Invokana 300 mg filmom obložene tablete

Invokana je indicirana kao dopuna dijeti i tjelovježbi za liječenje odraslih bolesnika i djece u dobi od 10 i više godina s nedovoljno kontroliranim dijabetesom tipa 2:

• kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošenja ili kontraindikacija

• kao dodatak drugim lijekovima za liječenje dijabetesa

  Za rezultate ispitivanja koji se odnose na kombinirane terapije, učinke na regulaciju glikemije, kardiovaskularne i bubrežne događaje te ispitivane populacije vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Preporučena početna doza kanagliflozina je 100 mg jedanput dnevno. Za one bolesnike koji podnose kanagliflozin od 100 mg jedanput dnevno i koji imaju procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² ili CrCl ≥ 60 ml/min, a potrebna im je stroža regulacija glikemije, doza se može povisiti na 300 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4). Za preporuke za prilagodbu doze s obzirom na eGFR vidjeti tablicu 1.

Potreban je oprez u slučaju povećanja doze u bolesnika starosti ≥ 75 godina, u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili u drugih bolesnika za koje početna kanagliflozinom izazvana diureza predstavlja rizik (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja kanagliflozinom, u bolesnika s dokazanom deplecijom volumena, preporučuje se korekcija tog stanja (vidjeti dio 4.4).

Kad se kanagliflozin koristi kao dodatna terapija s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom (npr. sulfonilurejom), može se razmotriti primjena niže doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga, kako bi se smanjio rizik pojave hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Stariji

Mora se uzeti u obzir funkcija bubrega i rizik pojave deplecije volumena (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Za liječenje dijabetičke bubrežne bolesti kao dodatak standardnom liječenju (npr. ACE inhibitorima ili blokatoroima angiotenzinskih receptora), kanagliflozin treba primjenjivati u dozi od 100 mg jedanput dnevno (vidjeti tablicu 1). Budući da je djelotvornost kanagliflozina u snižavanju glikemije smanjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, dok u onih s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vjerojatno izostaje, treba razmotriti dodavanje drugih antihiperglikemijskih lijekova ako je potrebna dodatna regulacija glikemije. Za preporuke za prilagodbu doze s obzirom na eGFR vidjeti tablicu 1.

Tablica 1: Preporuke za prilagodbu doze u odraslih i djece u dobi od 10 i više godina^a

1. Vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

2. Ako je potrebna dodatna regulacija glikemije, treba razmotriti dodavanje drugih antihiperglikemika.

3. Uz omjer albumina/kreatinina u mokraći > 300 mg/g

4. Nastaviti primjenu do uvođenja dijalize ili presađivanja bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, prilagodba doze nije potrebna.

Kanagliflozin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, te se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije potrebna prilagodba doze za liječenje dijabetesa tipa 2 u djece u dobi od 10 i više godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). U djece tjelesne težine < 50 kg savjetuje se oprez prilikom titriranja na dozu od 300 mg, budući da su podaci o sigurnosti ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost i učinkovitost kanaglifozina u djece mlađe od 10 godina nisu ustanovljene. Način primjene

Peroralna primjena

Invokana se mora uzeti peroralno jedanput na dan, najbolje prije prvog obroka u danu. Tablete se moraju progutati cijele.

U slučaju da propusti dozu, bolesnik ju treba uzeti čim se sjeti; međutim, ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Kanaglifozin se ne smije primjenjivati u bolesnika s dijabetesom tipa 1 (vidjeti „Dijabetička ketoacidoza” u dijelu 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Djelotvornost kanagliflozina u regulaciji glikemije ovisi o bubrežnoj funkciji, te je smanjena u bolesnika koji imaju umjereno oštećenje funkcije bubrega i vjerojatno nije prisutna u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

U odraslih bolesnika s eGFR < 60 ml/min/1,73m² ili s CrCl < 60 ml/min, prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija), naročito u onih na dozi od 300 mg. Dodatno, u takvih bolesnika prijavljeno je više događaja povišenog kalija i veće povišenje serumskog kreatinina i ureje u krvi (BUN) (vidjeti dio 4.8).

Stoga se u bolesnika s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ili CrCl < 60 ml/min doza kanagliflozina mora ograničiti na 100 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

Neovisno o vrijednosti eGFR prije početka liječenja, kod bolesnika koji su primali kanagliflozin opažen je početni pad vrijednosti eGFR, koji se zatim s vremenom ublažio (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Preporučen je nadzor bubrežne funkcije prema sljedećem:

• Prije početka liječenja kanagliflozinom i nakon toga najmanje godišnje, (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)

• Prije početka liječenja konkomitantnim lijekovima koji mogu smanjiti bubrežnu funkciju i periodično nakon toga

Postoji iskustvo s primjenom kanagliflozina u liječenju dijabetičke bolesti bubrega

(eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) s i bez albuminurije u odraslih bolesnika. Iako su obje skupine bolesnika imale koristi od liječenja kanagliflozinom, ta bi korist u bolesnika s albuminurijom mogla biti veća.

Primjena u bolesnika s rizikom pojave nuspojava povezanih s deplecijom volumena

Zbog svog mehanizma djelovanja, kanagliflozin, povećavajući ekskreciju glukoze urinom (UGE) inducira osmotsku diurezu, što može reducirati intravaskularni volumen i smanjiti krvni tlak (vidjeti dio 5.1). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kanagliflozina u odraslih, povećanje nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija) češće je primijećeno uz dozu od 300 mg i češće su zabilježene u prva tri mjeseca (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez u bolesnika kod kojih kanagliflozinom izazvano smanjenje krvnog tlaka može predstavljati rizik, poput bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika s

eGFR < 60 ml/min/1,73 m², bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji s anamnezom hipotenzije, bolesnika na diureticima ili u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zbog deplecije volumena, obično je primijećeno malo smanjenje srednje vrijednosti eGFR tijekom prvih 6 tjedana nakon početka liječenja kanagliflozinom u odraslih. U bolesnika koji su osjetljivi na veće redukcije intravaskularnog volumena, kao što je opisano iznad, ponekad su primijećena veća smanjenja eGFR (> 30%), uz naknadna poboljšanja, koja su manje često zahtijevala prekid liječenja kanagliflozinom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima se mora savjetovati da prijave simptome deplecije volumena. Ne preporučuje se primjena kanagliflozina u bolesnika koji uzimaju diuretike Henleove petlje (vidjeti dio 4.5), ili u onih koji imaju depleciju volumena, npr. zbog akutne bolesti (poput gastrointestinalne bolesti).

Za bolesnike koji uzimaju kanagliflozin, u slučaju interkurentnih stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (poput gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. tjelesni pregledi, mjerenja krvnog tlaka, laboratorijska ispitivanja uključujući ispitivanja bubrežne funkcije) i elektrolita u serumu. Može se razmotriti privremeni prekid liječenja kanagliflozinom za bolesnike u kojih se razvije deplecija volumena tijekom liječenja kanagliflozinom do popravka stanja. Ukoliko je liječenje prekinuto, u obzir treba uzeti čest nadzor glukoze.

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući kanagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i slučajeve sa smrtnim ishodom. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama kanagliflozina, uključujući i kod djece tjelesne težine manje od 50 kg, budući da izloženost dozi od 300 mg može prekoračiti razine koje su zabilježene u odraslih (vidjeti dio 4.2). Čini se da je rizik od DKA veći u bolesnika s umjerenim do teškim smanjenjem bubrežne funkcije kojima je potreban inzulin.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje lijekom Invokana treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog akutnih ozbiljnih bolesti. Ako je moguće, odgodite uzimanje lijeka Invokana kroz odgovarajuće vremensko razdoblje (odgovarajući broj dana) prije velike operacije, uključujući abdominalne i barijatrijske, ili bilo koje druge invazivne postupke povezane s produljenim gladovanjem. Preporučuje se praćenje ketona u serumu. Razmotrite zamjensku antihiperglikemijsku terapiju, uključujući inzulin.

Preporučuje se mjerenje razine ketona u krvi u odnosu na mjerenje razine ketona u mokraći. Liječenje lijekom Invokana može se ponovno započeti nakon što vrijednosti razine ketona ponovo postanu normalne i bolesnikovo stanje je stabilizirano.

Prije početka liječenja lijekom Invokana, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Nakon prekida primjene lijeka Invokana, u nekih bolesnika dijabetička ketoacidoza može biti produljena tj. može trajati duže od očekivanog prema vremenu poluvijeka kanaglifozina u plazmi (vidjeti dio 5.2). Produljena glukozurija primijećena je zajedno s perzistentnim DKA. Čimbenici neovisni o kanaglifozinu mogli bi biti uključeni u produljena razdoblja DKA. Nedostatak inzulina može doprinijeti produljenju dijabetičke ketoacidoze i mora se korigirati kada je potvrđen.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunim dijabetesom u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući faktor.

Sigurnost i djelotvornost kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene te se kanagliflozin ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene kanagliflozina u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest (KVB) ili najmanje 2 faktora rizika za KVB Invokana je bila povezana s povećanim rizikom od amputacije donjih ekstremiteta u odnosu na

placebo (0,63 naspram 0,34 događaja na 100 bolesnik-godina), a to se povećanje odnosilo prvenstveno na amputacije nožnog prsta i amputacije srednjeg dijela stopala (vidjeti dio 4.8). U dugoročnom kliničkom ispitivanju provedenom u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću nije opažena razlika u riziku od amputacije donjih ekstremiteta između bolesnika liječenih kanagliflozinom u dozi od 100 mg i onih koji su primali placebo. U tom su se ispitivanju primjenjivale mjere opreza opisane u nastavku. Budući da nije utvrđen podležeći mehanizam, nisu poznati faktori rizika za amputaciju osim općih faktora rizika.

Prije uvođenja lijeka Invokana potrebno je razmotriti faktore iz bolesnikove anamneze koji bi mogli povećati rizik od amputacije. Kao mjere opreza treba razmotriti pažljivo praćenje bolesnika s većim rizikom od amputacije te savjetovanje bolesnika o važnosti rutinske preventivne njege stopala i održavanja odgovarajuće hidracije. U bolesnika kod kojih se razviju događaji koji mogu prethoditi amputaciji, poput kožnog ulkusa na donjim ekstremitetima, infekcije, osteomijelitisa ili gangrene, može se razmotriti i prekid liječenja lijekom Invokana.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena).To je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka X te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški debridman).

Povišen hematokrit

Tijekom liječenja kanagliflozinom uočeno je povišenje hematokrita (vidjeti dio 4.8); stoga, nalaže se pažljivo nadziranje u bolesnika čiji je hematokrit već povišen.

Stariji

Stariji bolesnici mogu imati veći rizik za depleciju volumena, obzirom na veću vjerojatnost da se liječe diureticima i da imaju oštećenu funkciju bubrega. U bolesnika starosti ≥ 75 godina, prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija). Dodatno, u takvih bolesnika prijavljena su veća smanjenja eGFR (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Genitalne gljivične infekcije

Sukladno mehanizmu inhibicije kotransportera natrij glukoza 2 (SGLT2) s porastom UGE, u kliničkim ispitivanjima kanagliflozina prijavljena je vulvovaginalna kandidijaza u žena, a u muškaraca balanitis ili balanopostitis (vidjeti dio 4.8). I u muških i ženskih bolesnika s genitalnim gljivičnim infekcijama u anamnezi, infekcije su se češće razvijale. Balanitis ili balanopostitis javljali su se prvenstveno u neobrezanih muškaraca, a u nekim su slučajevima doveli do fimoze i/ili obrezivanja. Većinu genitalnih gljivičnih infekcija liječilo se topikalnim antimikoticima, bilo da je lijek propisao liječnik ili su se bolesnici liječili sami, uz nastavak liječenja lijekom Invokana.

Infekcije mokraćnog sustava

Slučajevi kompliciranih infekcija mokraćnog sustava uključujući pijelonefritis i urosepsu koji su bili prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih kanagliflozinom, često su dovodili do prekida liječenja. U bolesnika s kompliciranim infekcijama mokraćnog sustava potrebno je razmotriti privremeno ukidanje kanagliflozina.

Zatajenje srca

Iskustvo s klasifikacijom New York Heart Associaton (NYHA) III je ograničeno, a nema iskustva u kliničkim ispitivanjima s kanagliflozinom u klasifikaciji NYHA IV.

Laboratorijski nalazi mokraće

Zbog mehanizma djelovanja, bolesnici koji uzimaju kanagliflozin imat će pozitivan nalaz glukoze u mokraći.

Nepodnošenje laktoze

Tablete sadrže laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Kanagliflozin može dodatno djelovati na učinak diuretika i može povećati rizik pojave dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, mogu uzrokovati hipoglikemiju. Stoga, može biti potrebna niža doza inzulina i inzulinskih sekretagoga, kako bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s kanagliflozinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Djelovanje drugih lijekova na kanagliflozin

Metabolizam kanagliflozina odvija se prvenstveno putem glukoronidne konjugacije posredovane UDP glukuronozil transferazom 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin prenosi P-glikoprotein

(P-gp) i protein otpornosti na rak dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Induktori enzima (poput gospine trave [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) mogu smanjiti izloženosti kanagliflozinu. Nakon istovremene primjene kanagliflozina s rifampicinom (induktor različitih aktivnih transportera i enzima koji metaboliziraju lijekove), primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti kanagliflozinu (AUC) i vršne ^{koncentracije (C}max^{) od 51% i 28%. Ovo smanjenje izloženosti kanagliflozinu može smanjiti} djelotvornost.

U slučaju da se kombinirani induktori ovih UGT enzima i transportnih proteina moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, prikladno je praćenje regulacije glikemije radi procjene odgovora na kanagliflozin. U slučaju da se induktori ovih UGT enzima moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, u obzir se može uzeti povećanje doze na 300 mg jedanput na dan, ako bolesnici trenutno podnose kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan, imaju eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² ili

CrCl ≥ 60 ml/min, te zahtijevaju dodatnu regulaciju glikemije. U bolesnika s eGFR 45 ml/min/1,73 m² do < 60 ml/min/1,73 m² ili CrCl 45 ml/min do < 60 ml/min koji uzimaju kanagliflozin od 100 mg, koji istovremeno primaju terapiju induktorima UGT enzima i koji zahtijevaju dodatnu regulaciju glikemije, u obzir treba uzeti druge lijekove za snižavanje glukoze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kolestiramin potencijalno može dovesti do smanjenja izloženosti kanagliflozinu. Doziranje kanagliflozina mora biti barem 1 sat prije ili 4-6 sati nakon primjene sekvestranta žučne kiseline kako bi se na minimum smanjilo moguće međudjelovanje s njihovom apsorpcijom.

Ispitivanja interakcija pokazuju da metformin ne mijenja farmakokinetiku kanagliflozina, hidroklorotiazida, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), ciklosporina, i/ili probenecida.

Učinci kanagliflozina na druge lijekove

Digoksin

Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom dozom digoksina od 0,5 mg nakon čega je slijedilo 0,25 mg na dan tijekom 6 dana dovelo je do 20%-tnog povećanja AUC i ^{36%-tnog povećanja C}max ^{digoksina, vjerojatno zbog P-gp inhibicije. Primijećeno je da kanagliflozin} inhibira P-gp in vitro. Bolesnike koji uzimaju digoksin ili druge srčane glikozide (npr. digitoksin) mora se prikladno pratiti.

Litij

Istodobna primjena SGLT2 inhibitora s litijem može smanjiti koncentracije litija u serumu. Tijekom liječenja kanaglifozinom pažljivije pratite koncentracije litija u serumu, osobito tijekom početka liječenja i promjena doziranja.

Dabigatran

Učinak konkomitantne primjene kanagliflozina (slabi P-gp inhibitor) na dabigatran eteksilat (P-gp supstrat) nije ispitan. Kako koncentracije dabigatrana mogu biti povišene u prisutnosti kanagliflozina, kad se dabigatran kombinira s kanagliflozinom mora se provoditi praćenje (traženje znakova krvarenja ili anemije).

Simvastatin

Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 6 dana s jednom dozom simvastatina (supstrat CYP3A4) od 40 mg dovelo je do 12%-tnog povećanja AUC i 9%-tnog povećanja Cmax simvastatina, te 18%-tnog povećanja AUC i 26%-tnog povećanja Cmax kiseline simvastatina.

Povećanje izloženosti simvastatinu i kiselini simvastatina ne smatra se klinički značajnim.

Inhibicija BCRP-a kanagliflozinom ne može se isključiti u crijevima te se stoga povišena izloženost može pojaviti za lijekove koje prenosi BCRP, npr. određenim statinima poput rosuvastatina i nekim lijekovima protiv raka.

U ispitivanjima interakcija, kanagliflozin u stanju dinamičke ravnoteže nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), glibenklamida, paracetamola, hidroklorotiazida ili varfarina.

Interferencija s lijekovima/laboratorijskim pretragama

1,5-AG testovi

Povišenja ekskrecije glukoze urinom uz lijek Invokana mogu lažno sniziti razine 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) te mjerenja 1,5-AG učiniti nepouzdanima u procjeni kontrole glikemije. Stoga se 1,5-AG testovi ne smiju koristiti u svrhu procjene kontrole glikemije u bolesnika na kanagliflozinu. Za dodatne detalje bilo bi poželjno kontaktirati pojedinog proizvođača 1,5-AG testa.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kanagliflozina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kanagliflozin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Liječenje kanagliflozinom mora se prekinuti ako se ustanovi trudnoća.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se kanagliflozin i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se kanagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i farmakološki posredovani učinci u dojene mladunčadi i mladih štakora izloženih kanagliflozinu (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Kanagliflozin se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Djelovanje kanagliflozina na plodnost u ljudi nije ispitano. U ispitivanjima na životinjama nije zamijećeno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Kanagliflozin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kad se kanagliflozin uzima kao dodatna terapija uz inzulin ili inzulinski sekretagog, bolesnike treba upozoriti na rizik pojave hipoglikemije i na povišeni rizik za pojavu nuspojava povezanih s deplecijom volumena, poput posturalne omaglice (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost kanagliflozina ocijenjena je u 22 645 odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući 13 278 bolesnika liječenih kanagliflozinom i 9367 bolesnika liječenih usporednim lijekom u

15 dvostruko slijepih, kontroliranih ispitivanja faze 3 i faze 4. U sklopu dvaju ciljanih kardiovaskularnih ispitivanja liječeno je ukupno 10 134 odraslih bolesnika, koji su bili izloženi lijeku tijekom srednjeg razdoblja od 149 tjedana (223 tjedna u ispitivanju CANVAS i 94 tjedna u ispitivanju CANVAS-R), dok je u sklopu 12 dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3 i faze 4 liječeno 8114 odraslih bolesnika, koji su bili praćeni tijekom srednjeg razdoblja izloženosti lijeku od 49 tjedana. U posebnom ispitivanju bubrežnih ishoda ukupno je 4397 odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću bilo izloženo lijeku tijekom srednjeg razdoblja od

115 tjedana.

Primarna procjena sigurnosti i podnošljivosti provedena analizom objedinjenih podataka (n = 2313) iz četiri 26-tjedna placebo kontrolirana klinička ispitivanja (monoterapija i dodatna terapija s metforminom, metforminom i sulfonilurejom, i metforminom i pioglitazonom) u odraslih. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su hipoglikemija u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom, vulvovaginalna kandidijaza, infekcija mokraćnog sustava, poliurija ili polakizurija (to jest, učestalo mokrenje). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja kod ≥ 0,5% svih odraslih bolesnika liječenih kanagliflozinom u ovim ispitivanjima bile su vulvovaginalna kandidijaza

(0,7% ženskih bolesnika) i balanitis ili balanopostitis (0,5% muških bolesnika). Dodatne analize sigurnosti (uključujući dugotrajne podatke) iz podataka cijelog programa za kanagliflozin (placebo i aktivno kontrolirana ispitivanja) bila su provedena radi procjene prijavljenih nuspojava da bi se prepoznale nuspojave (tablica 2) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u tablici 2 temelje se na analizi objedinjenih podataka iz gore opisanih placebom i aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja. Nuspojave prijavljene tijekom primjene kanagliflozina nakon stavljanja u promet u svijetu su također uključene u ovu tablicu. Niže navedene nuspojave, poredane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Katregorije učestalosti su definirane prema sljedećem sporazumu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Tablični popis nuspojava (MedDRA) iz placebom^e i aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja^e i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet

1. Povezano s deplecijom volumena; vidjeti dio 4.4 i opis nuspojave u nastavku.

2. Vidjeti dio 4.4 i opis nuspojave u nastavku.

3. Vidjeti opis nuspojave u nastavku.

4. Vidjeti dio 4.4.

5. Profili sigurnosnih podataka iz individualnih pivotalnih ispitivanja (uključujući ispitivanja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega; u starijih bolesnika [≥ 55 godina starosti do ≤ 80 godina starosti]; u bolesnika s povećanim kardiovaskularnim i bubrežnim rizikom) općenito su u skladu s nuspojavama identificiranima u ovoj tablici.

6. Žeđ uključuje pojmove žeđ, suha usta i polidipsija.

7. Osip uključuje pojmove eritemni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip i vezikularni osip.

8. Povezano s frakturom kostiju; vidjeti opis nuspojave u nastavku.

9. Poliurija ili polakizurija uključuju termine poliurija, polakizurija, žurno mokrenje, nokturija i povećano stvaranje mokraće.

10. Vulvovaginalna kandidijaza uključuje termine vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis, vaginalna infekcija, vulvitis i genitalna gljivična infekcija.

11. Balanitis ili balanopostitis uključuju termine balanitis, balanopostitis, kandidni balanitis i genitalna gljivična infekcija.

12. Srednji postotak porasta u odnosu na početnu vrijednost za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram

    placeba, bio je za ukupni kolesterol 3,4% i 5,2% naspram 0,9%; HDL kolesterol 9,4% i 10,3% naspram 4,0%; LDL

    kolesterol 5,7% i 9,3% naspram 1,3%; ne HDL kolesterol 2,2% i 4,4% naspram 0,7%; trigliceride 2,4% i 0,0%

    naspram 7,6%.

13. Srednje vrijednosti promjene hematokrita u odnosu na početnu bila je 2.4% i 2,5% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 0,0% za placebo.

14. Srednje vrijednosti postotka promjene kreatinina u odnosu na početnu bila je 2,8% i 4,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 1,5% za placebo.

o Srednje vrijednosti postotka promjene urea nitrata u krvi u odnosu na početnu bila je 17,1% i 18,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 2,7% za placebo.

1. Srednje vrijednosti postotka promjene kalija u krvi u odnosu na početnu bila je 0,5% i 1,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 0,6% za placebo.

2. Srednje vrijednosti postotka promjene fosfata u krvi u odnosu na početnu bila je 3,6% i 5,1% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 1,5% za placebo.

Opis odabranih nuspojava

Dijabetička ketoacidoza

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću stopa incidencije ocijenjenih slučajeva dijabetičke ketoacidoze (DKA) iznosila je 0,21 (0,5%; 12/2200) odnosno 0,03 (0,1%; 2/2197) događaja na 100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin u dozi od 100 mg odnosno placebo. Od 14 bolesnika kod kojih je zabilježen DKA, prije početka liječenja njih 8 (7 u skupini koja je primala kanagliflozin od 100 mg i 1 u onoj koja je primala placebo) imalo je eGFR od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio 4.4).

Amputacija donjih ekstremiteta

U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest ili najmanje dva faktora rizika za kardiovaskularnu bolest kanagliflozin je bio povezan s povećanim rizikom od amputacije donjih ekstremiteta, što je primijećeno u integriranom programu ispitivanja CANVAS, koji se sastojao od ispitivanja CANVAS i CANVAS-R – dvaju velikih, dugoročnih, randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja u kojima se ocjenjivalo 10 134 odraslih bolesnika. Taj je nesrazmjer zabilježen već u prvih 26 tjedana liječenja. U sklopu ispitivanja CANVAS i CANVAS-R bolesnici su bili praćeni tijekom prosječnog razdoblja od 5,7 godina odnosno 2,1 godine. Neovisno o tome jesu li primali kanagliflozin ili placebo, rizik od amputacije bio je najveći u bolesnika koji su na početku ispitivanja u anamnezi već imali amputaciju, perifernu vaskularnu bolest i neuropatiju. Rizik od amputacije donjih ekstremiteta nije ovisio o dozi. Rezultati analize podataka o amputacijama iz integriranog programa ispitivanja CANVAS prikazani su u tablici 3.

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda pod nazivom CREDENCE, koje je obuhvatilo

4397 odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću, nije bilo razlike u riziku od amputacija donjih ekstremiteta kod primjene kanagliflozina u dozi od 100 mg u odnosu na

placebo (1,2 naspram 1,1 događaj na 100 bolesnik-godina [HR: 1,11; 95% CI: 0,79; 1,56]) (vidjeti dio 4.4). U drugim ispitivanjima kanagliflozina kod dijabetesa tipa 2, u koja je bila uključena opća populacija bolesnika s dijabetesom od 8114 odraslih bolesnika, nije opažena razlika u riziku od amputacije donjih ekstremiteta u odnosu na kontrolnu skupinu.

Tablica 3: Analiza objedinjenih podataka o amputacijama iz ispitivanja CANVAS i CANVAS-R

Napomena: Incidencija se temelji na broju bolesnika s najmanje jednom amputacijom, a ne na ukupnom broju amputacija. Trajanje praćenja bolesnika računalo se od 1. dana ispitivanja do datuma prve amputacije. U nekih je bolesnika provedeno više od jedne amputacije. Postotak manjih i većih amputacija temelji se na amputaciji najviše razine u pojedinog bolesnika.

* Nožni prst i srednji dio stopala

† Gležanj, potkoljenica i natkoljenica

Unutar programa ispitivanja CANVAS, u obje su liječene skupine, među ispitanicima podvrgnutima amputaciji, najčešće bile amputacije nožnog prsta i amputacije srednjeg dijela stopala (71%) (tablica 3). Višestruke amputacije (u nekim slučajevima provedene na oba donja ekstremiteta) nisu bile česte i njihov je udio bio sličan u obje liječene skupine.

U obje su liječene skupine najčešći medicinski događaji koji su zahtijevali amputaciju bili infekcije donjih ekstremiteta, dijabetički ulkusi na stopalima, bolest perifernih arterija i gangrena (vidjeti

dio 4.4).

Nuspojave povezane s deplecijom volumena

U analizi objedinjenih podataka iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja u odraslih incidencija svih nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija, dehidracija i sinkopa) bila je 1,2% za kanagliflozin od 100 mg, 1,3% za kanagliflozin od 300 mg i 1,1% za placebo. Incidencija uz liječenje kanagliflozinom u dva aktivno kontrolirana ispitivanja bila je slična komparatorima.

U jednom od ciljanih dugoročnih kardiovaskularnih ispitivanja (CANVAS), u kojem su odrasli bolesnici općenito bili stariji i imali su veću stopu komplikacija dijabetesa, stopa incidencije nuspojava povezanih s deplecijom volumena bila je 2,3 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin od

100 mg; 2,9 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin od 300 mg i 1,9 događaja na 100 bolesnik-godina uz placebo.

U svrhu procjene faktora rizika za te nuspojave, provedena je veća analiza objedinjenih podataka (N = 12 441) odraslih bolesnika iz 13 kontroliranih ispitivanja faze 3 i faze 4, uključujući obje doze kanagliflozina. U ovoj objedinjenoj analizi, bolesnici na diureticima Henleove petlje, bolesnici s

početnom vrijednosti eGFR 30 ml/min/1,73 m² do < 60 ml/min/1,73 m² i bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su općenito veće incidencije ovih nuspojava. Za bolesnike na diureticima Henleove petlje stope incidencije bile su 5,0 i 5,7 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti uz kanagliflozin od 100 mg odnosno kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 4,1 događajem na 100 bolesnik-godina izloženosti u kontrolnoj skupini. Za bolesnike s početnom vrijednosti eGFR 30 ml/min/1,73 m² do

< 60 ml/min/1,73 m² stope incidencije bile su 5,2 i 5,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti uz kanagliflozin od 100 mg odnosno kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 3,1 događajem na

100 bolesnik-godina izloženosti u kontrolnoj skupini. U bolesnika starosti ≥ 75 godina stope incidencije bile su 5,3 i 6,1 događaj na 100 bolesnik-godina izloženosti uz kanagliflozin od 100 mg

odnosno kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 2,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u kontrolnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću stopa incidencije događaja povezanih s deplecijom volumena iznosila je

2,8 odnosno 2,35 događaja na 100 bolesnik-godina kod primjene kanagliflozina u dozi od 100 mg odnosno placeba. Opaženo je da se stopa incidencije povećava sa smanjenjem vrijednosti eGFR. Među ispitanicima kojima je eGFR iznosio od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² stopa incidencije deplecije volumena bila je veća u skupini liječenoj kanagliflozinom (4,91 događaj na 100 bolesnik-godina) nego u onoj koja je primala placebo (2,60 događaja na 100 bolesnik-godina). Međutim, u podskupinama s vrijednostima eGFR ≥ 45 i < 60 odnosno ≥ 60 i < 90 ml/min/1,73 m² stopa incidencije bila je slična u obje liječene skupine.

U ciljanom kardiovaskularnom ispitivanju i većoj analizi objedinjenih podataka, kao i u posebnom ispitivanju bubrežnih ishoda u odraslih, prekidi liječenja zbog nuspojava povezanih s deplecijom volumena i zbog ozbiljnih nuspojava povezanih s deplecijom volumena, nisu porasli uz kanagliflozin.

Hipoglikemija uz dodatnu terapiju s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom

Među liječenim skupinama uključujući placebo, učestalost hipoglikemije bila je niska (priližno 4%), u monoterapiji ili u dodatnoj terapiji uz metformin. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju inzulinom, primijećena je hipoglikemija u 49,3%; 48,2% i 36,8% odraslih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg odnosno placebom, a teška hipoglikemija javila se u 1,8%; 2,7% i 2,5% odraslih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg odnosno placebom. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju sulfonilurejom, hipoglikemija je primijećena u 4,1%; 12,5% i 5,8% odraslih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg, odnosno placebom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Genitalne gljivične infekcije

Vulvovaginalna kandidijaza (uključujući vulvovaginitis i vulvovaginalnu gljivičnu infekciju) bila je prijavljena u 10,4% i 11,4% odraslih ženskih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg odnosno kanagliflozinom od 300 mg, u usporedbi s 3,2% u placebom liječenih ženskih bolesnika. Većina prijavljenih vulvovaginalnih kandidijaza pojavila se tijekom prva četiri mjeseca liječenja kanagliflozinom. Među ženskim bolesnicima koje uzimaju kanagliflozin; 2,3% je doživjelo više od jedne infekcije. Općenito, 0,7% svih ženskih bolesnika prekinulo je uzimanje kanagliflozina zbog vulvovaginalnih kandidijaza (vidjeti dio 4.4). U programu ispitivanja CANVAS, medijan trajanja infekcije je bio duži u skupini s kanagliflozinom u odnosu na skupinu s placebom.

Stopa kandidnog balanitisa ili balanopostitisa u odraslih muških bolesnika iznosila je 2,98 i

0,79 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin odnosno placebo. Među muškarcima koji su uzimali kanagliflozin, njih 2,4% imalo je više od jedne infekcije. Stopa prekida liječenja kanagliflozinom zbog kandidnog balanitisa ili balanopostitisa u muškaraca iznosila je 0,37 događaja na 100 bolesnik-godina. Stopa prijavljenih slučajeva fimoze iznosila je 0,39 i 0,07 događaja na

100 bolesnik-godina uz kanagliflozin odnosno placebo. Stopa obrezivanja iznosila je 0,31 i 0,09 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin odnosno placebo (vidjeti dio 4.4).

Infekcije mokraćnog sustava

U kliničkim ispitivanjima u odraslih, infekcije mokraćnog sustava bile su češće prijavljene za kanagliflozin od 100 mg i 300 mg (5,9% odnosno 4,3%) u usporedbi s 4,0% s placebom. Većina infekcija bile su blage do umjerene bez povećanja pojave ozbiljnih nuspojava. U ovim ispitivanjima, ispitanici su odgovorili na standardna liječenja nastavljajući liječenje kanagliflozinom.

Međutim, slučajevi kompliciranih infekcija mokraćnog sustava ukljućujući pijelonefritis i urosepsu koji su bili prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih s kangliflozinom, često su dovodili do prekida liječenja.

Frakture kostiju

U kardiovaskularnom ispitivanju (CANVAS) s 4327 liječenih odraslih ispitanika koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest ili najmanje dva faktora rizika za kardiovaskularnu bolest, stope incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju bile su 1,6; 1,8 i 1,1 na 100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg odnosno placebo, a nesrazmjer u stopi fraktura prvobitno je opažen tijekom prvih 26 tjedana terapije.

U drugim dvama dugoročnim ispitivanjima u odraslih i ispitivanjima u odraslih provedenima u općoj populaciji osoba s dijabetesom nije opažena razlika u riziku od fraktura između bolesnika koji su primali kanagliflozin i kontrolne skupine. U drugom kardiovaskularnom ispitivanju (CANVAS-R) s 5807 liječenih odraslih ispitanika koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest ili najmanje dva faktora rizika za kardiovaskularnu bolest, stope incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju iznosile su 1,1 i 1,3 događaja na 100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin odnosno placebo.

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda koje je obuhvatilo 4397 liječenih odraslih ispitanika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću stopa incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju iznosila je 1,2 događaja na 100 bolesnik-godina praćenja i u skupini koja je primala kanagliflozin u dozi od 100 mg i u onoj koja je primala placebo. U drugim ispitivanjima dijabetesa tipa 2 s kanagliflozinom, koja su uključila opću populaciju s dijabetesom od 7729 odraslih bolesnika i u kojima su se ocjenjivale frakture kostiju, stope incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju iznosile su 1,2 i 1,1 događaj na 100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin odnosno placebo. Nakon

104 tjedna liječenja, kanagliflozin nije štetno utjecao na mineralnu gustoću kostiju.

Posebne populacije

Starije osobe

Analizom objedinjenih podataka iz 13 placebom kontroliranih i aktivno kontroliranih ispitivanja, sigurnosni profil kanagliflozina u starijih bolesnika općenito je u skladu s onim u mlađih bolesnika. Bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (poput posturalne omaglice, ortostatske hipotenzije, hipotenzije), uz stope incidencije od 5,3, 6,1 i

2,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u bolesnika koji su primali kanagliflozin od 100 mg i kanagliflozin od 300 mg, odnosno u kontrolnoj skupini. Uz kanagliflozin od 100 mg i kanagliflozin od 300 mg prijavljena su sniženja eGFR (-3,4 odnosno -4,7 ml/min/1,73 m²) u odnosu na kontrolnu skupinu (-4,2 ml/min/1,73 m²). Srednja vrijednost eGFR na početku ispitivanja iznosila je 62,5, 64,7 i 63,5 ml/min/1,73 m² u skupini koja je primala kanagliflozin od 100 mg i kanagliflozin od 300 mg, odnosno u kontrolnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega u odraslih bolesnika s nedovoljno kontroliranim dijabetesom tipa 2 Odrasli bolesnici s početnom vrijednosti eGFR < 60 ml/min/1,73 m² imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija) uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno placebo, sa stopama incidencije od 5,3; 5,1 i 3,1 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ukupna stopa incidencije povišenog kalija u serumu bila je viša u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno placebo, sa stopama incidencije od 4,9, 6,1 odnosno 5,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti. Općenito, povišenja su bila prolazna i nisu zahtijevala posebno liječenje.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega povišenja kreatinina u serumu za 9,2 μmol/l i BUN-a za približno 1,0 mmol/l primijećena su kod primjene obje doze kanagliflozina.

Stope incidencije većih smanjenja eGFR (> 30%) u bilo kojem trenutku tijekom liječenja kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg, odnosno placebom iznosile su 7,3, 8,1 odnosno 6,5 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti. Prilikom zadnje ocjene nakon početka ispitivanja, stope incidencije takvih smanjenja iznosile su 3,3 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, 2,7 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u onih liječenih kanagliflozinom od 300 mg i 3,7 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih kanagliflozinom najprije je zabilježen pad srednje vrijednosti eGFR, neovisno o njegovoj vrijednosti na početku ispitivanja. Nakon toga se eGFR održao na istoj razini ili se postupno povećavao s nastavkom liječenja. Nakon prekida liječenja srednja vrijednost eGFR vratila se na početnu razinu, što ukazuje na to da promjene hemodinamike možda igraju ulogu u tim promjenama bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega u odraslih bolesnika s dijabetičkom bubrežnom bolešću kod dijabetesa tipa 2

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda provedenom u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću bubrežni su događaji bili česti u obje liječene skupine, no manje česti u onoj liječenoj kanagliflozinom (5,71 događaj na 100 bolesnik-godina) nego u onoj koja je primala placebo (7,91 događaj na 100 bolesnik-godina). Učestalost ozbiljnih i teških bubrežnih događaja također je bila manja u skupini liječenoj kanagliflozinom nego u onoj koja je primala placebo. Stope incidencije bubrežnih događaja bile su niže uz kanagliflozin nego uz placebo u sve tri skupine bolesnika stratificiranih prema vrijednosti eGFR; najveća stopa incidencije bubrežnih događaja opažena je u skupini koja je imala eGFR od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² (9,47 naspram 12,80 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin odnosno placebo).

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda nisu opažene razlike u vrijednosti kalija u serumu, povećanje stope štetnih događaja hiperkalijemije, kao ni apsolutna (> 6,5 mEq/l) ni relativna (vrijednost iznad gornje granice normale i povećanje za > 15% od početne vrijednosti) povećanja vrijednosti kalija u serumu uz kanagliflozin u dozi od 100 mg u odnosu na placebo.

U načelu nije bilo nesrazmjera između liječenih skupina s obzirom na odstupanja u vrijednostima fosfata, ni sveukupno niti u bilo kojoj pojedinačnoj skupini prema vrijednosti eGFR (45 do < 60 ili 30 do < 45 ml/min/1,73 m² [CrCl 45 do < 60 ili 30 do < 45 ml/min]).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju DIA30128, 171 dijete u dobi od 10 godina i više s dijabetesom tipa 2 primilo je liječenje: 84 sudionika primilo je kanaglifozin, a 87 placebo (vidjeti dio 5.1). Sveukupno, učestalost, tip i težina nuspojava u djece u dobi od 10 godina i više bile su usporedive s onima zabilježenima u odrasloj populaciji. Sljedeći štetni događaji nastali tijekom liječenja javljali su se češće uz kanagliflozin u usporedbi s placebom kod djece: glavobolja, nazofaringitis, infekcija mokraćnog sustava i povraćanje. Gljivične ili bakterijske genitalne infekcije prijavljene su u malom broju kod onih koji su primali kanagliflozin, a nijedna s placebom. Nijedan štetan događaj nastao tijekom liječenja nije bio težak ili ozbiljan.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pojedinačne doze do 1600 mg kanagliflozina u zdravih ispitanika i kanagliflozina od 300 mg dva puta na dan, tijekom 12 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2, općenito su bile dobro podnošene.

Liječenje

U slučaju predoziranja, opravdano je primijeniti uobičajene potporne mjere, npr. ukloniti neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog sustava, vršiti klinički nadzor, te po potrebi uvesti kliničke mjere. Kanagliflozin se zanemarivo uklonio tijekom 4-satne hemodijalize. Ne očekuje se da će kanagliflozin biti podložan uklanjanju peritonealnom dijalizom.