i etnička pripadnost

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob, spol ili etničku pripadnost nisu ustanovljene za emtricitabin ili tenofoviralafenamid.

Pedijatrijska populacija

Izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu (davanima s elvitegravirom i kobicistatom) postignute u 24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina koji su primali emtricitabin i tenofoviralafenamid s elvitegravirom i kobicistatom u Ispitivanju GS-US-292-0106 bile su slične izloženostima postignutima u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni (tablica 7).

Tablica 7. Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida u adolescenata i odraslih koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamidfumarat FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir N/A = nije primjenjivo

Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV)

a n = 24 adolescenta (GS‑US‑292‑0106); n = 19 odraslih (GS‑US‑292‑0102)

b n = 23 adolescenta (GS‑US‑292‑0106, populacijska farmakokinetička analiza)

c n = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odraslih (GS‑US‑292‑0111 i GS‑US‑292‑0104, populacijska farmakokinetička analiza)

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl > 15 ml/min i

< 30 ml/min) u ispitivanju tenofoviralafenamida faze I. U zasebnom ispitivanju faze I u kojem se ispitivao samo emtricitabin, srednja vrijednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je viša u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (11,8 µg•h/ml). Sigurnost emtricitabina i tenofoviralafenamida nije ustanovljena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min).

Izloženost emtricitabinu i tenofoviru u 12 bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi koji su primali emtricitabin i tenofoviralafenamid s elvitegravirom i kobicistatom u fiksnoj kombinaciji (E/C/F/TAF) u ispitivanju GS-US-292-1825 bila je značajno veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida između bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi i onih s normalnom funkcijom bubrega. Nije bilo utvrđenih novih sigurnosnih pitanja u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi koji su primali fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o farmakokinetici emtricitabina ili tenofoviralafenamida u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) koji nisu na kroničnoj hemodijalizi.

Sigurnost emtricitabina i tenofoviralafenamida u tih bolesnika nije ustanovljena.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre; međutim emtricitabin se neznatno metabolizira putem enzima jetre, pa bi učinak oštećenja funkcije jetre trebao biti ograničen.

Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili njegovog metabolita tenofovira u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi niže su od onih opaženih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije za vezanje na proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre slične su onima kod normalne funkcije jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida nije potpuno procijenjena u bolesnika koji su istodobno zaraženi HBV-om i/ili HCV-om.

200 mg/10 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol talk

crni željezov oksid (E172)

200 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol talk

boja Indigo carmine Aluminum lake (E132)

Nije primjenjivo.

Blisteri 2 godine

HDPE boca 2 godine

Blisteri

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

HDPE boca

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

200 mg/10 mg filmom obložene tablete

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s bijelim neprozirnim polipropilenskim (PP) sigurnosnim

zatvaračem za djecu i sredstvom za sušenje, koja sadrži 30 ili 90 filmom obloženih tableta..

200 mg/25 mg filmom obložene tablete

Blister (OPA/alu/PE/sredstvo za sušenje/HDPE-alu/PE) koji sadrži 30 i 90 filmom obloženih tableta.

Perforirani blister s jediničnim dozama (OPA/alu/PE/sredstvo za sušenje/HDPE-alu/PE) koji sadrži 30 x 1 i 90 x 1 filmom obloženu tabletu.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s bijelim neprozirnim polipropilenskim (PP) zatvaračem

sigurnim za djecu i sredstvom za sušenje koja sadrži 30 i 90 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.