Lonquex 6 mg/0,6 ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lonquex 6 mg/0,6 ml
Lonquex je indiciran u odraslih i u djece u dobi od 2 godine i više za smanjenje duljine trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom zbog zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma).
Liječenje lijekom Lonquex trebaju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u onkologiji ili
hematologiji.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza lijeka Lonquex je 6 mg (0,6 ml otopine u jednoj napunjenoj štrcaljki ili bočici) po jednom ciklusu kemoterapije, koja se primjenjuje približno 24 sata nakon citotoksične kemoterapije.
Djeca u dobi od 2 godine i više
Preporučena doza lijeka Lonquex za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini prema
sljedećoj tablici.
Tablica 1: Preporučena doza u djece u dobi od 2 godine i više
| Tjelesna težina (kg) | Doza (po svakom ciklusu kemoterapije, koja se primjenjuje približno 24 sata nakon citotoksične kemoterapije) |
| < 10 | 0,6 mg (0,06 ml) |
| ≥ 10 do < 20 | 1,5 mg (0,15 ml) |
| ≥ 20 do < 30 | 2,5 mg (0,25 ml) |
| ≥ 30 do < 45 | 4,0 mg (0,40 ml) |
| ≥ 45 | 6,0 mg (0,60 ml) |
U djece tjelesne težine 45 kg ili više može se primijeniti Lonquex u bočici ili napunjenoj štrcaljki. Posebne populacije
Stariji bolesnici
U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem starijih bolesnika, nije bilo relevantne razlike u profilu djelotvornosti i sigurnosti lipegfilgrastima povezane s dobi. Stoga nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Oštećenje funkcije jetre
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Pedijatrijski bolesnici (djeca mlađa od 2 godine)
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Otopina se mora injicirati supkutano (s.c.). Injekciju je potrebno primijeniti u abdomen, nadlakticu ili natkoljenicu.
Napunjena štrcaljka
Injekciju lijeka Lonquex sami sebi smiju davati samo bolesnici koji su dobro motivirani, primjereno obučeni i imaju mogućnost potražiti stručni savjet. Prvu injekciju je potrebno primijeniti pod izravnim liječničkim nadzorom.
Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstvenom kartonu bolesnika.
Općenito
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex nisu ispitane u bolesnika koji primaju visokodoznu kemoterapiju. Lonquex se ne smije primjenjivati kako bi se doza citotoksičnih kemoterapeutika povisila iznad ustanovljenih režima doziranja.
Alergijske reakcije i imunogenost
Bolesnici koji su preosjetljivi na G-CSF ili derivate također su pod rizikom od reakcija preosjetljivosti na lipegfilgrastim zbog moguće križne reakcije. Terapija lipegfilgrastimom ne smije se započeti u ovih bolesnika zbog rizika od križne reakcije.
Većina bioloških lijekova izaziva neku razinu odgovora protutijelima na lijek. Taj odgovor protutijelima može, u nekim slučajevima, dovesti do nuspojava ili gubitka djelotvornosti. Ako u bolesnika nema odgovora na liječenje, u bolesnika treba učiniti dodatnu procjenu.
Ako nastupe ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju uz pažljivo praćenje tijekom nekoliko dana.
Krvotvorni sustav
Liječenje s lipegfilgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju koje su uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Lipegfilgrastim također može prouzročiti reverzibilnu trombocitopeniju (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se redoviti nadzor broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje bilo jedan kemoterapijski lijek ili kombinirana kemoterapija za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.
Može nastati leukocitoza (vidjeti dio 4.8). Nisu zabilježeni nikakvi štetni događaji koji bi se mogli izravno pripisati leukocitozi. Povećanje broja bijelih krvnih stanica sukladno je farmakodinamičkim učincima lipegfilgrastima. Broj leukocita treba provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom terapije, zbog kliničkih učinaka lipegfilgrastima i mogućeg nastanka leukocitoze. Ako broj leukocita premaši 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu lipegfilgrastima.
Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je s prolaznim pozitivnim nalazima u kostima na metodama oslikavanja. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati pregleda kostiju metodama oslikavanja.
Bolesnici s mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima
Faktor stimulacije granulocitnih kolonija može poticati rast mijeloidnih stanica i nekih nemijeloidnih stanica in vitro.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex nisu ispitani u bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom, mijelodisplastičnim sindromima ili sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom pa se stoga ne smije primjenjivati u takvih bolesnika. Posebnu je pažnju potrebno posvetiti kako bi se razlikovala dijagnoza blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.
Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija u bolesnika s rakom dojke i pluća
U opservacijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, pegfilgrastim, zamjenski G-CSF, zajedno s kemoterapijom i/ili radioterapijom bio je povezan s razvojem mijelodisplastičnog sindroma (MDS) i akutne mijeloične leukemije (AML) u bolesnika s rakom dojke i pluća. Nije poznato da postoji slična povezanost između lipegfilgrastima i MDS-a/AML-a. U svakom slučaju, potrebno je pratiti bolesnike s rakom dojke i bolesnike s rakom pluća zbog moguće pojave znakova i simptoma MDS-a/AML-a.
Nuspojave vezane uz slezenu
Nakon primjene lipegfilgrastima (vidjeti dio 4.8) bili su zabilježeni općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, a nakon primjene G-CSF ili derivata rijetki slučajevi rupture slezene, uključujući one sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Stoga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene treba razmotriti u bolesnika koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili vrhu ramena.
Plućne nuspojave
Nakon primjene lipegfilgrastima zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili upalu pluća mogu biti pod povećanim rizikom.
Početak plućnih simptoma kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezani s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i pogoršanja plućne funkcije zajedno s povišenim brojem neutrofila mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) (vidjeti dio 4.8). U takvim okolnostima potrebno je prekinuti primjenu lijeka Lonquex prema prosudbi liječnika i dati odgovarajuće liječenje.
Krvožilne nuspojave
Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene G-CSF ili njegovih derivata, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnici koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara moraju se pažljivo nadzirati i primiti standardno simptomatsko liječenje, koje može uključivati i potrebu za intenzivnom njegom (vidjeti dio 4.8).
U zdravih osoba i bolesnika oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali vrućicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnosticiran CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a. Vidjeti dio 4.8.
Bolesnici s anemijom srpastih stanica
Kriza srpastih stanica je bila povezivana s primjenom G-CSF ili derivata u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.8). Liječnici stoga trebaju biti oprezni kad primjenjuju Lonquex u bolesnika s anemijom srpastih stanica, pratiti odgovarajuće kliničke parametre i laboratorijske rezultate te paziti na moguću povezanost lipegfilgrastima s povećanjem slezene i vazookluzivnim krizama.
Hipokalijemija
Može nastati hipokalijemija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s povećanim rizikom za nastanak hipokalijemije, zbog osnovne bolesti ili istovremeno primijenih lijekova, preporučuje se pažljivo nadzirati razinu kalija u serumu i po potrebi nadoknaditi kalij.
Glomerulonefritis
Glomerulonefritis je prijavljen u bolesnika koji su primali filgrastim, lenograstim ili pegfilgrastim. Općenito, događaji glomerulonefritisa povukli su se nakon sniženja doze ili prekida primjene filgrastima, lenograstima ili pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analize mokraće (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži sorbitol. Potrebno je uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki ili bočici, tj. zanemarive
količine natrija.
Zbog moguće osjetljivosti mijeloičnih stanica koje se brzo dijele na citotoksičnu kemoterapiju, Lonquex treba primjenjivati približno 24 sata nakon primjene citotoksične kemoterapije. Nije ispitivana istovremena primjena lipegfilgrastima s nekim kemoterapijskim lijekom u bolesnika. Na životinjskim modelima, pokazano je da istovremena primjena G-CSF i 5-fluorouracila (5-FU) ili drugih antimetabolita pojačava mijelosupresiju.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex nisu procijenjene u bolesnika koji primaju kemoterapiju povezanu s kasnom mijelosupresijom, npr. nitrozourejama.
Moguća interakcija s litijem, koji također potiče oslobađanje neutrofila, nije posebno istražena. Nema
dokaza da bi takva interakcija bila štetna.
Trudnoća
Podaci o primjeni lipegfilgrastima u trudnica vrlo su ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Lonquex tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se lipegfilgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lonquex.
Plodnost
Nema dostupnih podataka. Ispitivanja G-CSF i derivata na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na
plodnost (vidjeti dio 5.3).
Lonquex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće su nuspojave mišićno-koštana bol i mučnina.
Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je većinom u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji nakon primjene G-CSF ili njegovih derivata (vidjeti dio 4.4 i dio 4.8).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost lipegfilgrastima procijenjena je na temelju rezultata kliničkih ispitivanja u 506 bolesnika i 76 zdravih dobrovoljaca koji su najmanje jedanput bili liječeni lipegfilgrastimom.
Niže navedene nuspojave u tablici 2 kategorizirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | trombocitopenija* |
| Manje često | leukocitoza*, splenomegalija* | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | reakcije preosjetljivosti* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | hipokalijemija* |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja |
| Krvožilni poremećaji | Nepoznato | sindrom povećane propusnostikapilara*, aortitis* |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | hemoptiza |
| Manje često | plućne nuspojave*, plućnahemoragija | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | mučnina* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | kožne reakcije* |
| Manje često | reakcije na mjestu injekcije* | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | mišićno-koštana bol* |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | bol u prsištu |
| Pretrage | Manje često | povišena alkalna fosfataza u krvi*, povišena laktatdehidrogenaza u krvi* |
| *Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava”, niže | ||
Opis odabranih nuspojava
Zabilježene su trombocitopenija i leukocitoza (vidjeti dio 4.4). Zabilježena je splenomegalija, općenito asimptomatska (vidjeti dio 4.4).
Mogu nastati reakcije preosjetljivosti, kao što su alergijske kožne reakcije, urtikarija, angioedem i ozbiljne alergijske reakcije.
Zabilježena je hipokalijemija (vidjeti dio 4.4).
Zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija (vidjeti dio 4.4). Ove plućne nuspojave također mogu uključivati: plućni edem, plućne infiltrate, plućnu fibrozu, respiratorno zatajenje ili ARDS (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika koji su primali kemoterapiju vrlo često je opažena mučnina.
Mogu nastati kožne reakcije kao što su eritem i osip.
Mogu nastati reakcije na mjestu injekcije, kao što su induracija na mjestu injekcije i bol na mjestu injekcije.
Najčešće nuspojave uključuju mišićno-koštane bolove poput bolova u kostima i mialgije. Mišićno-koštana bol općenito je blage do umjerene težine, prolazne naravi i u većine se bolesnika može kontrolirati standardnim analgeticima. Međutim, prijavljeni su slučajevi teške mišićno-koštane boli (uglavnom boli u kostima i boli u leđima), uključujući slučajeve koji su doveli do hospitalizacije.
Mogu nastati reverzibilna, blaga do umjerena povišenja alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze, bez s time povezanih kliničkih učinaka. Porast alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze najvjerojatnije proizlaze iz povećanja broja neutrofila.
Određene nuspojave još nisu opažene uz primjenu lipegfilgrastima, iako su već općenito prihvaćene
kao nuspojave koje se mogu pripisati G-CSF i derivatima:
Poremećaji krvi i limfnog sustava
-
ruptura slezene uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4)
-
kriza srpastih stanica u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4)
Krvožilni poremećaji
-
Sindrom povećane propusnosti kapilara
Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara nakon primjene G-CSF ili njegovih derivata prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).
-
Aortitis (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
-
akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom)
-
kožni vaskulitis
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
-
glomerulonefritis (vidjeti dio 4.4) Pedijatrijska populacija
Ocjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika ograničena je na kliničke podatke iz sljedećih ispitivanja:
-
ispitivanja faze I s 21 pedijatrijskim bolesnikom u dobi od 2 do 16 godina s tumorom iz skupine Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom koji su primili lipegfilgrastim nakon jednog ciklusa kemoterapije (vidjeti i dio 5.1)
-
ispitivanja faze II s 21 pedijatrijskim bolesnikom u dobi od 2 do 18 godina s tumorom iz skupine Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom koji su primili jednu dozu lipegfilgrastima po ciklusu kemoterapije tijekom 4 uzastopna ciklusa (vidjeti i dio 5.1).
U cjelini, sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika izgledao je slično onome opaženom u kliničkim ispitivanjima u odraslih. Neki poremećaji krvi i limfnog sustava (anemija, limfopenija, trombocitopenija) i poremećaji probavnog sustava (povraćanje) bili su opaženi s većom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na klinička ispitivanja u odraslih (vidjeti i dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Lonquex 6 mg/0,6 ml
Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, faktori koji stimuliraju kolonije, ATK oznaka: L03AA14
Mehanizam djelovanja
Lipegfilgrastim je kovalentni konjugat filgrastima i jedne molekule metoksipolietilenglikola (PEG) preko ugljikohidratne poveznice, koji se sastoji od glicina, N-acetilneuraminske kiseline i
N-acetilgalaktozamina. Prosječna molekularna masa iznosi približno 39 kDa od čega proteinski dio čini približno 48 %. Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgrastim je neglikozilirani rekombinantni metionilni ljudski G-CSF. Zahvaljujući svom smanjenom bubrežnom klirensu, lipegfilgrastim je dugotrajni oblik filgrastima.
Lipegfilgrastim se veže za receptor ljudskog G-CSF poput filgrastima i pegfilgrastima.
Farmakodinamički učinci
Lipegfilgrastim i filgrastim su izazvali izrazito povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, uz manja povećanja broja monocita i/ili limfocita. Ovi rezultati pokazuju da je G-CSF dio lipegfilgrastima zaslužan za očekivanu aktivnost ovog faktora rasta: stimulaciju proliferacije
krvotvornih progenitorskih stanica, diferencijaciju u zrele stanice i oslobađanje u perifernu krv. Ovaj učinak uključuje ne samo neutrofilnu lozu, nego zahvaća i jednu ili više drugih loza progenitorskih stanica i pluripotentnih krvotvornih matičnih stanica. G-CSF također povećava antibakterijsku aktivnost neutrofila uključujući fagocitozu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Doziranje lipegfilgrastima jedanput po ciklusu ispitano je u dva ključna randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja u bolesnika na mijelosupresivnoj kemoterapiji.
Prvo ključno (faze III) kliničko ispitivanje XM22-03 bilo je ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem je 202 bolesnika s rakom dojke stadija II-IV primalo do 4 ciklusa kemoterapije koja se je sastojala od doksorubicina i docetaksela. Bolesnici su bili randomizirani 1:1 u skupinu koja je primala 6 mg lipegfilgrastima ili u skupinu koja je primala 6 mg pegfilgrastima. Ispitivanje je pokazalo neinferiornost 6 mg lipegfilgrastima u odnosu na 6 mg pegfilgrastima u pogledu primarnog ishoda, trajanja teške neutropenije (TTN) u prvom ciklusu kemoterapije (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3: Trajanje teške neutropenije (TTN), teška neutropenija (TN) i febrilna neutropenija (FN) u 1. ciklusu ispitivanja XM22-03 (ITT)
| Pegfilgrastim 6 mg(n = 101) | Lipegfilgrastim 6 mg(n = 101) | |
| TTN | ||
| Srednja vrijednost ± SD (d) | 0,9 ± 0,9 | 0,7 ± 1,0 |
| Δ LS srednja vrijednost | -0,186 | |
| 95 % CI | -0,461 do 0,089 | |
| TN | ||
| Incidencija (%) | 51,5 | 43,6 |
| FN | ||
| Incidencija (%) | 3,0 | 1,0 |
| ITT = populacija predviđena za liječenje (svi randomizirani bolesnici)SD = standardna devijacija d = daniCI = interval pouzdanostiΔ LS srednja vrijednost (razlika srednje vrijednosti lipegfilgrastim – pegfilgrastim dobivene metodom najmanjih kvadrata) i CI iz multivarijatne Poissonove regresijske analize. | ||
Drugo ključno kliničko ispitivanje (faze III) XM22-04 bilo je placebom kontrolirano ispitivanje u 375 bolesnika s rakom pluća ne-malih stanica koji su primali do 4 ciklusa kemoterapije koja se sastojala od cisplatina i etopozida. Bolesnici su bili randomizirani 2:1 u skupinu koja je primala 6 mg lipegfilgrastima ili u skupinu koja je primala placebo. Rezultati ispitivanja prikazani su u tablici 4.
Kad je dovršeno glavno ispitivanje, incidencija smrtnih slučajeva bila je 7,2 % (placebo) i 12,5 % (6 mg lipegfilgrastima), iako nakon razdoblja praćenja od 360 dana, ukupna incidencija smrti bila je slična između placeba i lipefilgrastima (44,8 % odnosno 44,0 %; populacija na kojoj je ispitana sigurnost).
Tablica 4: Trajanje teške neutropenije (TTN), teška neutropenija (TN) i febrilna neutropenija (FN) u 1. ciklusu ispitivanja XM22-04 (ITT)
| Placebo (n = 125) | Lipegfilgrastim 6 mg(n = 250) | |
| FN | ||
| Incidencija (%) | 5,6 | 2,4 |
| 95% CI | 0,121 do 1,260 | |
| p-vrijednost | 0,1151 | |
| TTN | ||
| Srednja vrijednost ± SD (d) | 2,3 ± 2,5 | 0,6 ± 1,1 |
| Δ LS srednja vrijednost | -1,661 | |
| 95 % CI | -2,089 do -1,232 | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| TN | ||
| Incidencija (%) | 59,2 | 32,1 |
| Omjer izgleda | 0,325 | |
| 95% CI | 0,206 do 0,512 | |
| p-vrijednost | <0,0001 | |
| Δ LS srednja vrijednost (razlika srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za lipegfilgrastim – placebo), CI i p-vrijednost iz multivarijantne Poissonove regresijske analize Omjer izgleda (lipegfilgrastim/placebo), CI i p-vrijednost iz multivarijatne logističke regresijske analize | ||
Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet
XM22-ONC-40041 bilo je provedeno radi prikupljanja podataka o napredovanju bolesti i smrtnosti u bolesnika s uznapredovalim rakom pluća skvamoznih ili neskvamoznih stanica koji su primali lipegfilgrastim u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine. Uz lipegfilgrastim nije bio uočen povećan rizik napredovanja bolesti ili smrtnosti.
Imunogenost
Provedena je analiza protutijela na lijek kod 579 bolesnika i zdravih dobrovoljaca liječenih lipegfilgrastimom, 188 bolesnika i zdravih dobrovoljaca liječenih pegfilgrastimom i 121 bolesnika liječenog placebom. Specifična protutijela na lijek koja su se pojavila nakon početka liječenja otkrivena su u 0,86 % ispitanika koji su primali lipegfilgrastim, u 1,06 % ispitanika koji su primali pegfilgrastim i u 1,65 % ispitanika koji su primali placebo. Nisu opažena neutralizirajuća protutijela na lipegfilgrastim.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim populacijama provedena su dva klinička ispitivanja (XM22-07 i XM22-08) lipegfilgrastima za liječenje kemoterapijom izazvane neutropenije i sprječavanje kemoterapijom izazvane febrilne neutropenije. U oba je ispitivanja korišten lipegfilgrastim u staklenim bočicama koje su sadržavale 10 mg lipegfilgrastima u 1 ml otopine za supkutanu injekciju.
U (XM22-07) ispitivanju faze I, 21 dijete u dobi između 2 i 16 godina s tumorom iz skupine Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom primilo je lipegfilgrastim kao jednu supkutanu dozu od
100 μg/kg (do najviše 6 mg, što je fiksna doza za odrasle) 24 sata nakon završetka zadnje kemoterapije u 1. tjednu protokola. Protokoli za kemoterapiju sastojali su se od vinkristina, ifosfamida, doksorubicina i etopozida (VIDE); vinkristina, aktinomicina D i ciklofosfamida (VAC); ili ifosfamida, vinkristina i aktinomicina D (IVA). Incidencija febrilne neutropenije varirala je ovisno o dobi (od
14,3 % do 71,4 %) s najvećom učestalošću u najstarijoj dobnoj skupini. Primjena tri različita protokola kemoterapije, uz različite mijelosupresivne učinke i dobne raspodjele, otežala je usporedbu djelotvornosti među dobnim skupinama.
U (XM22-08) ispitivanju faze II, 42 djece u dobi između 2 i < 18 godina s tumorom iz skupine Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom primilo je u 4 uzastopna kemoterapijska ciklusa, uz randomizaciju 1:1, lipegfilgrastim u dozi od 100 μg/kg (do najviše 6 mg; 1 doza po ciklusu) ili filgrastim u dozi od 5 μg/kg (jednom dnevno tijekom najmanje 5 uzastopnih dana po ciklusu [najviše 14 dana]). Protokoli za kemoterapiju sastojali su se od: VIDE; VAC; IVA; vinkristina, doksorubicina i ciklofosfamida u izmjeni s ifosfamidom i etopozidom (VDC/IE); ili ifosfamida, vinkristina, aktinomicina D i doksorubicina (IVADo). Primarna mjera ishoda bila je trajanje teške neutropenije u
1. ciklusu. Trajanje teške neutropenije (srednja vrijednost [standardna devijacija]) u 1. ciklusu iznosila je 2,7 (2,25) dana u skupini koja je primala lipegfilgrastim i 2,5 (2,09) dana u skupini koja je primala filgrastim (analiza skupa podataka bolesnika koji su završili liječenje prema planu ispitivanja). Cjelokupna incidencija febrilne neutropenije iznosila je 35% u skupini koja je primala lipegfilgrastim i 42% u skupini koja je primala filgrastim (analiza skupa podataka bolesnika koji su završili liječenje prema planu ispitivanja). Ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu za formalno testiranje hipoteze. Stoga se rezultati ovog ispitivanja moraju tumačiti s oprezom.
Općenito
Zdravi dobrovoljci
U 3 ispitivanja (XM22-01, XM22-05, XM22-06) u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u krvi postignuta je nakon medijana od 30 do 36 sati, a prosječni terminalni poluvijek je bio u rasponu od približno 32 do 62 sata nakon jednokratne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima.
Nakon supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima na tri različita mjesta (nadlaktica, abdomen i natkoljenica) u zdravih dobrovoljaca, bioraspoloživost (vršna koncentracija i površina ispod krivulje [AUC]) bila je niža nakon supkutane injekcije u natkoljenicu u odnosu na subkutanu injekciju u abdomen i nadlakticu. U ovom ograničenom ispitivanju XM22-06, bioraspoloživost lipegfilgrastima i opažene razlike među mjestima primjene injekcija bile su više u muškaraca nego u žena. Ipak, farmakodinamički učinci su bili slični i nisu ovisili o spolu i mjestu primjene injekcije.
Metabolizam
Lipegfilgrastim se metabolizira putem unutarstanične ili izvanstanične razgradnje proteolitičkim enzimima. Lipegfilgrastim ulazi u neutrofile (nelinearni proces), potom ga proteolitički enzimi razgrađuju unutar stanice. Linearni put najvjerojatnije je posljedica izvanstanične razgradnje proteina neutrofilnom elastazom i drugim plazmatskim proteazama.
Interakcije lijekova
In vitro podaci pokazuju da lipegfilgrastim malo ili nimalo ne utječe, izravno ili putem imunološkog sustava, na aktivnost: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga lipegfilgrastim najvjerojatnije neće utjecati na metabolizam putem enzima citokroma P450.
Posebne populacije
Onkološki bolesnici
U 2 ispitivanja (XM22-02 and XM22-03) u bolesnika s rakom dojke koji su primali kemoterapiju doksorubicinom i docetakselom, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u krvi od 227 i
262 ng/ml postignute su nakon medijana vremena do maksimalne koncentracije (tmax) od 44 odnosno 48 sati. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 29 odnosno 31 sat nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u prvom ciklusu kemoterapije. Nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u četvrtom ciklusu, maksimalne koncentracije u krvi bile su niže od onih opaženih u prvom ciklusu (srednje vrijednosti 77, odnosno 111 ng/ml) i postignute su nakon medijana tmax od 8 sati. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka u četvrtom ciklusu iznosila je 39 odnosno 42 sata.
U ispitivanju (XM22-04) u bolesnika s rakom pluća ne-malih stanica koji su primali kemoterapiju sastavljenu od cisplatina i etoposida, srednja vrijednost maksimalne koncentracije u krvi od 317 ng/ml postignuta je nakon medijana tmax od 24 sata, a srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 28 sati nakon jedne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima u prvom ciklusu kemoterapije. Nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u četvrtom ciklusu, srednja vrijednost maksimalne koncentracije u krvi od 149 ng/ml postignuta je nakon medijana tmax od 8 sati, a srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 34 sata.
Čini se da se lipegfilgrastim uglavnom eliminira klirensom posredovanim neutrofilima, koji postaje zasićen pri višim dozama. Sukladno samoregulirajućem mehanizmu klirensa, koncentracija lipegfilgrastima u serumu sporo opada tijekom kemoterapijom izazvanog prolaznog najnižeg sniženja broja neutrofila i brzo nakon početka oporavka neutrofila (vidjeti sliku 1).
Medijan serumske koncentracije lipegfilgrastima (ng/ml)
Medijan ABN (x 109 stanica/l)
Slika 1: Profil medijana serumske koncentracije lipegfilgrastima i medijana apsolutnog broja neutrofila (ABN) u bolesnika liječenih kemoterapijom nakon jedne injekcije od 6 mg lipegfilgrastima
Lipegfilgrastim
ABN
Dani ispitivanja, injekcija lipegfilgrastima 0. dana
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Zbog mehanizma klirensa posredovanog neutrofilima, ne očekuje se da će na farmakokinetiku lipegfilgrastima utjecati oštećenje funkcije bubrega ili jetre.
Stariji bolesnici
Ograničeni podaci prikupljeni u bolesnika pokazuju da je farmakokinetika lipegfilgrastima u starijih bolesnika (u dobi od 65 do 74 godine) slična onoj u mlađih bolesnika. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju faze I (vidjeti dio 5.1) geometrijske srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija u krvi (Cmax) nakon jedne supkutane injekcije od 100 μg/kg (najviše 6 mg) lipegfilgrastima uz prvi ciklus kemoterapije bile su 243 ng/ml u dobnoj skupini od 2 do < 6 godina, 255 ng/ml u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina i 224 ng/ml u dobnoj skupini od 12 do < 18 godina. Maksimalna koncentracija u krvi dosegnuta je nakon medijana vremena (tmax) od 23,9 sati, 30,0 sati, odnosno 95,8 sati.
Farmakokinetičko i farmakodinamičko (PK-PD) modeliranje podataka u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do < 18 godina i primijenjene doze od 100 µg/kg), uključujući dodatne podatke iz ispitivanja faze II (vidjeti dio 5.1) i kombiniranje s prethodnim PK podacima u odraslih, podupire opažanje da su u pedijatrijskih bolesnika postignute usporedive izloženosti lipegfilgrastimu u serumu u usporedbi s odraslim bolesnicima i da su PK i PD parametri bili usporedivi u svim pedijatrijskim ispitivanim skupinama tjelesne težine te podupire preporučene doze za raspone tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika.
Bolesnici prekomjerene tjelesne težine
Opažen je trend smanjenja izloženosti lipegfilgrastimu s povećanjem tjelesne težine. To može dovesti do smanjenih farmakodinamičkih odgovora u bolesnika s velikom tjelesnom težinom (> 95 kg).
Posljedično smanjenje djelotvornosti u ovih bolesnika ne može se isključiti na temelju postojećih
podataka.
Farmaceutski podaci - Lonquex 6 mg/0,6 ml
ledena acetatna kiselina
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) sorbitol (E420)
polisorbat 20 voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjenu štrcaljku ili bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Lonquex se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi ispod 25 °C tijekom jednokratnog razdoblja do najviše 7 dana. Nakon što se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se mora primijeniti unutar tog razdoblja ili baciti.
Napunjena štrcaljka
Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s čepom klipa [poli(etilen-ko-tetrafluoroetilen)-obložena brombutilna guma] i pričvršćenom iglom za injekciju (nehrđajuči čelik, 29G [0,34 mm] ili 27G [0,4 mm] x 0,5 inča [12,7 mm]).
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine.
Veličine pakiranja od 1 i 4 napunjene štrcaljke sa sigurnosnom napravom (koja sprječava ubodnu ozljedu iglom i ponovnu uporabu) ili od 1 napunjene štrcaljke bez sigurnosne naprave.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Bočica
Bočica od prozirnog, borosilikatnog stakla tipa I s čepom od brombutilne gume i aluminijskim
prstenom s polipropilenskom flip-off kapicom.
Jedna bočica sadrži 0,6 ml otopine.
Veličine pakiranja od 1 ili 6 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati. Smiju se primijeniti samo bistre, bezbojne otopine koje ne sadrže vidljive čestice.
Otopini treba dopustiti da dosegne ugodnu temperaturu (15 °C – 25 °C) za injekciju. Potrebno je izbjegavati žustro potresanje. Pretjerano potresanje može izazvati agregaciju
lipegfilgrastima, te ga tako učiniti biološki neaktivnim.
Lonquex ne sadrži nikakve konzervanse. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke ili bočice lijeka Lonquex namijenjene su samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek koji je preostao u bočici mora se baciti na odgovarajući način. Ne čuvati neiskorišteni dio lijeka za kasnije primjene.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.