Viramune 50 mg/5 ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Viramune 50 mg/5 ml
Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih, adolescenata i djece svih dobnih skupina (vidjeti dio 4.2).
Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).
Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcija.
Doziranje
Bolesnici u dobi od 16 godina i stariji
Preporučena doza Viramunea je 20 ml (200 mg) oralne suspenzije jednom dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga 20 ml (200 mg) oralne suspenzije dvaput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.
Viramune je također dostupan u obliku tableta od 200 mg za bolesnike u dobi 16 i više godina starosti, osobito adolescente koji teže 50 ili više kg ili čiji je BSA (tjelesna površina) iznad 1,25 m2.
U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 8 sati od kada je trebala biti uzeta, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je prošlo više od 8 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
Na što treba paziti u doziranju
Bolesnicima kod kojih se tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja uz dozu od 200 mg/dan (4 mg/kg/dan ili 150 mg/m2/dan za pedijatrijsku skupinu) pojavi osip ne smiju povećavati dozu Viramunea dok se osip ne povuče. Izolirani se osip mora pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Režim doziranja od 200 mg jednom dnevno ne smije se nastaviti dulje od 28 dana, već u takvom slučaju treba odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije.
Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina dulje od 7 dana moraju ponovo početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje.
Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe
Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje bubrega
Za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom koja zahtijeva dijalizu, preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina nakon svake dijalize. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ukupna dnevna doza niti u jednog bolesnika ne smije prelaziti 400 mg. Viramune se može dozirati u pedijatrijskih bolesnika ili prema tjelesnoj površini (BSA) ili prema tjelesnoj težini kako slijedi: Prema BSA, uz pomoć Mostellerove formule, preporučena peroralna doza u pedijatrijskih bolesnika svih dobi je 150 mg/m2 jednom dnevno tijekom dva tjedna, iza čega slijedi 150 mg/m2 dvaput dnevno.
Izračun volumena Viramune oralne suspenzije (50 mg/5 ml) potrebnog za pedijatrijsko doziranje na osnovi tjelesne površine je 150 mg/m2:
| BSA raspon (m2) | Volumen (ml) |
| 0,08-0,25 | 2,5 |
| 0,25-0,42 | 5 |
| 0,42-0,58 | 7,5 |
| 0,58-0,75 | 10 |
| 0,75-0,92 | 12,5 |
| 0,92-1,08 | 15 |
| 1,08-1,25 | 17,5 |
| 1,25+ | 20 |
Mostellerova formula:
| BSA (𝑚2) | √( | visina (cm) x težina (kg) | ) |
| ---------------------------- | |||
| 3600 |
Prema težini preporučena oralna doza za pedijatrijske bolesnike do 8 godina starosti je 4 mg/kg jednom dnevno tijekom dva tjedna iza čega slijedi 7 mg/kg dvaput dnevno. Za bolesnike u dobi 8 i više godina starosti preporučena doza je 4 mg/kg jednom dnevno tijekom dva tjedna iza čega slijedi 4 mg/kg dvaput dnevno.
Izračun volumena Viramune oralne suspenzije (50 mg/5 ml) potrebnog za pedijatrijsko doziranje nakon dva tjedna uvodnog razdoblja.
| Raspon težine (kg) za bolesnike < 8 godina na osnovi tjelesne težine kojiprimaju 7 mg/kg. | Raspon težine (kg) za bolesnike ≥ 8 godina na osnovi tjelesne težine kojiprimaju 4 mg/kg. | Volumen (ml) |
| 1,79-5,36 | 3,13-9,38 | 2,5 |
| 5,36-8,93 | 9,38-15,63 | 5 |
| 8,93-12,50 | 15,63-21,88 | 7,5 |
| 12,50-16,07 | 21,88-28,12 | 10 |
| 16,07-19,64 | 28,12-34,37 | 12,5 |
| 19,64-23,21 | 34,37-40,62 | 15 |
| 23,21-26,79 | 40,62-46,88 | 17,5 |
| 26,79+ | 46,88+ | 20 |
Svi bolesnici ispod 16 godina starosti koji primaju Viramune oralnu suspenziju moraju redovito kontrolirati tjelesnu težinu ili BSA radi ocjene potrebe za prilagođavanjem doze.
Način primjene
Važno je primijeniti cijelu izmjerenu dozu Viramune oralne suspenzije, uz pomoć dozirne štrcaljke. Ako se koristi druga dozirna naprava (npr. dozirna čašica ili čajna žličica za veće doze), napravu treba temeljito isprati vodom i isprani sadržaj također primijeniti bolesniku. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.
Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 × gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini
< 5 × GGN.
Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 × GGN tijekom terapije nevirapinom došlo do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).
Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1).
Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4+ (> 250/mm3 u odraslih žena i > 400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNA u plazmi – tj. koncentraciju ≥ 50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s
Viramune se ne smije primjenjivati kao monoterapija aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.
HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4+ većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4+ stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1RNA u plazmi, osim ako mogući pozitivni učinci ne nadilaze rizike.
U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).
Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).
Kožne reakcije
Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa.
Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.
Primjena nevirapina u dozama višim od preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Opažena je rabdomioliza kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom nevirapina.
Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.
Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno (4 mg/kg ili 150 mg/m2 za pedijatrijsku skupinu) tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.
Bolesnike treba upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga, bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda. Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja doza ne smije postupno povećavati, dok se osip ne povuče. Režim doziranja jednom dnevno od 200 mg ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa. Naročito se zahtijeva pažljivo praćenje pedijatrijskih bolesnika, osobito u prvih 18 tjedana liječenja, jer postoji manja vjerojatnost da ti bolesnici prijave kožne reakcije nego odrasli bolesnici.
Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje plikova, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.
Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT > 5 × GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.
Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).
Jetrene reakcije
Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije.
Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.
Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.
Povišene vrijednosti razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 × GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.
Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4+ na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNA u plazmi i povišen broj CD4+ na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4+ > 250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4+ < 250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNA u plazmi i brojem CD4+ > 400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4+ < 400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4+ nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj.
< 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.
Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje i testove jetrenih funkcija.
Praćenje funkcije jetre
Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.
Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.
Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nisu kontraindikacija za nastavak terapije.
Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.
Ako su AST ili ALT ≥ 2,5 × GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT > 5 × GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini
< 5 × GGN (vidjeti dio 4.3).
Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.
Ako se AST ili ALT povise na > 5 × GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora smjesta prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom od 200 mg/dan u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi 400 mg/dan. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.
Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.
Bolest jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Viramune nije ustanovljena u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo pročitati infomacije o lijeku i za ta lijekove.
Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.
Ostala upozorenja
Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.
Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.
Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron-acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da
nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.
U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.
Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.
Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje, prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.
Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti
dio 4.5).
Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.
Preosjetljivost
Saharoza: Viramune oralna suspenzija sadrži 150 mg saharoze u 1 ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sorbitol: Viramune oralna suspenzija sadrži 162 mg sorbitola u 1 ml. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati/primati ovaj lijek.
Metil i propilparahidroksibenzoati: Viramune oralna suspenzija sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat, koji mogu izazvati alergijsku reakciju (moguće odgođenu).
Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.
Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.
Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.
Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, ↔ = Bez učinka
| Lijekovi prematerapijskim područjima | Interakcije | Preporuke s obzirom na istodobnu primjenu |
| ANTIMIKROBNI LIJEKOVI | ||
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| NRTI-i | ||
| Didanozin100-150 mg 2x/dan | Didanozin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin NODidanozin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) | Didanozin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Emtricitabin | Emtricitabin nije inhibitor CYP 450 enzima u ljudi. | Viramune i emtricitabin se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Abakavir | Abakavir nije inhibirao izoforme citokroma P450 u mikrosomimaljudske jetre. | Viramune i abakavir se mogu istodobno primjenjivati bezprilagodbe doze. |
| Lamivudin 150 mg 2x/dan | Bez promjena vidljivog klirensa i volumena distribucije lamivudina što ukazuje na odsustvo indukcijskogučinka nevirapina na klirens lamivudina. | Lamivudin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Stavudin30/40 mg 2x/dan | Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudin Cmin NOStavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapin: u usporedbi s povijesnom kontrolom, razine sunepromijenjene. | Stavudin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Tenofovir300 mg 1x/svaki dan | Razine tenofovira u plazmi ostaju nepromijenjene kada se primjenjuje istodobno s nevirapinom.Razine nevirapina u plazmi nisu bile promijenjene istodobnomprimjenom tenofovira. | Tenofovir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Zidovudin100-200 mg 3x/dan | Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudin Cmin NOZidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)Nevirapin: zidovudin nije imao učinke na farmakokinetiku nevirapina. | Zidovudin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primajunevirapin i zidovudine te posebno |
| pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod tih bolesnika nužno je pažljivopraćenje hematoloških parametara. | ||
| NNRTI-i | ||
| Efavirenz600 mg 1xsvaki dan | Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza i Viramunea (vidjeti dio 4.4) zbog dodatne toksičnosti i izostanka koristi u smislu djelotvornosti u odnosu nasam NNRTI (za rezultate 2 NN ispitivanja, vidjeti dio 5.1). |
| Etravirin | Istodobna primjena etravirina s nevirapinom može izazvati značajno smanjenje koncentracija etravirina u plazmi i gubitak terapijskog učinkaetravirina. | Istodobna primjena Viramunea s NNRTI-ima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). |
| Rilpivirin | Interakcije nisu ispitivane. | Istodobna primjena Viramunea s NNRTI-ima se ne preporučuje(vidjeti dio 4.4). |
| Inhibitori proteaza | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1x/dan 400/100 mg 1x/dan | Atazanavir/r 300/100mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)Atazanavir/r 400/100mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24)(u usporedbi s 300/100 mg bez nevirapina)Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)Nevirapin Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) | Ne preporučuje se istodobna primjena atazanavir/ritonavira i Viramunea (vidjeti dio 4.4). |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dan | Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Fosamprenavir 1400 mg 2x/dan | Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Ne preporučuje se istodobna primjena fosamprenavira i Viramunea, ako se fosamprenavir ne primjenjuje u kombinaciji istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.4). |
| Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2x/dan | Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprenavir/ritonavir i Viramune mogu se primjenjivati istodobno bez prilagodbe doze. |
| Lopinavir/ritonavir (kapsule) 400/100 mg 2x/dan | Odrasli bolesnici:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Povišenje doze lopinavir/ritonavira na 533/133 mg (4 kapsule) ili 500/125 mg (5 tableta s100/25 mg svaka) dvaput dnevno s hranom preporučuje se u kombinaciji s Viramuneom.Prilagodba doze Viramunea nije potrebna pri istodobnoj primjeni slopinavirom. |
| Lopinavir/ritonavir (oralna otopina) 300/75 mg/m2 2x/dan | Pedijatrijski bolesnici:Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Za djecu, povišenje doze lopinavir/ritonavira na300/75 mg/m2 dvaput dnevno s hranom treba razmotriti kada se primjenjuje u kombinaciji s Viramuneom osobito za bolesnike u kojih se sumnja na smanjenu podložnost nalopinavir/ritonavir. |
| Ritonavir600 mg 2x/dan | Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapin: Istodobne primjena ritonavira ne vodi do klinički značajne promjene u razinamanevirapina u plazmi. | Ritonavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Sakvinavir/ritonavir | Ograničeni podaci dostupni za meke želatinaste kapsule sakvinavira pojačane ritonavirom ne ukazuju na klinički značajnu interakciju izmeđusakvinavira pojačanog ritonavirom i nevirapinom | Sakvinavir/ritonavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2x/dan | Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija.Ograničeni podaci dostupni iz ispitivanja faze IIA na bolesnicima inficiranih HIV-om pokazali su klinički beznačajno 20%-tnosmanjenje Cmin tipranavira. | Tipranavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| INHIBITORI ULAZA | ||
| Enfuvirtid | Zbog metaboličkog puta ne očekuju se klinički značajnefarmakokinetičke interakcije između enfuvirtida i nevirapina. | Enfuvirtid i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Maravirok300 mg 1x/dan | Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Maravirok Cmin NOMaravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) u usporedbi s povijesnom kontrolomKoncentracije nevirapina nisu mjerene, ne očekuje se učinak. | Maravirok i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| INHIBITORI INTEGRAZE | ||
| Elvitegravir/kobicistat | Interakcije nisu ispitivane. Kobicistat, inhibitor citokroma P450 3A, značajno inhibira jetrene enzime kao i druge metaboličke puteve.Stoga bi istodobna primjena vjerojatno rezultirala promijenjenim vrijednostima kobicistata iViramunea u plazmi. | Istodobna primjena Viramunea s elvitegravirom u kombinaciji s kobicistatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). |
| Raltegravir 400 mg 2x/dan | Nisu dostupni klinički podaci. Zbog metaboličkog puta raltegravira neočekuju se interakcije. | Raltegravir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bezprilagodbe doze. |
| ANTIBIOTICI | ||
| Klaritromicin 500 mg 2x/dan | Klaritromicin AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Klaritromicin Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)Klaritromicin Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)Metabolit 14-OH klaritromicin AUC↑ 1,42 (1,16-1,73)Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin↔ 0 (0,68-1,49)Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax↑ 1,47 (1,21-1,80)Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24u usporedbi s povijesnom kontrolom. | Izloženost klaritromicinu bila je značajno smanjena, a izloženost 14-OH metabolitu povećana. S obzirom da aktivni metabolit klaritromicina ima smanjenu aktivnost protiv Mycobacterium avium-intracellulare complex, ukupna aktivnost protiv patogena se može promijeniti. Potrebno je razmotriti alternative klaritromicinu, kao što je azitromicin. Preporučuje se pomno praćenje funkcije jetre. |
| Rifabutin150 ili 300 mg 1x/dan | Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) | Bez značajnog učinka na rifabutin i srednje vrijednosti PK parametra Viramunea. Rifabutin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. Međutim, zbog velike interindividualne varijabilnosti neki bolesnici imaju veliko povećanje izlaganja rifibutinu pa rizik toksičnosti rifabutina možebiti povećan. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni. |
| Prijavljeno je klinički beznačajno povećanje vidljivog klirensa nevirapina za 9% u usporedbi spovijesnom kontrolom. | ||
| Rifampicin600 mg 1x/ dan | Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)Rifampicin Cmin NORifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)Nevirapin AUC ↓ 0,42 Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50u usporedbi s povijesnomkontrolom. | Ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i Viramunea (vidjeti dio 4.4). Liječnici koji trebaju liječiti bolesnike istodobno inficiranih tuberkulozom koji se liječe Viramuneom mogu, umjesto toga, razmotriti istodobnu primjenu rifabutina. |
| ANTIFUNGICI | ||
| Flukonazol 200 mg 1x/dan | Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Nevirapin: izloženost ↑100% uusporedbi s povijesnim podacima kada je nevirapin primjenjivan sam. | Zbog rizika od povećanog izlaganja Viramuneu, nužan je oprez ako se lijekovi primjenjuju istodobno, a bolesnici se moraju pomno pratiti. |
| Itrakonazol 200 mg 1x/ dan | Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62Nevirapin: nije bilo značajne razlike u farmakokinetičkim parametrimanevirapina. | Povišenje doze itrakonazola mora se razmotriti kada se istodobno primjenjuju ova dva lijeka. |
| Ketokonazol 400 mg 1x/ dan | Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)Ketokonazol Cmin NOKetokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)Nevirapin: razine u plazmi ↑1,15-1,28 u usporedbi s povijesnom kontrolom | Ne preporučuje se istodobna primjena ketokonazola i Viramunea (vidjeti dio 4.4). |
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B IC | ||
| Adefovir | Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su slab antagonizam nevirapina s adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije povrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Adefovir nije utjecao na neku od čestih CYP izoformi za koje se zna da su uključene u metabolizam lijeka u ljudi te se izlučuje renalnim putem. Ne očekujuse klinički značajne interakcije između lijekova. | Adefovir i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Entekavir | Entekavir nije supstrat, induktor ili inhibitor enzima citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta entekavira, ne očekuju se klinički značajne interakcije međulijekovima. | Entekavir i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Interferoni (pegilirani interferoni alfa 2a i alfa 2b) | Interferoni nemaju poznat učinak na CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se klinički značajne interakcije međulijekovima. | Interferoni i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Ribavirin | Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali slab antagonizam nevirapina s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Ribavirin ne inhibira enzime citokroma P450 i ne postoje dokaziiz ispitivanja toksičnosti da ribavirin inducira jetrene enzime. Ne očekujuse klinički značajne interakcije među lijekovima. | Ribavirin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Telbivudin | Telbivudin nije supstrat, induktor niti inhibitor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta telbivudina neočekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima. | Telbivudin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTACIDI | ||
| Cimetidin | Cimetidin: nije viđen značajan učinak na PK-parametre cimetidina.Nevirapin Cmin ↑ 1,07 | Cimetidin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTITROMBOTICI | ||
| Varfarin | Interakcije između nevirapina i antitrombotika varfarina su kompleksne, s potencijalom za povećanje i za smanjenje vremena koagulacije, kada se primjenjujuistodobno. | Mora se osigurati pomno praćenje antikoagulacijskih razina. |
| KONTRACEPTIVI | ||
| Depo-medroksiprogesteron acetat (DMPA) 150 mg svaka 3 mjeseca | DMPA AUC ↔DMPA Cmin ↔DMPA Cmax ↔Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑1,20 | Istodobna primjena Viramunea nije promijenila učinke ovulacijske supresije DMPA. DMPA i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Etinil estradiol (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin NOEE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Oralni hormonski kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune (vidjeti dio 4.4). Odgovarajuće doze hormonskih kontraceptiva (oralni ili drugi oblici primjene), osim DMPA, u kombinaciji sViramuneom nisu utvrđene s |
| Noretindron (NET) 1,0 mg 1x/ dan | NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)NET Cmin NONET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| obzirom na neškodljivost i djelotvornost. | ||
| ANALGETICI/OPIOIDI | ||
| Doziranje metadona za pojedinog bolesnika | Metadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Metadon Cmin NOMetadon Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Bolesnici na metadonskoj terapiji održavanja, a koji započinju terapiju Viramuneom treba pratiti radi znakova apstinencije tesukladno tome prilagoditi dozu metadona. |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava | Razina nevirapina u serumu može se sniziti uz istodobnu primjenu biljnih pripravka gospine trave (Hypericum perforatum) zbog indukcijskog učinka lijeka gospine trave na metabolizirajuće enzime i/ili transportne proteine. | Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu i Viramune ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, valja provjeriti koncentracije nevirapina i ako je moguće broj virusnih razina te prekinuti primjenu gospine trave. Nakon prekida uzimanja gospine trave razine nevirapina mogu se povisiti pa može biti potrebna prilagodba doze Viramunea.Inducirajući učinak se može održati najmanje 2 tjedna nakon prekida liječenja gospinomtravom. |
Ostale informacije:
Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali stvaranje.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Trudnoća
Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim ženkama štakora i kunića nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidjeti dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju Viramunea trudnicama (vidjet dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4+ stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNA u plazmi (50 ili više kopija/ml), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4).
Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđena u prethodno liječenih žena, na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4+ stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.
Dojenje
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.
Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja Viramuneom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramuneom u svim kliničkim studijama bile su osip, alergijske reakcije, hepatitis, abnormalni nalazi testova jetrene funkcije, mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, vrućica, glavobolja i mijalgija.
Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, uz visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Prijavljeno je da sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramunea. Procjena učestalosti temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja o nuspojavama za koje se smatra da su povezane s liječenjem Viramuneom.
Učestalost nuspojava klasificirana je prema sljedećim definicijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često granulocitopenija
Manje često anemija
Poremećaji imunološkog sustava
Često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju) Manje često anafilaktička reakcija
Rijetko reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome
Poremećaji živčanog sustava
Često glavobolja
Poremećaji probavnog sustava
Često mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev
Poremećaji jetre i žuči
Često hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,9%) Manje često žutica
Rijetko fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često osip (12,5%)
Manje često Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Manje često artralgija, mijalgija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često vrućica, umor
Pretrage
Često abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama-glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija)
Manje često snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak
Opis odabranih nuspojava
U studiji 1100.1090 iz kojeg potječe većina prijavljenih nuspojava (n = 28), bolesnici na placebu imali su višu incidenciju događaja granulocitopenije (3,3%) nego belesnici na nevirapinu (2,5%).
Anafilaktičke reakcije identificirane su u postmarketinškom praćenju, ali nisu opažene u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Učestalost je procijenjena iz statističkih proračuna baziranih na ukupnom broju bolesnika izloženih nevirapinu u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 2718).
Snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak su opaženi su u u kliničkim ispitivanjima uz istodobnu primjenu tenofovira/emtricitabina.
Metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i razina lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.
U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije.Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Koža i potkožna tkiva
Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip, a osip koji se pripisuje Viramuneu uz kombiniranu terapiju u kontroliranim ispitivanjima događa se kod 12,5%.
Osipi su obično blage do umjerene makulopapulamo eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikarija). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.
Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).
Jetra i žuč
Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens-Johnsnovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom dozama koje variraju od 800 do 6000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.
Pedijatrijska populacija
Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.
Farmakološka svojstva - Viramune 50 mg/5 ml
Bioraspoloživost Viramune tableta usporedna je bioraspoloživosti oralne suspenzije, te se mogu primjenjivati naizmjenično s oralnom suspenzijom u dozama do 200 mg.
Apsorpcija: Nakon peroralne primjene nevirapin se dobro apsorbira (> 90%) u zdravih dobrovoljaca i odraslih s HIV-1 infekcijom. Apsolutna bioraspoloživost u 12 zdravih odraslih osoba nakon jednokratne doze bila je 93 ± 9% (srednja vrijednost SD) za tabletu od 50 mgi 91 ± 8% za oralnu otopinu. Vršne koncentracije nevirapina u plazmi od 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) postignute su 4 sata
nakon jednokratne doze od 200 mg. Nakon višekratnih doza, vršne koncentracije nevirapina izgleda da se povećavaju linearno u rasponu doza od 200 do 400 mg/dan. Literaturni podaci temeljeni na 20
HIV-om inficiranih bolesnika ukazuju na stanje dinamičke ravnoteže Cmax od 5,74 µg/ml (5,00-7,44) i Cmin od 3,73 µg/ml (3,20-5,08) te AUC od 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u bolesnika koji uzimaju
200 mg nevirapina dvaput dnevno. Drugi objavljeni podaci idu u prilog ovim zaključcima. Dugotrajna djelotvornost najizglednija je u bolesnika u kojih vrijednosti nevirapina prelaze 3,5 µg/ml.
Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncentracijama u rasponu 1-10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n = 6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncentracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.
Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno oksidativno biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike
91,4 ± 10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3 ± 11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1 ± 1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja < 3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.
Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.
Oštećenje bubrega: U odnosu na bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina, CLcr, > 80 ml/min) (n = 8), bolesnici s blagom (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), umjerenom (30 ≤ CLcr
< 50 ml/min), teškom (CLcr < 30 ml/min) ili terminalnom bubrežnom disfunkcijom (dijalizirani) (n = 23) nisu se razlikovali u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, u bolesnika s
terminalnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva dijalizu tijekom jednotjednog ekspozicijskog razdoblja AUC nevirapina bio je za 43,5% smanjen. Došlo je do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadomještanje terapije nevirapina s dodatnih 200 mg Viramunea nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr
≥ 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze Viramunea.
Oštećenje jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n = 17; Ishak indeks 1-2),
umjerenom (n = 20; Ishak indeks 3-4),
ili teškom (n = 9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)
fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.
Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala Viramune u dozi od 200 mg dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.
Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.
U farmakokinetičkim ispitivanjima nevirapina od 200 mg u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4), primijećen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4).
Spol i starije osobe
Podaci za 1077 bolesnika (391 žena) uključenih umultinacionalnu studiju 2NN iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela. Smatra se da se farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (između 19-68 godina) ili rasi (crnci, Hispanci ili bijelci). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.
Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77-13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju doziranog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.
Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n = 17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.
Farmaceutski podaci - Viramune 50 mg/5 ml
karbomer
metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) sorbitol
saharoza polisorbat 80
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) pročišćena voda
Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s dvodijelnim zatvaračem sigurnim za djecu (vanjski dio od bijelog polietilena, unutarnji dio od polipropilena), s pokrovom od polietilena. Svaka boca sadrži 240 ml oralne suspenzije.
i druga rukovanja lijekom
Upute za primjenu:
Prije primjene Viramune oralnu suspenziju treba nježno protresti. Potrebne volumene doziranja potrebno je mjeriti pomoću dozirne štrcaljke. Viramune oralna suspenzija se mora upotrijebiti unutar 6 mjeseci nakon prvog otvaranja boce.
Zbrinjavanje:
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.