Balversa 4 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Balversa 4 mg
Balversa je u monoterapiji indicirana za liječenje neresektabilnog ili metastatskog urotelnog karcinoma koji sadrži promjene gena FGFR3 osjetljive na terapiju u odraslih bolesnika koji su prethodno primili najmanje jednu liniju liječenja koja je sadržavala inhibitor PD-1 ili PD-L1 za neresektabilnu ili metastatsku bolest (vidjeti dio 5.1).
Liječenje lijekom Balversa mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.
Prije primjene lijeka Balversa liječnik mora potvrditi prisutnost promjene(a) gena FGFR3 osjetljive(ih) na terapiju (vidjeti dio 5.1), što se procjenjuje in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom s oznakom CE namijenjenim za tu svrhu. Ako je in vitro dijagnostički test s oznakom CE nedostupan, treba upotrijebiti neki drugi validirani test.
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Balversa iznosi 8 mg peroralno jedanput na dan.
Potrebno je nastaviti s primjenom te doze i ocijeniti razinu fosfata u serumu između 14. i 21. dana nakon uvođenja terapije. Ako razina fosfata u serumu iznosi < 9,0 mg/dl (< 2,91 mmol/l) i nisu zabilježeni toksični učinci povezani s lijekom, dozu treba povećati na 9 mg jedanput na dan. Ako razina fosfata iznosi ≥ 9,0 mg/dl, slijedite odgovarajuće prilagodbe doze navedene u Tablici 2. Nakon
21. dana odluka o povećanju doze ne smije se temeljiti na razini fosfata u serumu.
Ako u bilo kojem trenutku nakon uzimanja lijeka Balversa dođe do povraćanja, sljedeću dozu treba uzeti sljedeći dan.
Trajanje liječenja
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka Balversa, može je uzeti što je prije moguće. Sljedeći dan treba nastaviti s uobičajenim rasporedom primjene lijeka Balversa jedanput na dan. Ne smiju se uzimati dodatne tablete da bi se nadoknadila propuštena doza.
Smanjenje doze i zbrinjavanje nuspojava
Za preporučeni raspored smanjivanja doze vidjeti Tablice 1 – 5.
Tablica 1: Raspored smanjivanja doze lijeka Balversa
| Doza | 1. smanjenje doze | 2. smanjenje doze | 3. smanjenje doze | 4. smanjenje doze | 5. smanjenje doze |
| 9 mg (npr. 3 tableteod 3 mg) | 8 mg(npr. 2 tableteod 4 mg) | 6 mg(2 tablete od3 mg) | 5 mg(1 tableta od5 mg) | 4 mg(1 tableta od4 mg) | Prekid primjene |
| 8 mg (npr. 2 tableteod 4 mg) | 6 mg(2 tablete od3 mg) | 5 mg(1 tableta od5 mg) | 4 mg(1 tableta od4 mg) | Prekid primjene | |
Zbrinjavanje hiperfosfatemije
Hiperfosfatemija je očekivan i prolazan farmakodinamički učinak inhibitora FGFR-a (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). Koncentracije fosfata treba odrediti prije primjene prve doze i zatim ih kontrolirati jedanput mjesečno. Kod povišenih koncentracija fosfata u bolesnika liječenih lijekom
Balversa treba slijediti smjernice za prilagodbu doze navedene u Tablici 2. Kod perzistentno povišenih koncentracija fosfata po potrebi treba razmotriti dodavanje lijeka koji veže fosfate, a ne sadrži kalcij (npr. sevelamerkarbonat) (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2: Preporučene prilagodbe doze na temelju koncentracija fosfata u serumu kod primjene lijeka Balversa nakon povećanja doze
| Koncentracija fosfata u serumu | Liječenje lijekom Balversa |
| Kod koncentracija fosfata ≥ 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) treba ograničiti unos fosfata na 600 - 800 mgna dan. | |
| < 6,99 mg/dl(< 2,24 mmol/l) | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 7,00 – 8,99 mg/dl(2,25 – 2,90 mmol/l) | Nastaviti liječenje lijekom Balversa.Uvesti primjenu lijeka koji veže fosfate uz obrok dok razina fosfata ne bude < 7,00 mg/dl.Ako se razina fosfata u serumu održi na ≥ 7,00 mg/dl tijekom 2 mjeseca ili ako nastupe dodatni štetni događaji ili dodatni poremećaji ravnoteže elektrolita povezani s dugotrajnomhiperfosfatemijom, potrebno je smanjiti dozu. |
| 9,00 – 10,00 mg/dl(2,91 – 3,20 mmol/l) | Odgoditi primjenu lijeka Balversa dok se razina fosfata u serumu ne vrati na < 7,00 mg/dl (preporučuje se tjedno testiranje).Uvesti primjenu lijeka koji veže fosfate uz obrok dok se razina fosfata u serumu ne vrati na < 7,00 mg/dl.Nastaviti liječenje istom dozom (vidjeti Tablicu 1).Ako se razina fosfata u serumu održi na ≥ 9,00 mg/dl tijekom 1 mjeseca ili ako nastupe dodatni štetni događaji ili dodatni poremećaji ravnoteže elektrolita povezani s dugotrajnomhiperfosfatemijom, potrebno je smanjiti dozu. |
| > 10,00 mg/dl(> 3,20 mmol/l) | Odgoditi primjenu lijeka Balversa dok se razina fosfata u serumu ne vrati na < 7,00 mg/dl (preporučuje se tjedno testiranje).Nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu (vidjeti Tablicu 1).Ako se razina fosfata u serumu održi na ≥ 10,00 mg/dl tijekom> 2 tjedna, potrebno je trajno obustaviti liječenje lijekom Balversa.Medicinsko zbrinjavanje simptoma sukladno kliničkoj potrebi (vidjeti dio 4.4). |
| Značajna promjena u odnosu na početnu bubrežnu funkcijuili hipokalcijemija 3. stupnja zbog hiperfosfatemije | Liječenje lijekom Balversa treba trajno obustaviti.Medicinsko zbrinjavanje sukladno kliničkoj potrebi. |
Zbrinjavanje poremećaja oka
Liječenje lijekom Balversa treba obustaviti ili prilagoditi na temelju toksičnih učinaka povezanih s erdafitinibom, kako je navedeno u Tablici 3.
Tablica 3: Smjernice za zbrinjavanje poremećaja oka kod primjene lijeka Balversa
| Stupanj težine | Prilagodba doze lijeka Balversa |
| 1. stupanj | Uputiti bolesnika na oftalmološki pregled. Ako oftalmološki pregled nije |
| Asimptomatski ili blago | moguće provesti unutar 7 dana, liječenje lijekom Balversa treba odgoditi |
| simptomatski | sve dok se pregled ne provede. |
| poremećaj; znakovi | Ako se oftalmološkim pregledom ne utvrde toksični učinci na oči, |
| primjetni samo pri | liječenje lijekom Balversa treba nastaviti istom dozom. |
| kliničkom pregledu ili | Ako se oftalmološkim pregledom dijagnosticiraju keratitis ili |
| dijagnostičkoj obradi, ili | abnormalnosti mrežnice (npr. CSRa), liječenje lijekom Balversa treba |
| odstupanje rezultata | odgoditi do njihova povlačenja. Ako se oftalmološkim pregledom utvrdi |
| testa Amslerovom | njihovo povlačenje unutar 4 tjedna, nastaviti liječenje dozom smanjenom |
| mrežom | za jednu razinu. |
| Nakon ponovnog uvođenja lijeka Balversa bolesnika treba kontrolirati | |
| zbog mogućeg recidiva svakih 1 - 2 tjedna tijekom prvih mjesec dana, a | |
| zatim sukladno kliničkoj potrebi. Ako nema recidiva, razmotriti ponovno | |
| povećanje doze. | |
| 2. stupanj | Odmah odgoditi primjenu lijeka Balversa i uputiti bolesnika na |
| Umjeren poremećaj; | oftalmološki pregled. |
| ograničava | Ako se ne utvrde toksični učinci na oči, liječenje erdafitinibom treba |
| instrumentalne | nastaviti dozom smanjenom za jednu razinu nakon povlačenja. |
| aktivnosti svakodnevnog | Ako se oftalmološkim pregledom utvrdi povlačenje (potpuno povlačenje |
| života primjerene za dob | ili stabilizacija i izostanak simptoma) unutar 4 tjedna, liječenje lijekom |
| Balversa treba nastaviti dozom smanjenom za jednu razinu. | |
| Nakon ponovnog uvođenja lijeka Balversa bolesnika treba kontrolirati | |
| zbog mogućeg recidiva svakih 1 - 2 tjedna tijekom prvih mjesec dana, a | |
| zatim sukladno kliničkoj potrebi. | |
| 3. stupanj | Odmah odgoditi primjenu lijeka Balversa i uputiti bolesnika na |
| Težak ili medicinski | oftalmološki pregled. |
| značajan poremećaj koji | U slučaju povlačenja (potpuno povlačenje ili stabilizacija i izostanak |
| ne predstavlja | simptoma) unutar 4 tjedna, liječenje lijekom Balversa može se nastaviti |
| neposrednu opasnost za | dozom smanjenom za 2 razine. |
| vid; ograničava | Nakon ponovnog uvođenja lijeka Balversa bolesnika treba kontrolirati |
| aktivnosti samoskrbi | zbog mogućeg recidiva svakih 1 - 2 tjedna tijekom prvih mjesec dana, a |
| zatim sukladno kliničkoj potrebi. | |
| U slučaju recidiva razmotriti trajnu obustavu liječenja lijekom Balversa. | |
| 4. stupanj | Trajno obustaviti liječenje lijekom Balversa. |
| Posljedice opasne po | Pratiti do potpunog povlačenja ili stabilizacije. |
| vid; sljepoća (20/200 ili | |
| lošije). |
a CSR: centralna serozna retinopatija, vidjeti dio 4.4.
Promjene noktiju, kože i sluznica
Kod primjene lijeka Balversa opažene su promjene noktiju, kože i sluznica. Liječenje lijekom Balversa treba prekinuti ili prilagoditi na temelju toksičnih učinaka povezanih s erdafitinibom, kako je navedeno u Tablici 4.
Tablica 4: Preporučene prilagodbe doze za nuspojave povezane s noktima, kožom i sluznicama kod primjene lijeka Balversa
| Težina nuspojave | Balversa |
| Poremećaj noktiju | Prilagodba doze lijeka Balversa |
| 1. stupanj | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 2. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa i ponoviti procjenu nakon 1 - 2 tjedna.Ako je nuspojava nastupila prvi put i ublaži se na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost unutar 2 tjedna, nastaviti liječenje istom dozom.Ako je nuspojava ponavljajuća ili se ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost nakon > 2 tjedna, nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu. |
| 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa i ponoviti procjenu nakon 1 - 2 tjedna.Kad se nuspojava ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost, nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu. |
| 4. stupanj | Obustaviti liječenje lijekom Balversa. |
| Suha koža i toksični učinci na kožu | |
| 1. stupanj | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 2. stupanj | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa (do 28 dana) i ponovno procjenjivati kliničko stanje jednom tjedno.Kad se nuspojava ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost, nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu. |
| 4. stupanj | Obustaviti liječenje lijekom Balversa. |
| Oralni mukozitis | |
| 1. stupanj | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 2. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa ako bolesnik istodobno ima i druge nuspojave 2. stupnja povezane s erdafitinibom.Odgoditi primjenu lijeka Balversa ako je bolesnik već primao terapiju za zbrinjavanje simptoma više od tjedan dana.Ako se primjena lijeka Balversa odgodi, ponoviti procjenu nakon 1 - 2 tjedna.Ako je nuspojava nastupila prvi put i ublaži se na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost unutar 2 tjedna, nastaviti liječenje istom dozom. Ako je nuspojava ponavljajuća ili se ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost nakon > 2 tjedna, nastaviti liječenje dozomsmanjenom za jednu razinu. |
| 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa i ponovno procijeniti kliničko stanje bolesnika nakon 1 – 2 tjedna.Kad se nuspojava ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost, nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu. |
| 4. stupanj | Obustaviti liječenje lijekom Balversa. |
| Suha usta | |
| 1. stupanj | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 2. stupanj | Nastaviti liječenje lijekom Balversa trenutnom dozom. |
| 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa (do 28 dana) i procjenjivati kliničko stanje jednom tjedno.Kad se nuspojava ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost, nastaviti liječenje dozom smanjenom za jednu razinu. |
Tablica 5: Preporučene prilagodbe doze za druge nuspojave kod primjene lijeka Balversa
| Druge nuspojavea | |
| 3. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka Balversa dok se toksičnost ne ublaži na1. stupanj ili početnu vrijednost, nakon čega se liječenje lijekom Balversa može nastaviti dozom smanjenom za jednu razinu. |
| 4. stupanj | Trajno obustaviti liječenje. |
a Stupnjevi za prilagodbu doze određeni na temelju verzije 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).
Posebne populacije
Oštećenje bubrežne funkcije
Prema rezultatima populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o primjeni lijeka Balversa u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba razmotriti druge mogućnosti liječenja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Balversa u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije treba razmotriti druge mogućnosti liječenja (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Ne smatra se da su u starijih bolesnika potrebne specifične prilagodbe doze (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika starijih od 85 godina.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene erdafitiniba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje urotelnog karcinoma. Sigurnost i djelotvornost erdafitiniba u pedijatrijskih bolesnika (< 18 godina starosti) nisu utvrđene. Trenutačno dostupni podaci o sigurnosti opisani su u dijelu 4.8.
Način primjene
Balversa je namijenjena za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele, s hranom ili bez nje, svaki dan u približno isto vrijeme.
Tijekom liječenja lijekom Balversa treba izbjegavati grejp i gorke naranče zbog njihove snažne inhibicije enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji oka
Prije početka liječenja lijekom Balversa potrebno je provesti početni oftalmološki pregled koji uključuje test Amslerovom mrežom, fundoskopiju, ocjenu oštrine vida i optičku koherentnu tomografiju (engl. optical coherence tomography, OCT), ako je ona dostupna.
Balversa može uzrokovati poremećaje oka, uključujući centralnu seroznu retinopatiju (CSR) (skupni pojam koji uključuje odvajanje pigmentnog epitela mrežnice [engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED]), što uzrokuje oštećenje vidnog polja (vidjeti dijelove 4.7 i 4.8). Ukupna incidencija CSR-a bila je viša u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (33,3%) nego u onih mlađih od
65 godina (28,8%). Događaji RPED-a češće su se prijavljivali u bolesnika u dobi od
≥ 65 godina (6,3%) nego u onih mlađih od 65 godina (2,1%). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika u dobi od 65 ili više godina, kao i onih s klinički značajnim medicinskim
poremećajima oka, kao što su poremećaji mrežnice, koji uključuju, ali nisu ograničeni na CSR, makularnu degeneraciju/degeneraciju mrežnice, dijabetičku retinopatiju i prethodno odvajanje mrežnice (vidjeti dio 4.8).
Simptomi suhoće oka tijekom liječenja lijekom Balversa zabilježeni su u 16,7% bolesnika, a u njih 0,3% bili su 3. ili 4. stupnja težine (vidjeti dio 4.8). Svi bolesnici trebaju primjenjivati očne kapi za ublažavanje iritacija za profilaksu ili liječenje suhoće oka (primjerice umjetne suze, gelove ili mast za hidraciju ili podmazivanje oka) najmanje svaka 2 sata dok su budni. Tešku suhoću oka povezanu s liječenjem treba ocijeniti oftalmolog.
Oftalmološki pregled, uključujući test Amslerovom mrežom, treba provoditi jednom mjesečno tijekom prva 4 mjeseca te svaka 3 mjeseca nakon toga, a u slučaju pojave vidnih simptoma mora se provesti odmah (vidjeti dio 4.2). Ako se otkriju bilo kakve abnormalnosti, treba slijediti smjernice za zbrinjavanje navedene u Tablici 3. Oftalmološki pregled treba uključivati ocjenu oštrine vida, biomikroskopski pregled, fundoskopiju i OCT. Bolesnike koji su nakon očne nuspojave ponovno započeli liječenje lijekom Balversa potrebno je pomno nadzirati, što uključuje provedbu kliničkih oftalmoloških pregleda.
Liječenje lijekom Balversa treba odgoditi u slučaju pojave CSR-a i trajno obustaviti ako se CSR ne povuče unutar 4 tjedna ili ako je 4. stupnja težine. Kod očnih nuspojava treba slijediti smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2, Zbrinjavanje poremećaja oka).
Hiperfosfatemija
Balversa može uzrokovati hiperfosfatemiju. Dugotrajna hiperfosfatemija može dovesti do mineralizacije mekih tkiva, kožne kalcinoze, neuremijske kalcifilaksije, hipokalcijemije, anemije, sekundarnog hiperparatireoidizma, grčeva u mišićima, napadaja, produljenja QT intervala i aritmija. Hiperfosfatemija je prijavljena rano tijekom liječenja lijekom Balversa, pri čemu se većina događaja javljala unutar prva 3 – 4 mjeseca, dok su se događaji 3. stupnja javljali unutar prvih mjesec dana liječenja.
Bolesnika treba zbog moguće pojave hiperfosfatemije nadzirati tijekom cijelog liječenja. Ako razina fosfata u serumu iznosi ≥ 5,5 mg/dl, potrebno je ograničiti unos fosfata hranom (600 – 800 mg na dan) te izbjegavati istodobnu primjenu lijekova koji mogu povećati razine fosfata u serumu (vidjeti dio 4.2). U bolesnika liječenih erdafitinibom ne preporučuju se nadomjesci vitamina D jer oni mogu pridonijeti porastu razina fosfata i kalcija u serumu.
Ako razina fosfata u serumu iznosi > 7,0 mg/dl, treba razmotriti dodavanje oralnog lijeka koji veže fosfate dok se razina fosfata u serumu ne vrati na < 7,0 mg/dl. Ovisno o trajanju i težini hiperfosfatemije, potrebno je razmotriti odgodu primjene, smanjenje doze ili trajnu obustavu liječenja lijekom Balversa, kako je navedeno u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).
Primjena s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval
Savjetuje se oprez kad se Balversa primjenjuje s lijekovima za koje je poznato da produljuju
QT interval ili lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, ibutilid), makrolidni antibiotici, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) (npr. citalopram, escitalopram), metadon, moksifloksacin i antipsihotici (npr. haloperidol i tioridazin).
Hipofosfatemija
Tijekom liječenja lijekom Balversa može se javiti hipofosfatemija. Potrebno je pratiti razinu fosfata u serumu tijekom liječenja erdafitinibom i za vrijeme privremenih prekida njegove primjene. Ako se razina fosfata u serumu smanji ispod granice normale, treba prekinuti terapiju za snižavanje razine fosfata i ukinuti ograničenja unosa fosfata hranom (ako je primjenjivo). Teška hipofosfatemija može se manifestirati konfuzijom, napadajima, žarišnim neurološkim simptomima, zatajivanjem srca, zatajivanjem dišnog sustava, mišićnom slabošću, rabdomiolizom i hemolitičkom anemijom. Za prilagodbe doze vidjeti dio 4.2. Reakcije povezane s hipofosfatemijom 3. – 4. stupnja zabilježene su u 1,0% bolesnika.
Poremećaji noktiju
Poremećaji noktiju, uključujući oniholizu, promjenu boje noktiju i paronihiju, mogu se javiti vrlo često tijekom liječenja lijekom Balversa (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma toksičnih učinaka na nokte. Bolesnike treba savjetovati o preventivnim mjerama, kao što su održavanje dobre higijene i po potrebi primjena bezreceptnog preparata za jačanje noktiju, te ih nadzirati zbog mogućih znakova infekcije.
Liječenje lijekom Balversa treba obustaviti ili prilagoditi zbog toksičnih učinaka povezanih s erdafitinibom kako je navedeno u Tablici 4.
Poremećaji kože
Poremećaji kože, uključujući suhu kožu, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, alopeciju i pruritus, mogu se javiti vrlo često tijekom liječenja lijekom Balversa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati i pružiti im potpornu skrb, kao što je izbjegavanje nepotrebnog izlaganja suncu te prekomjernog korištenja sapuna i kupanja. Bolesnici trebaju redovito koristiti hidratantne kreme i izbjegavati parfimirane proizvode. Liječenje lijekom Balversa treba obustaviti ili prilagoditi zbog toksičnih učinaka povezanih s erdafitinibom kako je navedeno u Tablici 4.
Reakcije fotoosjetljivosti
Pri izlaganju suncu bolesnik treba nositi zaštitnu odjeću i/ili nanijeti sredstvo za zaštitu od sunca zbog mogućeg rizika od fototoksičnih reakcija povezanih s liječenjem lijekom Balversa.
Poremećaji sluznice
Tijekom liječenja lijekom Balversa vrlo često se mogu javiti stomatitis i suha usta (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba savjetovati da potraže liječničku pomoć u slučaju pogoršanja simptoma. Bolesnike treba nadzirati i pružiti im potpornu skrb, kao što su dobra higijena usne šupljine, po potrebi ispiranje usta otopinom sode bikarbone 3 ili 4 puta na dan te izbjegavanje jako začinjene i/ili kisele hrane.
Liječenje lijekom Balversa treba obustaviti ili prilagoditi zbog toksičnih učinaka povezanih s erdafitinibom kako je navedeno u Tablici 4.
Laboratorijske pretrage
U bolesnika liječenih lijekom Balversa prijavljene su povišene razine kreatinina, hiponatrijemija, povišene razine transaminaza i anemija (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja lijekom Balversa potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku i biokemijske parametre u serumu kako bi se uočile te promjene.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Na temelju mehanizma djelovanja i rezultata ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja utvrđeno je da je erdafitinib embriotoksičan i teratogen (vidjeti dio 5.3). Trudnice treba upozoriti na mogući rizik za plod. Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste visokoučinkovitu kontracepciju prije i tijekom liječenja te još mjesec dana nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6).
Bolesnike muškog spola treba uputiti da koriste učinkovitu kontracepciju (npr. prezervativ) te da ne smiju donirati ni pohranjivati sjeme tijekom liječenja i još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa (vidjeti dio 4.6).
Prije početka liječenja lijekom Balversa u žena reproduktivne dobi preporučuje se provesti testiranje na trudnoću vrlo osjetljivim testom.
Kombinacija sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP2C9 ili CYP3A4
Istodobna primjena lijeka Balversa i umjerenih inhibitora CYP2C9 ili snažnih inhibitora CYP3A4 zahtijeva prilagodbu doze (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4
Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Balversa sa snažnim induktorima CYP3A4. Istodobna primjena lijeka Balversa i umjerenih induktora CYP3A4 zahtijeva prilagodbu doze (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija s hormonskim kontraceptivima
Istodobna primjena lijeka Balversa može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva. Bolesnicama koje koriste hormonske kontraceptive treba savjetovati da koriste neki drugi oblik kontracepcije na koji ne utječu induktori enzima (npr. nehormonski intrauterini uložak) ili dodatnu nehormonsku kontracepciju (npr. prezervativ) tijekom liječenja i još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna filmom obložena tableta sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na lijek Balversa
Umjereni inhibitori CYP2C9 ili snažni inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP2C9 ili snažnim inhibitorom CYP3A4 povećala je izloženost erdafitinibu i može dovesti do povećane toksičnosti povezane s lijekom. U odnosu na samostalnu primjenu erdafitiniba, srednje vrijednosti omjera (90% CI) za Cmax i AUC∞ erdafitiniba pri njegovoj istodobnoj primjeni s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP2C9 i CYP3A4, iznosile su 121% (99,9; 147) odnosno 148% (120; 182). U odnosu na samostalnu primjenu erdafitiniba, Cmax erdafitiniba pri njegovoj istodobnoj primjeni s itrakonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4 i inhibitorom P-gp-a, iznosio je 105% (90% CI: 86,7; 127), a AUC∞ je iznosio 134% (90% CI: 109; 164). Treba razmotriti primjenu drugih lijekova koji nemaju ili imaju minimalan potencijal za inhibiciju enzima. Ako se Balversa primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorom CYP2C9 ili snažnim inhibitorom CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, ceritinib, klaritromicin, telitromicin, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, sakvinavir, nefazodon, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodaron, piperin), dozu lijeka Balversa treba smanjiti za jednu razinu u skladu s podnošljivošću (vidjeti dio 4.2). Ako se primjena umjerenog inhibitora CYP2C9 ili snažnog inhibitora CYP3A4 prekine, doza lijeka Balversa može se prilagoditi u skladu s podnošljivošću (vidjeti dio 4.4).
Tijekom liječenja lijekom Balversa treba izbjegavati grejp i gorke naranče zbog njihove snažne inhibicije CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).
Snažni ili umjereni induktori CYP3A4
Istodobna primjena s karbamazepinom, snažnim induktorom CYP3A4 i slabim induktorom CYP2C9, smanjuje izloženost erdafitinibu. U odnosu na samostalnu primjenu erdafitiniba, srednje vrijednosti omjera za Cmax i AUC∞ erdafitiniba pri njegovoj istodobnoj primjeni s karbamazepinom iznosile su 65,4% (90% CI: 60,8; 70,5) odnosno 37,7% (90% CI: 35,4; 40,2). Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Balversa sa snažnim induktorima CYP3A4 (kao što su apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, ivosidenib, mitotan, rifapentin, rifampicin, karbamazepin, fenitoin i gospina trava). Kod istodobne primjene s umjerenim induktorom CYP3A4 (kao što su dabrafenib, bosentan, cenobamat, elagoliks, efavirenz, etravirin, lorlatinib, mitapivat, modafinil, peksidartinib, fenobarbital, primidon, repotrektinib, rifabutin, sotorasib, etiltelotristat) dozu lijeka Balversa treba oprezno povećati za
1 - 2 mg i postupno prilagođavati svaka 2 - 3 tjedna na temelju kliničkog praćenja zbog mogućih nuspojava, ali ne smije premašiti 9 mg. Ako se primjena umjerenog induktora CYP3A4 prekine, doza lijeka Balversa može se prilagoditi u skladu s podnošljivošću (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Učinak lijeka Balversa na druge lijekove
Supstrati glavnih CYP izooblika (uključujući hormonske kontraceptive)
U odnosu na samostalnu primjenu midazolama, srednje vrijednosti omjera za Cmax i AUC∞ midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A4) pri njegovoj istodobnoj primjeni s erdafitinibom iznosile su 86,3% (90% CI: 73,5; 101) odnosno 82,1% (90% CI: 70,8; 95,2). Erdafitinib nema klinički značajnog učinka na farmakokinetiku midazolama. Međutim, ne može se isključiti da indukcija CYP3A4 nakon samostalne primjene lijeka Balversa ili nakon istodobne primjene lijeka Balversa s drugim induktorima CYP3A4 može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva.
Bolesnicama koje koriste hormonske kontraceptive treba savjetovati da koriste neki drugi oblik kontracepcije na koji ne utječu induktori enzima (npr. nehormonski intrauterini uložak) ili dodatnu nehormonsku kontracepciju (npr. prezervativ) tijekom liječenja i još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa (vidjeti dio 4.4).
Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Erdafitinib je inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena lijeka Balversa i supstrata P-gp-a može povećati sistemsku izloženost tim lijekovima. Da bi se minimizirala mogućnost interakcija, oralne supstrate P-gp-a uskog terapijskog indeksa (kao što su kolhicin, digoksin, dabigatran i apiksaban) treba uzeti najmanje 6 sati prije ili nakon erdafitiniba.
Supstrati prijenosnika organskih kationa 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2)
U odnosu na samostalnu primjenu metformina, srednje vrijednosti omjera za Cmax i AUC∞ metformina (osjetljivog supstrata OCT2) pri njegovoj istodobnoj primjeni s erdafitinibom iznosile su
109% (90% CI: 90,3; 131) odnosno 114% (90% CI: 93,2; 139). Erdafitinib nema klinički značajnog učinka na farmakokinetiku metformina.
Lijekovi koji mogu utjecati na razine fosfata u serumu
U bolesnika liječenih lijekom Balversa primjenu lijekova koji mogu utjecati na razine fosfata u serumu treba izbjegavati do određivanja serumske razine fosfata između 14. i 21. dana od početka liječenja zbog mogućeg utjecaja na odluku o povećanju doze.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Na temelju mehanizma djelovanja i rezultata ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja utvrđeno je da erdafitinib može naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste visokoučinkovitu kontracepciju prije i tijekom liječenja te još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa. Bolesnike muškog spola treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju (npr. prezervativ) te da ne smiju donirati ni pohranjivati sjeme tijekom liječenja i još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa.
Istodobna primjena lijeka Balversa može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva. Bolesnicama koje koriste hormonske kontraceptive treba savjetovati da koriste neki drugi oblik kontracepcije na koji ne utječu induktori enzima (npr. nehormonski intrauterini uložak) ili dodatnu nehormonsku kontracepciju (npr. prezervativ) tijekom liječenja i još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa (vidjeti dio 4.5).
Testiranje na trudnoću
Prije početka liječenja lijekom Balversa u žena reproduktivne dobi preporučuje se provesti testiranje na trudnoću visokoosjetljivim testom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni erdafitiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). S obzirom na mehanizam djelovanja erdafitiniba i rezultate ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja, Balversa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje erdafitinibom.
Ako se Balversa primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni dok uzima lijek Balversa, treba je upozoriti na moguću opasnost za plod i savjetovati o njezinim kliničkim i terapijskim mogućnostima. Bolesnicama treba savjetovati da obavijeste svog zdravstvenog radnika ako zatrudne ili posumnjaju na trudnoću tijekom liječenja lijekom Balversa ili unutar mjesec dana nakon njegova završetka.
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti erdafitiniba u majčinom mlijeku niti o njegovim učincima na dojenče ili proizvodnju mlijeka.
Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja i još mjesec dana nakon posljednje doze lijeka Balversa.
Plodnost
Nema podataka o učinku erdafitiniba na plodnost ljudi. Nisu provedena posebna ispitivanja utjecaja erdafitiniba na plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3). S obzirom na preliminarnu ocjenu plodnosti u općim ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3) i farmakološko djelovanje erdafitiniba, ne može se isključiti štetan učinak na mušku i žensku plodnost.
Balversa umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod liječenja inhibitorima FGFR-a i lijekom Balversa zabilježeni su poremećaji oka, kao što su centralna serozna retinopatija ili keratitis. Ako bolesnici primijete simptome povezane s liječenjem koji im utječu na vid, preporučuje se da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se ti učinci ne povuku (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bile su hiperfosfatemija (78,5%), proljev (55,5%), stomatitis (52,8%), suha usta (39,9%), smanjen apetit (31,7%), anemija (28,2%), suha koža (28,0%), centralna serozna
retinopatija (28,0%), konstipacija (27,3%), disgeuzija (26,3%), sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije (25,5%), alopecija (23,2%), astenija (23,0%), povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze (21,7%), oniholiza (21,7%), umor (20,3%), mučnina (18,6%), smanjenje tjelesne težine (18,4%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (18,0%), suhoća oka (16,7%), promjena boje noktiju (15,9%), povraćanje (13,8%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (13,8%), hiponatrijemija (13,4%), paronihija (12,5%), distrofija noktiju (11,9%), onihomadeza (11,5%), epistaksa (10,6%), poremećaj noktiju (10,2%) i bol u abdomenu (10,0%).
Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja bile su stomatitis (10,6%), hiponatrijemija (8,8%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (7,9%), oniholiza (4,8%), proljev (4,0%),
hiperfosfatemija (2,9%), smanjen tek (2,5%) i distrofija noktiju (2,5%). Povezani štetni događaji 3. ili
4. stupnja koji su se javili tijekom liječenja (47,6% naspram 43,5%) i povezani ozbiljni štetni događaji (14,6% naspram 10,5%) češće su prijavljeni u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na one u dobi od < 65 godina.
Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze zabilježene su u 59,7% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su stomatitis (15,4%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (9,6%), oniholiza (7,3%) i hiperfosfatemija (5,2%).
Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja zabilježene su u 19,4% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (1,7%) i stomatitis (1,5%).
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima u 479 bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom liječenih lijekom Balversa u kliničkim ispitivanjima. Bolesnici su primali lijek Balversa u početnoj dozi od 8/9 mg peroralno jedanput na dan. Medijan trajanja liječenja iznosio je 4,8 mjeseci (raspon: 0,1 – 43,4 mjeseca).
Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja navedene su prema kategoriji učestalosti u Tablici 6 u nastavku. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 6: Nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Endokrini poremećaji | često | hiperparatireoidizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | hiperfosfatemija, hiponatrijemija, smanjen apetit |
| često | hiperkalcijemija, hipofosfatemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | disgeuzija |
| Poremećaji oka | vrlo često | centralna serozna retinopatijaa, suhoća oka |
| često | ulcerozni keratitis, keratitis, konjunktivitis,kseroftalmija, katarakta, blefaritis, pojačano suzenje | |
| Krvožilni poremećaji | manje često | vaskularna kalcifikacija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | vrlo često | epistaksa |
| često | suhoća nosa | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev, stomatitisb, suha usta, konstipacija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu |
| često | dispepsija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | paronihija, oniholiza, onihomadeza, distrofija noktiju, poremećaj noktiju, promjena boje noktiju, sindrom palmarno-plantarneeritrodizestezije, alopecija, suha koža |
| često | onihalgija, onihoklazija, brazdanje noktiju, kožne fisure, pruritus, ljuštenje kože, kseroderma, hiperkeratoza, kožna lezija,ekcem, osip | |
| manje često | krvarenje iz ležišta nokta, nelagoda u noktima, atrofija kože, palmarni eritem, toksični učinci na kožu | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često | akutno oštećenje bubrega, oštećenje bubrežne funkcije, zatajivanje bubrega |
| Poremećaji jetre i žuči | često | jetrena citoliza, nepravilna funkcija jetre, hiperbilirubinemija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | astenija, umor |
| manje često | suhoća sluznice | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | anemija |
| Pretrage | vrlo često | smanjenje tjelesne težine, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišenevrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze |
-
Centralna serozna retinopatija uključuje odvajanje mrežnice, odvajanje staklovine, edem mrežnice, retinopatiju, korioretinopatiju, odvajanje pigmentnog epitela mrežnice, odvajanje makularnog pigmentnog epitela mrežnice, odvajanje makule, serozno odvajanje mrežnice, subretinalnu tekućinu, zadebljanje mrežnice, korioretinitis, seroznu retinopatiju, makulopatiju, efuziju žilnice, zamagljen vid, poremećaj vida, smanjenu oštrinu vida.
-
Stomatitis uključuje ulceracije u ustima.
Opis odabranih nuspojava
Centralna serozna retinopatija (CSR)
CSR je prijavljen u 31,5% bolesnika, a medijan vremena do prvog nastupa događaja bilo kojeg stupnja iznosio je 51 dan (vidjeti dio 4.4). Najčešće prijavljeni događaji bili su zamagljen vid, korioretinopatija, odvajanje pigmentnog epitela mrežnice, smanjena oštrina vida, poremećaj vida, odvajanje mrežnice, retinopatija i subretinalna tekućina. CSR 3. ili 4. stupnja prijavljen je u
2,7% bolesnika. Većina događaja CSR-a nastupila je unutar prvih 90 dana liječenja. Do završnog datuma prikupljanja podataka CSR se povukao u 43,0% bolesnika. Kod 11,3% bolesnika s CSR-om liječenje je privremeno prekinuto, dok je kod njih 14,6% smanjena doza. Zabilježeno je
3,3% bolesnika koji su prekinuli liječenje lijekom Balversa zbog: odvajanja pigmentnog epitela mrežnice (1,7%), korioretinopatije (0,6%), smanjene oštrine vida (0,6%), makulopatije (0,4%), zamagljenog vida (0,2%), poremećaja vida (0,2%), odvajanja mrežnice (0,2%) i subretinalne tekućine (0,2%).
Drugi poremećaji oka
Poremećaji oka (osim centralne serozne retinopatije) prijavljeni su u 36,3% bolesnika. Najčešće prijavljeni događaji bili su suhoća oka (16,7%), konjunktivitis (9,8%) i pojačano suzenje (9,2%). Među bolesnicima s događajima, u njih 4,8% doza je bila smanjena, dok je njih 6,7% privremeno prekinulo liječenje. Liječenje erdafitinibom je zbog poremećaja oka prekinulo 1,3% ispitanika.
Medijan vremena do prvog nastupa poremećaja oka iznosio je 53 dana (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji noktiju
Poremećaji noktiju prijavljeni su u 62,6% bolesnika. Najčešće prijavljeni događaji uključivali su oniholizu (21,7%), promjenu boje noktiju (15,9%), paronihiju (12,5%), distrofiju noktiju (11,9%) i onihomadezu (11,5%). Incidencija poremećaja noktiju povećala se nakon prvog mjeseca izloženosti. Medijan vremena do nastupa poremećaja noktiju bilo kojeg stupnja iznosio je 63 dana.
Kožni poremećaji
Kožni poremećaji prijavljeni su u 54,5% bolesnika. Najčešće prijavljeni događaji bili su suha koža (28%) i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (25,5%). Medijan vremena do nastupa kožnog poremećaja bilo kojeg stupnja iznosio je 47 dana.
Poremećaji probavnog sustava
Poremećaji probavnog sustava prijavljeni su u 83,9% bolesnika. Najčešće prijavljeni događaji bili su proljev (55,5%), stomatitis (52,8%) i suha usta (39,9%). Medijan vremena do nastupa poremećaja probavnog sustava bilo kojeg stupnja iznosio je 15 dana.
Hiperfosfatemija i mineralizacija mekih tkiva
Erdafitinib može uzrokovati hiperfosfatemiju. Porasti koncentracije fosfata očekivan su i prolazan farmakodinamički učinak (vidjeti dio 5.1). Hiperfosfatemija je prijavljena kao štetni događaj u 78,5% bolesnika liječenih lijekom Balversa. Hiperfosfatemija je prijavljena rano tijekom liječenja erdafitinibom, pri čemu su se događaji 1. – 2. stupnja načelno javljali unutar prva 3 ili 4 mjeseca, a
događaji 3. stupnja unutar prvih mjesec dana. Medijan vremena do nastupa hiperfosfatemije bilo kojeg stupnja iznosio je 16 dana. Vaskularna kalcifikacija opažena je u 0,2% bolesnika liječenih lijekom Balversa (vidjeti dio 4.2). Među bolesnicima liječenima lijekom Balversa hiperkalcijemija je opažena u njih 6,1%, a hiperparatireoidizam u njih 2,9% (vidjeti Tablicu 2 u dijelu 4.2).
Hipofosfatemija
Erdafitinib može uzrokovati hipofosfatemiju. Hipofosfatemija se javila u 5,6% bolesnika. Reakcije povezane s hipofosfatemijom 3. – 4. stupnja zabilježene su u 1,0% bolesnika. Medijan vremena do nastupa je za 3. stupanj iznosio 140 dana. Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan niti je doveo do obustave liječenja ili smanjenja doze. Liječenje je privremeno prekinuto u 0,2% bolesnika.
Odstupanja u laboratorijskim nalazima
Odstupanja u laboratorijskim nalazima (osim hiperfosfatemije, koja je posebno opisana) zabilježena su u 53,4% bolesnika. Najčešće prijavljena odstupanja u laboratorijskim nalazima bila su anemija (28,2% (135 bolesnika); medijan vremena do nastupa iznosio je 44 dana; povuklo se u 38,5% (52/135)), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (21,7% (104 bolesnika); medijan vremena do nastupa iznosio je 41 dan; povuklo se u 75% (78/104)), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (18% (86 bolesnika); medijan vremena do nastupa iznosio je 37 dana; povuklo se u 73,3% (63/86)), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (14,2% (68 bolesnika); medijan vremena do nastupa iznosio je 57 dana; povuklo se u 44,1% (30/68)) i hiponatrijemija (13,4% (64 bolesnika); medijan vremena do nastupa iznosio je 55 dana; povuklo se u 51,6% (33/64)).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika (< 18 godina) koji su primali erdafitinib izvan odobrene indikacije u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeno je ubrzanje rasta i epifizioliza glave bedrene kosti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Balversa 4 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EN01 Mehanizam djelovanja
Erdafitinib je inhibitor tirozin kinaze svih izooblika receptora fibroblastnog faktora rasta
(engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR). Farmakodinamički učinci
Fosfat u serumu
Erdafitinib povećava koncentraciju fosfata u serumu, što je sekundarni učinak inhibicije FGFR-a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Klinička djelotvornost
Djelotvornost lijeka Balversa ocjenjivala se u kohorti 1 randomiziranog, otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze 3 BLC3001, u kojem se ocjenjivalo ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) uz erdafitinib u odnosu na kemoterapiju (docetaksel ili vinflunin) u bolesnika s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) urotelnim karcinomom koji sadrži odabrane promjene gena FGFR i kojima je bolest progredirala nakon 1 ili 2 prethodne terapije, od kojih je najmanje jedna uključivala inhibitor receptora programirane stanične smrti 1 (PD-1) ili liganda receptora programirane stanične smrti 1 (PD-L1) primijenjen u okviru liječenja lokalno uznapredovale neresektabilne ili metastatske bolesti.
Za bolesnike koji su primali neoadjuvantnu ili adjuvantnu kemoterapiju ili imunoterapiju i doživjeli progresiju bolesti unutar 12 mjeseci od primjene posljednje doze smatralo se da su primili sistemsku terapiju za metastatsku bolest. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s nekontroliranom kardiovaskularnom bolešću unutar prethodna 3 mjeseca ili produljenjem QTc intervala 2. ili višeg stupnja (≥ 481 ms) i otežanim cijeljenjem rana, kao ni bolesnici s centralnom seroznom retinopatijom ili odvajanjem pigmentnog epitela mrežnice bilo kojeg stupnja.
Glavni podaci o djelotvornosti temelje se na 266 bolesnika koji su prethodno liječeni inhibitorom PD-(L)1 i koji su bili randomizirani za primanje erdafitiniba (8 mg uz individualizirano povećanje
doze na 9 mg ako je razina fosfata u serumu iznosila < 9,0 mg/dl i ako nisu zabilježeni toksični učinci povezani s lijekom) ili kemoterapije (docetaksel 75 mg/m2 jedanput svaka 3 tjedna ili vinflunin
320 mg/m2 jedanput svaka 3 tjedna).
Bolesnici pogodni za sudjelovanje u ispitivanju morali su imati najmanje jednu od sljedećih fuzija gena FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; ili jednu od
sljedećih mutacija gena FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Pogodnost za sudjelovanje na temelju molekularnih značajki određivala se prema rezultatima testiranja FGFR-a provedenog u središnjem (74,6%) ili lokalnom (25,4%) laboratoriju. Uzorci tumora testirali su se na promjene gena FGFR u središnjem laboratoriju kompletom Therascreen FGFR RGQ RT-PCR tvrtke Qiagen.
Prethodni testovi provedeni na uzorcima tumora ili krvi u lokalnom laboratoriju temeljili su se na sekvenciranju nove generacije (engl. next generation sequencing, NGS). Kod ograničenog broja bolesnika uključenih u ispitivanje na temelju nalaza lokalnog testiranja za koje su bili dostupni uzorci tumora za potvrdno testiranje u središnjem laboratoriju zabilježena je podudarnost rezultata od 75,6%.
U ispitivanoj je kohorti 99,2% bolesnika imalo promjene gena FGFR (2 bolesnika nisu imala promjene gena FGFR, 80,8% bolesnika imalo je mutacije gena FGFR3, 16,5% bolesnika imalo je fuzije gena FGFR3, a njih 1,9% imalo je i mutacije i fuzije gena FGFR3). Ni u jednog bolesnika u toj ispitivanoj kohorti nisu opažene promjene gena FGFR2. Tumor koji sadrži promjene gena FGFR3 osjetljive na terapiju je tumor s najmanje jednom od sljedećih fuzija gena FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; ili jednom od sljedećih mutacija gena FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Svi bolesnici u ispitivanoj kohorti s promjenama gena FGFR imali su najmanje jednu promjenu gena FGFR3. Najzastupljenija promjena bila je mutacija FGFR3-S249C (46,6%), a slijedile su mutacija FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzija FGFR3-TACC3 (9,8%).
Demografske značajke bolesnika bile su dobro ujednačene između skupine liječene erdafitinibom i one liječene kemoterapijom. Medijan dobi svih bolesnika pri probiru iznosio je 67 godina (raspon: 32 - 86 godina). Većina bolesnika bila je u dobi od 65 ili više godina: 19,9% imalo je 65 - 69 godina; 19,9% imalo je 70 - 74 godine; 21,1% imalo je 75 ili više godina. Većina bolesnika bili su
muškarci (71,4%), bijelci (54,1%) i Europljani (60,9%).
Svi su bolesnici imali karcinom tranzicijskih stanica, a malen postotak njih (5,3%) imao je i manji udio tumorskih stanica (sveukupno < 50%) drugačijih histoloških značajki. Primarno sijelo tumora bio je gornji dio mokraćnog sustava u 33,5% bolesnika odnosno donji dio mokraćnog sustava u njih 66,5%. Bolesnici su imali početni funkcionalni ECOG status 0 (42,9%), 1 (47,7%) ili 2 (9,4%).
Svi su bolesnici primili najmanje jednu prethodnu liniju protutumorske terapije koja je morala uključivati inhibitor PD-(L)1. Najčešće primijenjeni inhibitori PD-(L)1 bili su
pembrolizumab (35,3%), avelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Premda prethodna kemoterapija nije bila uvjet, većina je bolesnika (89,1%) prethodno primila najmanje jednu liniju kemoterapije.
Gotovo su svi bolesnici primili kemoterapiju utemeljenu na platini (89,7% u skupini liječenoj erdafitinibom, 85,4% u skupini liječenoj kemoterapijom): najčešće cisplatin (55,9% u skupini liječenoj erdafitinibom, 45,4% u skupini liječenoj kemoterapijom) te karboplatin (27,2% u skupini liječenoj erdafitinibom, 31,5% u skupini liječenoj kemoterapijom).
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (OS). Radiološki odgovor ocjenjivali su ispitivači na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka za sudjelovanje u ispitivanju, ispitivačeve odluke o prekidu liječenja ili završetka ispitivanja, što god je nastupilo prvo. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora.
Zabilježeno je statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika liječenih erdafitinibom, pri čemu je erdafitinib produljio OS u odnosu na kemoterapiju (medijan OS-a: 12,1 naspram 7,8 mjeseci) (vidjeti Tablicu 7).
Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 7.
Tablica 7: Pregled rezultata za djelotvornost u kohorti 1 ispitivanja BLC3001
| Erdafitinib (N = 136) | Kemoterapija (N = 130) | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||
| Broj događaja (%) | 77 (56,6%) | 78 (60,0%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 12,06 (10,28; 16,36) | 7,79 (6,54; 11,07) |
| HR (95% CI) | 0,64 (0,44; 0,93)a0,0050 | |
| p-vrijednost | ||
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) | ||
| Broj događaja (%) | 101 (74,3%) | 90 (69,2%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 5,55 (4,40; 5,65) | 2,73 (1,81; 3,68) |
| HR (95% CI) | 0,58 (0,41; 0,82)a0,0002 | |
| p-vrijednost | ||
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) | ||
| ORR (CR + PR) | 48 (35,3%) | 11 (8,5%) |
| Potvrđeno trajanje odgovora, prema procjeni ispitivača | ||
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 5,55 (4,17; 8,31) | 5,75 (4,86; 7,16) |
Sve su prijavljene p-vrijednosti dvostrane.
a Navedeni su ponovljeni intervali pouzdanosti.
Kaplan-Meierova krivulja za OS za obje liječene skupine prikazana je na Slici 1.
Log-rang p-vrijednost: 0,0050 Mjeseci od randomizacije Ispitanici pod rizikom Erdafitinib Kemoterapija Erdafitinib Kemoterapija Vjerojatnost OS-a (%)Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja – nestratificirana analiza (kohorta 1 ispitivanja BLC3001)
Stariji bolesnici
U kliničkom ispitivanju lijeka Balversa 60,9% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina (39,8% bilo je u dobi od 65 do < 75 godina, a njih 21,1% u dobi od 75 ili više godina). Sveukupno nije opažena razlika u djelotvornosti između starijih i mlađih odraslih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja erdafitiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje urotelnog karcinoma (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon jednokratne i višekratne primjene dnevnih doza izloženost erdafitinibu (maksimalna opažena koncentracija u plazmi [Cmax] i područje ispod krivulje koncentracije u plazmi kroz vrijeme [AUC]) povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 0,5 do 12 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 2 tjedna primjene jedanput na dan, a srednja vrijednost omjera akumulacije bila je 4 puta veća u bolesnika s rakom. Nakon primjene predložene početne doze od 8 mg jedanput na dan, srednje vrijednosti (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV%]) za Cmax, AUCτ, i minimalnu opaženu plazmatsku koncentraciju erdafitiniba (Cmin) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1399 ng/ml (50,8%), 29 268 ng.h/ml (59,9%) odnosno 936 ng/ml (64,9%) u bolesnika s rakom.
Dnevne fluktuacije plazmatskih koncentracija erdafitiniba bile su niske, uz srednju vrijednost (CV%) omjera najviše i najniže koncentracije od 1,47 (23%) u stanju dinamičke ravnoteže pri svakodnevnoj primjeni.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene jedne doze medijan vremena do postizanja vršne plazmatske koncentracije (tmax) iznosio je 2,5 sati (raspon: 2 – 6 sati) u zdravih dobrovoljaca, a apsorpcija nakon peroralne primjene bila je gotovo potpuna.
Učinak hrane
Primjena erdafitiniba u zdravih dobrovoljaca natašte i nakon obroka s visokim udjelom masti nije klinički značajno promijenila vrijednosti Cmax i AUC-a. Kod primjene erdafitiniba uz obrok s visokim udjelom masti bilježi se smanjenje srednje vrijednosti AUC∞ za 6% i Cmax za 14%. Medijan vremena do postizanja tmax približno je 1,5 sati dulji kod primjene s hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije erdafitiniba u bolesnika s rakom iznosila je
0,411 l/kg. Udio erdafitiniba koji se veže za proteine u plazmi ljudi iznosio je 99,7%, a prvenstveno se vezao za α1-kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
Erdafitinib se prvenstveno izlučuje metabolizmom. Erdafitinib se u ljudi prvenstveno metabolizira putem CYP2C9 i CYP3A4, pri čemu O-demetilacijom nastaje glavni metabolit. Procjenjuje se da doprinos enzima CYP2C9 i CYP3A4 ukupnom klirensu erdafitiniba iznosi 39% odnosno 20%.
Nepromijenjeni erdafitinib bio je glavna tvar povezana s lijekom u plazmi; nisu pronađeni cirkulirajući metaboliti.
Eliminacija
Srednja vrijednost ukupnog prividnog klirensa (CL/F) erdafitiniba iznosila je 0,362 l/h u bolesnika s rakom.
Srednja vrijednost efektivnog poluvijeka erdafitiniba u bolesnika s rakom iznosila je 58,9 sati.
Do 16 dana nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno označenog [14C]-erdafitiniba u zdravih dobrovoljaca, 69% doze pronađeno je u fecesu (14 – 21% u obliku nepromijenjenog erdafitiniba), a 19% u mokraći (13% u obliku nepromijenjenog erdafitiniba).
Posebne populacije
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici erdafitiniba na temelju
dobi (21 – 92 godine), spola, rase (bijelci, Hispanoamerikanci ili Azijci), tjelesne težine (36 – 166 kg), blagog ili umjerenog oštećenja bubrežne funkcije i blagog ili umjerenog oštećenja jetrene funkcije.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika erdafitiniba nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika.
Oštećenje bubrežne funkcije
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici erdafitiniba između ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (apsolutna brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] prema jednadžbi inicijative
MDRD [engl. Modification of Diet in Renal Disease] ≥ 90 ml/min) i onih s blagim (apsolutni GFR-MDRD: 60 - 89 ml/min) i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (apsolutni GFR-MDRD: 30 – 59 ml/min). Nema dostupnih informacija za ispitanike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(apsolutni GFR-MDRD < 30 ml/min) ili oštećenjem bubrežne funkcije koje zahtijeva dijalizu zbog malobrojnih podataka o farmakokinetici u tih bolesnika (n = 7; 0,8%).
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetika erdafitiniba ocjenjivala se u sudionika s postojećim blagim (n = 8) ili
umjerenim (n = 8) oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A odnosno B) i kontrolnoj skupini zdravih sudionika s normalnom jetrenom funkcijom (n = 8). U odnosu na sudionike s normalnom jetrenom funkcijom, ukupna vrijednost AUC∞ iznosila je 82% u sudionika s blagim oštećenjem odnosno 61% u sudionika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U odnosu na sudionike s normalnom jetrenom funkcijom, ukupna vrijednost Cmax iznosila je 83% u sudionika s blagim
oštećenjem odnosno 74% u sudionika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U odnosu na sudionike s normalnom jetrenom funkcijom, vrijednost AUC∞ slobodnog lijeka iznosila je 95% u sudionika s blagim oštećenjem odnosno 88% u sudionika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U odnosu na sudionike s normalnom jetrenom funkcijom, vrijednost Cmax slobodnog lijeka iznosila je 96% u sudionika s blagim oštećenjem odnosno 105% u sudionika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici erdafitiniba u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Farmakokinetika erdafitiniba u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nije poznata zbog ograničenih podataka.
Interakcije s drugim lijekovima
Učinak inhibitora P-gp-a na erdafitinib
Erdafitinib je supstrat P-gp-a. Ne očekuje se da će inhibitori P-gp-a klinički značajno utjecati na farmakokinetiku erdafitiniba.
Učinak lijekova koji smanjuju količinu kiseline u želucu na erdafitinib
Erdafitinib pokazuje adekvatnu topljivost u rasponu pH vrijednosti od 1 do 7,4. Ne očekuje se da će lijekovi koji smanjuju količinu želučane kiseline (npr. antacidi, antagonisti H2 receptora ili inhibitori protonske pumpe) utjecati na bioraspoloživost erdafitiniba.
Učinak sevelamera na erdafitinib
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici erdafitiniba u bolesnika liječenih sevelamerom.
Farmaceutski podaci - Balversa 4 mg
Balversa 3 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E572) manitol (E421)
meglumin
celuloza, mikrokristalična (E460)
Film ovojnica (Opadry amb II)
glicerolkaprilokaprat tipa I
poli(vinilni alkohol) - djelomično hidroliziran natrijev laurilsulfat
talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)
Balversa 4 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E572) manitol (E421)
meglumin
celuloza, mikrokristalična (E460)
Film ovojnica (Opadry amb II)
glicerolkaprilokaprat tipa I
poli(vinilni alkohol) - djelomično hidroliziran natrijev laurilsulfat
talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Balversa 5 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E572) manitol (E421)
meglumin
celuloza, mikrokristalična (E460)
Film ovojnica (Opadry amb II)
glicerolkaprilokaprat tipa I
poli(vinilni alkohol) - djelomično hidroliziran natrijev laurilsulfat
talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)
Boca
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu i toplinski zavarenom zaštitnom folijom. Jedno pakiranje sadrži jednu bocu s 28, 56 ili 84 filmom obložene tablete.
Tableta od 3 mg:
-
Jedno pakiranje od 56 filmom obloženih tableta sadrži jednu bocu s 56 tableta.
-
Jedno pakiranje od 84 filmom obložene tablete sadrži jednu bocu s 84 tablete.
Tableta od 4 mg:
-
Jedno pakiranje od 28 filmom obloženih tableta sadrži jednu bocu s 28 tableta.
-
Jedno pakiranje od 56 filmom obloženih tableta sadrži jednu bocu s 56 tableta.
Tableta od 5 mg:
-
Jedno pakiranje od 28 filmom obloženih tableta sadrži jednu bocu s 28 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.