Viramune 200 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Viramune 200 mg
Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih, adolescenata i djece svih dobnih skupina (vidjeti dio 4.2).
Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).
Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcije. Doziranje
Bolesnici u dobi od 16 godina i stariji
Preporučena doza lijeka Viramune je jedna tableta od 200 mg dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga jedna tableta od 200 mg dvaput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.
U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 8 sati od kada je trebala biti uzeta, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je doza propuštena, a prošlo je više od 8 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
Na što treba paziti u doziranju
Bolesnicima kod kojih se tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja uz dozu od 200 mg/dan pojavi osip ne smiju povećavati dozu Viramunea dok se osip ne povuče. Izolirani se osip mora pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Režim doziranja od 200 mg jednom dnevno ne smije se nastaviti dulje od 28 dana,
već u takvom slučaju treba odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije.
Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina dulje od 7 dana moraju ponovo početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje.
Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe
Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje bubrega
Za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom koja zahtijeva dijalizu, preporučuje se dodatna doza od
200 mg nevirapina nakon svake dijalize. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti
dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Viramune 200 mg tablete, prema prethodno opisanom rasporedu doziranja, pogodne su za primjenu u veće djece, osobito adolescenata, mlađih od 16 godina s tjelesnom težinom većom od 50 kg ili čija je tjelesna površina veća od 1,25 m2 prema Mostellerovoj formuli. Doziranje u obliku oralne suspenzije, koja se može dozirati prema tjelesnoj težini ili tjelesnoj površini, namijenjen je djeci u toj dobnoj skupini čija je tjelesna težina manja od 50 kg ili čija je tjelesna površina manja od 1,25 m2 (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Viramune oralnu suspenziju).
Djeca mlađa od tri godine starosti.
Za bolesnike mlađe od 3 godine i za sve druge dobne skupine, dostupno je doziranje u obliku oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem (vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka).
Način primjene
Tablete se uzimaju s tekućinom, i ne smiju se drobiti ili žvakati. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.
Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 × gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini
< 5 × GGN.
Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 × GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).
Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1).
Viramune se ne smije primjenjivati kao monoterapija aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.
Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4+ (> 250/mm3 u odraslih žena i > 400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNA u plazmi – tj. koncentraciju ≥ 50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4+ većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4+ stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNA u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike.
U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).
Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).
Kožne reakcije
Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa.
Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.
Primjena nevirapina u dozama iznad preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Opažena je rabdomioliza kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom nevirapina.
Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.
Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja
javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.
Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga, bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda. Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja, doza ne smije postupno povećavati, dok se ne riješi osip.
Režim doziranja jednom dnevno od 200 mg ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.
Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.
Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan s nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT > 5 × GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.
Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).
Jetrene reakcije
Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije.
Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.
Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.
Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 × GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.
Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4+ na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNA u plazmi i povišen broj CD4+ na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4+ > 250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4+ < 250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNA u plazmi i brojem CD4+ > 400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4+ < 400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4+ nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj.
< 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.
Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje testove jetrenih funkcija.
Praćenje funkcije jetre
Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.
Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.
Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nisu kontraindikacija za nastavak terapije.
Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.
Ako su AST ili ALT ≥ 2,5 × GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT > 5 × GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini
< 5 × GGN (vidjeti dio 4.3).
Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.
Ako se AST ili ALT povise na > 5 × GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom od 200 mg/dan u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi 400 mg/dan. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.
Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.
Bolest jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Viramune nije ustanovljena u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitati infomacije o lijeku i za te lijeke.
Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti
praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.
Ostala upozorenja
Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.
Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.
Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron-acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.
U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.
Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.
Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.
Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti
dio 4.5).
Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili
bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.
Laktoza: Viramune tablete sadrže 636 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.
Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.
Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.
Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, ↔ = Bez učinka
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Interakcije | Preporuke s obzirom na istodobnu primjenu |
| ANTIMIKROBNI LIJEKOVI | ||
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| NRTI-i | ||
| Didanozin100-150 mg 2x/dan | Didanozin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin NODidanozin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) | Didanozin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Emtricitabin | Emtricitabin nije inhibitor CYP 450 enzima u ljudi. | Viramune i emtricitabin se mogu istodobno primjenjivati bezprilagodbe doze. |
| Abakavir | Abakavir nije inhibirao izoformecitokroma P450 u mikrosomima ljudske jetre. | Viramune i abakavir se moguistodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Lamivudin 150 mg 2x/dan | Bez promjena vidljivog klirensa i volumena distribucije lamivudina što ukazuje na odsustvo indukcijskog učinka nevirapina na klirenslamivudina. | Lamivudin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Stavudin30/40 mg 2x/dan | Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudin Cmin NOStavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapin: u usporedbi s povijesnom kontrolom, razine su nepromijenjene. | Stavudin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Tenofovir300 mg 1x/dan | Razine tenofovira u plazmi ostaju nepromijenjene kada se primjenjuje istodobno s nevirapinom.Razine nevirapina u plazmi nisu bile promijenjene istodobnom primjenomtenofovira. | Tenofovir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Zidovudin100-200 mg 3x/dan | Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudin Cmin NOZidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)Nevirapin: zidovudin nije imao učinke na farmakokinetiku nevirapina. | Zidovudin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudine te posebno pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod tihbolesnika nužno je pažljivo praćenje hematoloških parametara. |
| NNRTI-i | ||
| Efavirenz600 mg 1x/dan | Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza i Viramunea (vidjeti dio 4.4) zbog dodatne toksičnosti i izostanka koristi u smislu djelotvornosti u odnosu nasam NNRTI (za rezultate 2NN ispitivanja, vidjeti dio 5.1). |
| Etravirin | Istodobna primjena etravirina s nevirapinom može izazvati značajno smanjenje koncentracija etravirina uplazmi i gubitak terapijskog učinka etravirina. | Istodobna primjena Viramunea s NNRTI-ima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). |
| Rilpivirin | Interakcije nisu ispitivane. | Istodobna primjena Viramunea s NNRTI-ima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). |
| Inhibitori proteaza | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1x/dan 400/100 mg 1x/dan | Atazanavir/r 300/100mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)Atazanavir/r 400/100mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (u usporedbi s 300/100 mg bez nevirapina)Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)Nevirapin Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) | Ne preporučuje se istodobna primjena atazanavir/ritonavira i Viramunea (vidjeti dio 4.4). |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dan | Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Fosamprenavir 1400 mg 2x/dan | Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Ne preporučuje se istodobna primjena fosamprenavira i Viramunea, ako se fosamprenavir ne primjenjuje u kombinaciji istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.4). |
| Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2x/dan | Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprenavir/ritonavir i Viramune mogu se primjenjivati istodobno bez prilagodbe doze. |
| Lopinavir/ritonavir (kapsule) 400/100 mg 2x/dan | Odrasli bolesnici:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Povišenje doze lopinavir/ritonavira na 533/133 mg (4 kapsule) ili 500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg svaka) dvaput dnevno s hranom preporučuje se u kombinaciji s Viramuneom. Prilagodba dozeViramunea nije potrebna pri istodobnoj primjeni s lopinavirom. |
| Lopinavir/ritonavir (oralna otopina) 300/75 mg/m2 2x/dan | Pedijatrijski bolesnici:Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Za djecu, povišenje doze lopinavir/ritonavira na300/75 mg/m2 dvaput dnevno s hranom treba razmotriti kada se primjenjuje u kombinaciji s Viramuneom osobito za bolesnike u kojih se sumnja na smanjenupodložnost na lopinavir/ritonavir. |
| Ritonavir600 mg 2x/dan | Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapin: Istodobna primjena ritonavira ne vodi do klinički značajne promjene u razinama nevirapina uplazmi. | Ritonavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Sakvinavir/ritonavir | Ograničeni podaci dostupni za meke želatinaste kapsule sakvinavira pojačane ritonavirom ne ukazuju na klinički značajnu interakciju izmeđusakvinavira pojačanog ritonavirom i nevirapinom | Sakvinavir/ritonavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2x/dan | Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija.Ograničeni podaci dostupni iz ispitivanja faze IIA na bolesnicima inficiranih HIV-om pokazali su klinički beznačajno 20%-tnosmanjenje Cmin tipranavira. | Tipranavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| INHIBITORI ULAZA | ||
| Enfuvirtid | Zbog metaboličkog puta ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između enfuvirtida inevirapina. | Enfuvirtid i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Maravirok300 mg 1x/dan | Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Maravirok Cmin NOMaravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) u usporedbi s povijesnom kontrolomKoncentracije nevirapina nisu mjerene, ne očekuje se učinak. | Maravirok i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| INHIBITORI INTEGRAZE | ||
| Elvitegravir/kobicistat | Interakcije nisu ispitivane. Kobicistat, inhibitor citokroma P450 3A, značajno inhibira jetrene enzime kao i druge metaboličke puteve. Stoga bi istodobna primjena vjerojatno rezultirala promijenjenim vrijednostima kobicistata i Viramuneau plazmi. | Istodobna primjena Viramunea s elvitegravirom u kombinaciji s kobicistatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). |
| Raltegravir 400 mg 2x/dan | Nisu dostupni klinički podaci. Zbogmetaboličkog puta raltegravira ne očekuju se interakcije. | Raltegravir i Viramune mogu seistodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTIBIOTICI | ||
| Klaritromicin 500 mg 2x/dan | Klaritromicin AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Klaritromicin Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)Klaritromicin Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)Metabolit 14-OH klaritromicin AUC↑ 1,42 (1,16-1,73)Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin↔ 0 (0,68-1,49)Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax↑ 1,47 (1,21-1,80)Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24u usporedbi s povijesnom kontrolom. | Izloženost klaritromicinu bila je značajno smanjena, a izloženost 14-OH metabolitu povećana. S obzirom da aktivni metabolit klaritromicina ima smanjenu aktivnost protiv Mycobacterium avium-intracellulare complex, ukupna aktivnost protiv patogena se može promijeniti. Potrebno je razmotriti alternative klaritromicinu, kao što je azitromicin. Preporučuje se pomno praćenje funkcije jetre. |
| Rifabutin150 ili 300 mg 1x/dan | Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)Prijavljeno je klinički beznačajno povećanje vidljivog klirensa nevirapina za 9% u usporedbi spovijesnom kontrolom. | Bez značajnog učinka na rifabutin i srednje vrijednosti PK parametara Viramunea. Rifabutin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. Međutim, zbog velike interindividualne varijabilnosti neki bolesnici imaju veliko povećanje izlaganja rifibutinu pa rizik toksičnosti rifabutina može biti povećan. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni. |
| Rifampicin 600 mg 1x/dan | Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin NORifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)Nevirapin AUC ↓ 0,42 | Ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i Viramunea (vidjeti dio 4.4). Liječnici koji trebaju liječiti bolesnike istodobnoinficiranih tuberkulozom koji se liječe Viramuneom mogu, umjesto |
| Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50u usporedbi s povijesnom kontrolom. | toga, razmotriti istodobnu primjenu rifabutina. | |
| ANTIFUNGICI | ||
| Flukonazol 200 mg 1x/dan | Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Nevirapin: izloženost ↑100% u usporedbi s povijesnim podacima kada je nevirapin primjenjivan sam. | Zbog rizika od povećanog izlaganja Viramuneu, nužan je oprez ako se lijekovi primjenjuju istodobno, a bolesnici se moraju pomno pratiti. |
| Itrakonazol 200 mg 1x/dan | Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62Nevirapin: nije bilo značajne razlike ufarmakokinetičkim parametrima nevirapina. | Povišenje doze itrakonazola mora se razmotriti kada se istodobno primjenjuju ova dva lijeka. |
| Ketokonazol 400 mg 1x/dan | Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin NOKetokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)Nevirapin: razine u plazmi ↑1,15-1,28 u usporedbi s povijesnom kontrolom | Ne preporučuje se istodobna primjena ketokonazola i Viramunea (vidjeti dio 4.4). |
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B I C | ||
| Adefovir | Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su slab antagonizam nevirapina s adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije povrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost.Adefovir nije utjecao na neku od čestih CYP izoformi za koje se zna da su uključene u metabolizam lijeka u ljudi te se izlučuje renalnim putem.Ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijekova. | Adefovir i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Entekavir | Entekavir nije supstrat, induktor ili inhibitor enzima citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta entekavira, ne očekuju se kliničkiznačajne interakcije među lijekovima. | Entekavir i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Interferoni (pegilirani interferoni alfa 2a i alfa 2b) | Interferoni nemaju poznat učinak na CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se klinički značajne interakcije međulijekovima. | Interferoni i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Ribavirin | Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali slab antagonizam nevirapina s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Ribavirin ne inhibira enzime citokroma P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja toksičnosti da ribavirininducira jetrene enzime. Ne očekuju | Ribavirin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| se klinički značajne interakcije među lijekovima. | ||
| Telbivudin | Telbivudin nije supstrat, induktor niti inhibitor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta telbivudina ne očekuju se klinički značajneinterakcije među lijekovima. | Telbivudin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTACIDI | ||
| Cimetidin | Cimetidin: nije viđen značajan učinak na PK-parametre cimetidina.Nevirapin Cmin ↑ 1,07 | Cimetidin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTITROMBOTICI | ||
| Varfarin | Interakcije između nevirapina i antitrombotika varfarina su kompleksne, s potencijalom za povećanje i za smanjenje vremenakoagulacije, kada se primjenjuju istodobno. | Mora se osigurati pomno praćenje antikoagulacijskih razina. |
| KONTRACEPTIVI | ||
| Depo-medroksiprogesteron acetat (DMPA) 150 mg svaka 3 mjeseca | DMPA AUC ↔DMPA Cmin ↔DMPA Cmax ↔Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑1,20 | Istodobna primjena Viramunea nije promijenila učinke ovulacijske supresije DMPA. DMPA i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Etinil estradiol (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin NOEE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Oralni hormonski kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune (vidjeti dio 4.4). Odgovarajuće doze hormonskih kontraceptiva (oralni ili drugi oblici primjene), osim DMPA, u kombinaciji s Viramuneom nisuutvrđene s obzirom na sigurnost i djelotvornost. |
| Noretindron (NET) 1,0 mg 1x/dan | NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)NET Cmin NONET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGETICI/OPIOIDI | ||
| Doziranje metadona za pojedinog bolesnika | Metadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Metadon Cmin NOMetadon Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Bolesnici na metadonskoj terapiji održavanja, a koji započinju terapiju Viramuneom treba pratiti radi znakova apstinencije tesukladno tome prilagoditi dozu metadona. |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava | Razina nevirapina u serumu može se sniziti uz istodobnu primjenu biljnih pripravka gospine trave (Hypericum perforatum) zbog indukcijskog učinka lijeka gospine trave na metabolizirajuće enzime i/ili transportne proteine. | Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu i Viramune ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjetidio 4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, valja provjeriti koncentracije nevirapina i ako je moguće broj virusnih razina te prekinuti primjenu gospine trave. Nakon prekida uzimanja gospinetrave razine nevirapina mogu se povisiti pa može biti potrebna |
| prilagodbe doze Viramunea. Inducirajući učinak se može održati najmanje 2 tjedna nakonprekida liječenja gospinom travom. |
Ostale informacije:
Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihovo stvaranje.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Trudnoća
Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim ženkama štakora i kunića nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidi dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju Viramunea trudnicama (vidjeti dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4+ stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNA u plazmi (50 ili više kopija/ml), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4).
Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4+ stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na
trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.
Dojenje
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.
Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja Viramuneom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramuneom u svim kliničkim studijama bile su osip, alergijske reakcije, hepatitis, abnormalni nalazi testova jetrene funkcije, mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, vrućica, glavobolja i mijalgija.
Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, uz visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Prijavljeno je da sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramunea. Procjena učestalosti temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja o nuspojavama za koje se smatra da su povezane s liječenjem Viramuneom.
Učestalost nuspojava klasificirana je prema sljedećim definicijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često granulocitopenija
Manje često anemija
Poremećaji imunološkog sustava
Često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju) Manje često anafilaktička reakcija
Rijetko reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome
Poremećaji živčanog sustava
Često glavobolja
Poremećaji probavnog sustava
Često mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev
Poremećaji jetre i žuči
Često hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,9%) Manje često žutica
Rijetko fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često osip (12,5%)
Manje često Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Manje često artralgija, mijalgija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često vrućica, umor
Pretrage
Često abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza, povišene transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama-glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija)
Manje često snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak
Opis odabranih nuspojava
U ispitivanju 1100.1090 iz kojeg potječe većina prijavljenih nuspojava (n = 28), bolesnici na placebu imali su višu incidenciju događaja granulocitopenije (3,3%) nego bolesnici na nevirapinu (2,5%).
Anafilaktičke reakcije identificirane su u postmarketinškom praćenju, ali nisu opažene u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Učestalost je procijenjena iz statističkih
proračuna baziranih na ukupnom broju bolesnika izloženih nevirapinu u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 2718).
Snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak opaženi su u u kliničkim ispitivanjima uz istodobnu primjenu tenofovira/emtricitabina.
Metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4)
Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.
U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Koža i potkožna tkiva
Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip, a osip koji se pripisuje Viramuneu uz kombiniranu terapiju u kontroliranim ispitivanjima događa se kod bolesnika 12,5%.
Osipi su obično blage do umjerene makulopapularno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikarija). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.
Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).
Jetra i žuč
Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u
djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom dozama koje variraju od 800 do 6000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.
Pedijatrijska populacija
Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.
Farmakološka svojstva - Viramune 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG01.
Mehanizam djelovanja
Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske
DNA- polimeraze α, β, γ, ili ᵝ. Antivirusna aktivnost in vitro
Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se replicira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.
In vitro, nevirapin u kombinaciji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1-aktivnosti (vidjeti dio 4.5) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom
rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.
Rezistencija
Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100-250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.
Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n = 71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n = 25) ili dvaput dnevno (n = 46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
Ukrižena rezistencija
Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija na efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin.
Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.
Klinički rezultati
Viramune je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.
Liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni
Studija 2NN
2 NN studija dvostrukih nenukleozida je randomizirana, otvorena, multicentrična, prospektivna studija u kojoj su uspoređena dva NNRTI-a – nevirapin i efavirenz – kao monoterapija u usporedbi s njihovom kombinacijom.
1216 bolesnika prethodno neliječenih antiretrovirusnim lijekovima s HIV-1 RNA u plazmi
> 5000 kopija/ml primali su Viramune 400 mg jednom dnevno, Viramune 200 mg dvaput dnevno, efavirenz 600 mg jednom dnevno ili Viramune (400 mg) i efavirenz (800 mg) jednom dnevno, plus stavudin i lamivudin tijekom 48 tjedana.
Primarni ishod, terapijski neuspjeh, definiran je kao sniženje plazmatske razine HIV-1 RNA tijekom prvih 12 tjedana ili nalaza dva uzastopna mjerenja koja pokazuju više od 50 kopija/ml nakon
24 tjedana liječenja ili progresija bolesti.
Medijan dobi bio je 34 godine, a oko 64% bolesnika bili su muškarci, medijan broja CD4+ stanica bio je 170 i 190 stanica po mm3 u skupini na Viramuneu dvaput dnevno i skupini na efavirenzu. Nije bilo značajnih razlika u demografiji i početnim vrijednostima između liječenih skupina.
Predodređena primarna djelotvornost liječenih skupina bila je uspoređena između Viramunea dvaput dnevno i efavirenza.
Nevirapin u režimu doziranja dva puta dnevno i režim doziranja efavirenza nisu se značajno razlikovali (p = 0,091) u smislu djelotvornosti mjerene terapijskim neuspjehom ili nekom od komponenti terapijskog neuspjeha, uključujući virološki neuspjeh.
Istodobna primjena nevirapina (400 mg) i efavirenza (800 mg) bila je povezana s najvišom učestalošću kliničkih nuspojava i najvišom stopom terapijskog neuspjeha (53,1%). Kako kombinacija nevirapina i efavirenza nije imala dodatnu djelotvornost, a učestalost nuspojava bila je viša nego za svaki lijek zasebno, ova se kombinacija ne preporučuje.
Dvadeset posto bolesnika u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i 18% bolesnika na efavirenzu imalo je najmanje jednu kliničku nuspojavu 3. ili 4. stupnja. Klinički hepatitis prijavljen kao klinička nuspojava dogodio se u 10 (2,6%) bolesnika na nevirapinu dvaput dnevno i u 2 (0,5%) bolesnika na efavirenzu. Udio bolesnika s najmanje jednim laboratorijskim nalazom povezanim s oštećenjem jetre stupnja 3 ili 4 bio je 8,3% za nevirapin primijenjen dvaput dnevno, a 4,5% za efavirenz. Među bolesnicima koji su imali laboratorijske nalaze oštećenja jetre stupnja 3 ili 4, udio onih koji su bili istodobno inficirani s virusom hepatitisa B ili C bio je 6,7% odnosno 20,0% u skupini koja je dobivala nevirapin dvaput dnevno, odnosno 5,6% i 11,1% u skupini koja je dobivala efavirenz.
Trogodišnje praćenje bolesnika u 2NN studiji
U ovoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji uspoređena je antivirusna djelotvornost Viramunea i efavirenza u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom tijekom 3 godine u bolesnika koji su sudjelovali u 2NN studiji, od 49. do 144. tjedna. U studiji su sudjelovali bolesnici koji su u 48. tjednu 2NN ispitivanja, kada je ispitivanje završeno, još uvijek bili pod aktivnim praćenjem, te su nastavili liječenje u klinici uključenoj u studiju. Primarni ishodi ispitivanja (postotak bolesnika s neuspjelim liječenjem), sekundarni ishodi ispitivanja i osnovna terapija bili su slični kao i u originalnom 2NN ispitivanju.
Ispitivanje je pokazalo dugotrajan odgovor na Viramune tijekom najmanje 3 godine te je dokazana ekvivalencija, unutar granice 10% između Viramunea 200 mg dvaput dnevno i efavirenza u pogledu neuspjeha liječenja. Dva se liječenja nisu statistički razlikovala niti u primarnim (p = 0,92) niti u sekundarnim ishodima ispitivanja.
Studije o liječenju bolesnika koji su prethodno bili liječeni
NEFA studija
NEFA je prospektivno, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo opcije liječenja za bolesnike koji su s prethodnog liječenja inhibitorima proteaza prebačeni na Viramune, efavirenz ili abakavir, a pri tome su imali nedetektabilno opterećenje virusa u plazmi.
Uključeno je 460 odraslih koji su prethodno uzimali dva nukelozidna inhibitora reverzne transkriptaze i najmanje jedan inhibitor proteaza i koji su tijekom najmanje 6 prethodnih mjeseci imali razine HIV-1 RNA < 200 kopija/ml te su prebačeni na Viramune (155 bolesnika), efarvirenz (156) ili abakavir (149).
Primarni ishod ispitivanja bila je smrt, progresija u sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili porast razina HIV1 RNA do 200 kopija ili više po ml.
Vjerojatnost postizanja primarnog ishoda nakon 12 mjeseci liječenja, procjena po Kaplan-Meieru, bila je 10% za Viramune, 6% za efavirenz i 13% za abakavir (p = 0,10 prema ITT analizi).
Ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža (61 bolesnik, ili 41%) u skupini na abakaviru nego u skupini na nevirapinu (83 bolesnika ili 54%) ili skupini na efavirenzu (89 bolesnika ili 57%).
Značajno manje bolesnika u skupini na abakaviru (9 bolesnika ili 6%) nego u skupini na nevirapinu (26 bolesnika ili 17%) ili skupini na efavirenzu (27 bolesnika ili 17%) prekinulo je uzimanje lijeka zbog nuspojava.
Perinatalni prijenos
Provedena su brojna ispitivanja primjene Viramunea u smislu perinatalnog prijenosa, a najznačajnije je HIVNET 012. Ovo ispitivanje je pokazalo značajno smanjenje prijenosa uz jednokratnu dozu nevirapina (13,1% (n = 310) u skupini na Viramuneu u odnosu na 25,1% (n = 308) u skupini s ultrakratkom primjenom zidovudina (p = 0,00063)). Monoterapija Viramuneom je povezana s
razvojem rezistencije na NNRTI. Jednokratna doza nevirapina kod majki ili djece može dovesti do smanjene djelotvornosti ako se režim liječenja HIV-a nevirapinom uvodi kasnije, u roku od 6 mjeseci ili kraćem spomenutim bolesnicima. Kombinacija drugih antiretrovirusnih lijekova s jednokratnom dozom nevirapina smanjuje pojavnost rezistencije na nevirapin. Kada su dostupni drugi antiretrovirusni lijekovi, režim liječenja s jednokratnom dozom Viramunea se mora kombinirati s dodatnim učinkovitim antiretrovirusnim lijekovima (u skladu s preporukama međunarodno priznatih smjernica).
Klinički značaj ovih podataka u europskim populacijama nije utvrđen. Nadalje, u slučaju kada se Viramune primjenjuje kao jednokratna doza radi prevencije vertikalnog prijenosa infekcije HIV-om 1, ne može se isključiti rizik od hepatotoksičnosti u majke i djeteta.
Pedijatrijska populacija
Rezultati analize studije BI 1100.1368 provedene u Južnoj Africi, potvrdili su da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48. tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48-tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivani sigurnosni problemi.
Bioraspoloživost Viramune tableta usporedna je bioraspoloživosti oralne suspenzije, te se mogu primjenjivati naizmjenično s oralnom suspenzijom u dozama do 200 mg.
Apsorpcija: Nakon peroralne primjene nevirapin se dobro apsorbira (> 90%) u zdravih dobrovoljaca i odraslih s HIV-1 infekcijom. Apsolutna bioraspoloživost u 12 zdravih odraslih osoba nakon jednokratne doze bila je 93 ± 9% (srednja vrijednost SD) za tabletu od 50 mg i 91 ± 8% za oralnu otopinu. Vršne koncentracije nevirapina u plazmi od 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) postignute su 4 sata nakon jednokratne doze od 200 mg. Nakon višekratnih doza, vršne koncentracije nevirapina izgleda da se povećavaju linearno u rasponu doza od 200 do 400 mg/dan. Literaturni podaci temeljeni na 20
HIV-om inficiranih bolesnika ukazuju na stanje dinamičke ravnoteže Cmax od 5,74 µg/ml (5,00-7,44) i Cmin od 3,73 µg/ml (3,20-5,08) te AUC od 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u bolesnika koji uzimaju
200 mg nevirapina dvaput dnevno. Drugi objavljeni podaci idu u prilog ovim zaključcima. Dugotrajna djelotvornost najizglednija je u bolesnika u kojih vrijednosti nevirapina prelaze 3,5 µg/ml.
Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncentracijama u rasponu 1-10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n = 6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncentracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.
Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno oksidativno biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike
91,4 ± 10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3 ± 11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1 ± 1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja < 3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.
Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.
Oštećenje bubrega: U odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina, CLcr, > 80 ml/min) (n = 8), bolesnici s blagom (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), umjerenom (30 ≤ CLcr
< 50 ml/min), teškom (CLcr < 30 ml/min) ili terminalnom bubrežnom disfunkcijom (dijalizirani) (n = 23) nisu se razlikovali u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, u bolesnika s
terminalnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva dijalizu tijekom jednotjednog ekspozicijskog razdoblja AUC nevirapina bio je za 43,5% smanjen. Došlo je do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadomještanje terapije nevirapina s dodatnih 200 mg Viramunea nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr
≥ 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze Viramunea.
Oštećenje jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n = 17; Ishak indeks 1-2),
umjerenom (n = 20; Ishak indeks 3-4),
ili teškom (n = 9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)
fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.
Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala Viramune u dozi od 200 mg dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.
Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.
U farmakokinetičkim ispitivanjima nevirapina od 200 mg u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4), primijećen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4).
Spol i starije osobe
Podaci za 1077 bolesnika (391 žena) uključenih u multinacionalnu studiju 2NN iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela. Smatra se da se farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (između 19-68 godina) ili rasi (crnci, Hispanci ili bijelci). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.
Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77-13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.
Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n = 17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.
Farmaceutski podaci - Viramune 200 mg
celuloza, mikrokristalična laktoza (u obliku hidrata) povidon K25
natrijev škroboglikolat silicijev dioksid, koloidni magnezijev stearat
Pakiranje za početak liječenja
Blister od polivinilklorid (PVC)/aluminijske folije kroz kojeg se mogu protisnuti tablete (blister sa 7 tableta).
Kutija sadrži 2 blistera (14 tableta).
Pakiranja za održavanje liječenja
Blister od polivinilklorid (PVC)/aluminijske folije kroz kojeg se mogu protisnuti tablete (blister s 10 tableta).
Kutija sadrži 6 ili 12 blistera (60 ili 120 tableta).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.