Enspryng 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Enspryng 120 mg
Enspryng je u monoterapiji ili u kombinaciji s imunosupresivnom terapijom (IST) indiciran za liječenje poremećaja iz spektra optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) u odraslih i adolescentnih bolesnika od navršenih 12 godina koji su seropozitivni na protutijela (IgG) na akvaporin 4 (engl. anti-aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG) (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju optičkog neuromijelitisa
(engl. neuromyelitis optica, NMO) ili NMOSD-a. Doziranje
Enspryng se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s oralnim kortikosteroidima (OKS), azatioprinom (AZA) ili mofetilmikofenolatom (MMF) (vidjeti dio 5.1). Doziranje u adolescentnih bolesnika u dobi od ≥ 12 godina tjelesne težine ≥ 40 kg isto je kao i u odraslih bolesnika.
Udarne doze
Preporučena udarna doza iznosi 120 mg, a primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka dva tjedna tijekom prve tri primjene (prva doza u 0. tjednu, druga doza u 2. tjednu i treća doza u 4. tjednu).
Doze održavanja
Preporučena doza održavanja iznosi 120 mg supkutanom injekcijom svaka četiri tjedna.
Trajanje liječenja
Enspryng je namijenjen za dugoročno liječenje.
Odgođene ili propuštene doze
Ako bolesnik propusti injekciju zbog bilo kojeg razloga osim porasta vrijednosti jetrenih enzima, treba je primijeniti kao što je opisano u Tablici 1.
Tablica 1: Preporučena doza u slučaju odgođenih ili propuštenih doza| Primjena posljednje doze | Preporučena doza u slučaju odgođenih ili propuštenih doza |
| Propuštena udarna doza ili manje od 8 tjedana tijekom razdoblja održavanja | Preporučenu dozu treba primijeniti što je prije moguće, bezčekanja do sljedeće planirane doze. Razdoblje udarnog liječenjaAko je druga udarna doza odgođena ili propuštena, treba je primijeniti što je prije moguće, a treću, tj. posljednju udarnu dozu 2 tjedna nakon toga.Ako je treća udarna doza odgođena ili propuštena, treba je primijeniti što je prije moguće, a prvu dozu održavanja 4 tjedna nakon toga.Razdoblje održavanjaNakon primjene odgođene ili propuštene doze raspored doziranjatreba ponovno postaviti na svaka 4 tjedna. |
| 8 tjedana do manje od 12 tjedana | Preporučenu dozu treba primijeniti u 0.* i 2. tjednu, a zatim svaka 4 tjedna nakon toga. |
| 12 tjedana ili više | Preporučenu dozu treba primijeniti u 0.*, 2. i 4. tjednu, a zatim svaka 4 tjedna nakon toga. |
* „0. tjedan“ odnosi se na vrijeme prve primjene nakon propuštene doze.
Savjeti za prilagodbu doze kod odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima
Ako su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat transaminaze (AST) > 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) i praćene bilo kakvim povišenjem vrijednosti bilirubina, liječenje se mora obustaviti, a ponovno uvođenje lijeka se ne preporučuje.
Ako su vrijednosti ALT-a ili AST-a > 5 puta iznad GGN, ali nisu praćene povišenjem vrijednosti bilirubina, liječenje treba prekinuti. Liječenje se može ponovno uvesti u dozi od 120 mg supkutanom injekcijom svaka četiri tjedna nakon što se razine ALT-a i AST-a vrate u normalan raspon i provede ocjena koristi i rizika liječenja za pojedinog bolesnika. Ako se donese odluka o ponovnom uvođenju liječenja, jetreni se parametri moraju pažljivo nadzirati te se u slučaju bilo kakvih naknadnih povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a i/ili bilirubina liječenje mora obustaviti, a ponovno uvođenje lijeka se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tablica 2: Preporučena doza za ponovno uvođenje liječenja nakon povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza| Primjena posljednje doze | Preporučena doza za ponovno uvođenje liječenja |
| Manje od 12 tjedana | Liječenje treba ponovno uvesti primjenom preporučene doze svaka 4 tjedna. |
| 12 tjedana ili više | Liječenje treba ponovno uvesti primjenom preporučene doze u 0.*, 2. i4. tjednu, a zatim svaka 4 tjedna nakon toga. |
* „0. tjedan“ odnosi se na vrijeme prve primjene nakon ponovnog uvođenja liječenja.
Savjeti za prilagodbu doze kod neutropenije
Ako broj neutrofila padne ispod 1,0 x 109/l i to se potvrdi ponovljenim testiranjem, liječenje treba privremeno prekinuti sve dok broj neutrofila ne bude > 1,0 x 109/l.
Savjeti za prilagodbu doze kod smanjenog broja trombocita
Ako broj trombocita padne ispod 75 x 109/l i to se potvrdi ponovljenim testiranjem, liječenje treba prekinuti sve dok broj trombocita ne bude ≥ 75 x 109/l.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Doziranje u adolescentnih bolesnika u dobi od ≥ 12 godina tjelesne težine ≥ 40 kg isto je kao i u odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Sigurnost i djelotvornost satralizumaba u djece tjelesne težine < 40 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Sigurnost i djelotvornost satralizumaba nisu se formalno ispitivale u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Sigurnost i djelotvornost satralizumaba nisu se ispitivale u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.
Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2).
Tijekom liječenja satralizumabom opažena su povišenja vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti
dijelove 4.4 i 4.8). Za prilagodbu doze vidjeti prethodno naveden odlomak „Savjeti za prilagodbu doze kod odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima“.
Način primjene
Satralizumab 120 mg primjenjuje se u obliku supkutane injekcije jednodoznom napunjenom štrcaljkom ili napunjenom brizgalicom. Potrebno je primijeniti cjelokupan sadržaj napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice (1 ml).
Preporučena mjesta za injiciranje su bedra i abdomen, najmanje 5 cm udaljeno od pupka. Mjesta injiciranja potrebno je mijenjati i moraju biti najmanje 5 cm udaljena od mjesta zadnje primjene injekcije. Injekcije se nikad ne smiju primijeniti u madeže, ožiljke ili područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.
Detaljne upute za primjenu satralizumaba navedene su na kraju upute o lijeku.
Kada lijek primjenjuje bolesnik i/ili njegovatelj
Prva se injekcija mora primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.
Sve druge doze odrasli bolesnik/njegovatelj može primijeniti kod kuće, nakon odgovarajuće obuke o pripremi i primjeni injekcije, ako nadležni liječnik utvrdi da je to prikladno i ako je odrasli bolesnik/njegovatelj svladao tehniku injiciranja.
Bolesnici/njegovatelji trebaju odmah potražiti liječničku pomoć ako se u bolesnika razviju simptomi ozbiljnih alergijskih reakcija i provjeriti sa svojim zdravstvenim radnikom može li se liječenje nastaviti ili ne.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
U bolesnika koji imaju aktivnu infekciju, primjenu satralizumaba treba odgoditi sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.2).
Preporučuje se budno praćenje bolesnika liječenih satralizumabom radi pravovremenog otkrivanja i dijagnoze infekcije. Ako se u bolesnika razvije bilo kakva ozbiljna ili oportunistička infekcija, potrebno je odgoditi liječenje i uvesti odgovarajuću terapiju uz daljnje praćenje. Bolesnicima treba reći da u slučaju pojave znakova i simptoma infekcija odmah potraže liječničku pomoć kako bi pridonijeli pravovremenoj dijagnozi infekcija. Bolesnicima treba dati karticu s upozorenjima za bolesnika.
Cijepljenje
Živa i živa atenuirana cjepiva ne smiju se primijeniti istodobno sa satralizumabom jer nije ustanovljena klinička sigurnost. Interval između primjene živih cjepiva i početka liječenja satralizumabom treba biti u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje kod primjene imunomodulacijskih ili imunosupresivnih lijekova.
Nema dostupnih podataka o učincima cijepljenja u bolesnika koji primaju satralizumab. Preporučuje se da prije početka liječenja satralizumabom svi bolesnici prime sva cjepiva predviđena važećim smjernicama za cijepljenje.
Jetreni enzimi
Kod liječenja satralizumabom opažena su blaga i umjerena povišenja vrijednosti jetrenih
transaminaza, koja su u većini slučajeva bila < 5 puta GGN (vidjeti dio 4.8).
Razine ALT-a i AST-a treba kontrolirati svaka četiri tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, zatim svaka tri mjeseca tijekom godinu dana, a nakon toga sukladno kliničkoj indikaciji.
U bolesnika kojima su vrijednosti ALT-a ili AST-a > 5 puta iznad GGN liječenje satralizumabom treba prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Broj neutrofila
Nakon liječenja satralizumabom zabilježena su smanjenja broja neutrofila (vidjeti dio 4.8). Broj neutrofila treba kontrolirati 4 - 8 tjedana nakon početka liječenja, a zatim kako je klinički indicirano. Za preporuke za privremeni prekid primjene vidjeti dio 4.2.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav utjecaj azatioprina (AZA), oralnih kortikosteroida (OKS) ili mofetilmikofenolata (MMF) na klirens satralizumaba.
I ispitivanja in vitro i ona in vivo pokazala su da citokini kao što je IL-6 suprimiraju ekspresiju
određenih jetrenih enzima CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).
Stoga je u bolesnika koji primaju i supstrate enzima citokroma P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ili CYP2C19, osobito one s uskim terapijskim indeksom (kao što su varfarin, karbamazepin, fenitoin i teofilin), potrebno postupati uz oprez pri uvođenju ili prekidanju liječenja satralizumabom te po potrebi prilagoditi doze.
S obzirom na produljen terminalni poluvijek satralizumaba, njegov učinak može potrajati još nekoliko
tjedana nakon završetka liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni satralizumaba u trudnica. Ispitivanja na majmunima ne ukazuju na toksične učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Enspryng u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se satralizumab u majčino mlijeko u ljudi. Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, a ubrzo nakon toga njegove koncentracije padaju na nisku razinu; stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga se primjena lijeka Enspryng tijekom dojenja može razmotriti samo ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o učinku satralizumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na smanjenu plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).
Enspryng ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja (19,2%), artralgija (13,5%), smanjen broj bijelih krvnih stanica (13,5%), hiperlipidemija (13,5%) i reakcije na injekciju (12,5%).
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 3 sažeto su prikazane nuspojave povezane s primjenom satralizumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima.
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 3) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 3: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | |
| Vrlo često | Često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | hipofibrinogenemija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperlipidemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | migrena |
| Srčani poremećaji | bradikardija | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | alergijski rinitis | |
| Poremećaji probavnog sustava | gastritis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, svrbež | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | mišićno-koštana ukočenost |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | reakcije na injekciju | periferni edem |
| Pretrage | smanjen broj bijelih krvnih stanica | smanjen broj neutrofila, smanjen broj trombocita, povišene vrijednosti transaminaza,povišene vrijednosti bilirubina u krvi,povećanje tjelesne težine |
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na injekciju
Reakcije na injekciju prijavljene u bolesnika liječenih satralizumabom bile su pretežno blage do umjerene težine i u većini su se slučajeva javile unutar 24 sata nakon injekcije. Najčešće prijavljeni sistemski simptomi bili su proljev i glavobolja. Najčešće prijavljene lokalne reakcije na mjestu injiciranja bile su navale crvenila, eritem, oticanje, induracija, pruritus, osip i bol.
Tjelesna težina
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja povećanje tjelesne težine za ≥ 15% u odnosu na početnu vrijednost opaženo je u 3,8% bolesnika koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om) u usporedbi s 2,7% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST).
Odstupanja u laboratorijskim nalazima
Neutrofili
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja smanjenje broja neutrofila opaženo je u
31,7% bolesnika koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om) u usporedbi s 21,6% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjenje broja neutrofila u većini je slučajeva bilo prolazno ili povremeno.
Pad broja neutrofila ispod 1 x 109/l opažen je u 9,6% bolesnika koji su primali satralizumab u odnosu na 5,4% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST).
Trombociti
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja smanjenje broja trombocita (ispod 150 x 109/l) opaženo je u 24,0% bolesnika koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om) u usporedbi s 9,5% onih koji su primali placebo ili placebo plus IST. Smanjen broj trombocita nije bio povezan s događajima krvarenja.
U većini je slučajeva smanjenje broja trombocita bilo prolazno te njihova vrijednost nije pala ispod
75 × 109/l.
Jetreni enzimi
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a opažena su u 27,9% odnosno 18,3% bolesnika koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om) te 12,2% odnosno 13,5% onih koji su primali placebo ili placebo plus IST. U većini se slučajeva radilo o povišenjima < 3 puta GGN koja su bila prolazna i povukla su se bez prekidanja liječenja satralizumabom.
Povišenja vrijednosti ALT-a odnosno AST-a > 3 puta GGN javila su se u 2,9% odnosno
1,9% bolesnika liječenih satralizumabom (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om). Ta povišenja nisu bila povezana s porastima vrijednosti ukupnog bilirubina.
U jednog su bolesnika (1%) koji je primao satralizumab u kombinaciji s IST-om 4 tjedna nakon početka liječenja opažene vrijednosti ALT-a > 5 puta GGN, koje su se normalizirale nakon prekida liječenja. Tom bolesniku nije ponovno uveden satralizumab (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Lipidni parametri
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja u 10,6% bolesnika koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST-om) te 1,4% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST) zabilježena su povišenja vrijednosti ukupnog kolesterola iznad 7,75 mmol/l; povišenja vrijednosti triglicerida iznad 3,42 mmol/l zabilježena su u 20,2% bolesnika koji su primali satralizumab u odnosu na 10,8% onih koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost satralizumaba ispitivale su se u 9 djece u dobi od ≥ 12 godina. Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece od navršenih 12 godina biti iste kao i u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Enspryng 120 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC19 Mehanizam djelovanja
Satralizumab je rekombinantno humanizirano imunoglobulinsko G2 (IgG2) monoklonsko protutijelo koje se vezuje za topljive i membranski vezane ljudske receptore za IL-6 te tako sprječava nizvodnu signalizaciju putem IL-6 u kojoj sudjeluju ti receptori.
Razine IL-6 povišene su u cerebrospinalnoj tekućini i serumu bolesnika s NMO-om i NMOSD-om tijekom razdoblja aktivnosti bolesti. Različite funkcije IL-6 povezane su s patogenezom NMO-a i NMOSD-a, uključujući aktivaciju B-stanica, diferencijaciju B-stanica do plazmablasta i proizvodnju patoloških autoprotutijela, kao što su ona na AQP4 (proteinski vodeni kanal koji se prvenstveno eksprimira na astrocitima u središnjem živčanom sustavu), aktivaciju i diferencijaciju Th17 stanica, inhibiciju regulatornih T-stanica i promjene propusnosti krvno-moždane barijere.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima satralizumaba kod NMO-a i NMOSD-a opažena su sniženja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), fibrinogena i komplementa (C3, C4 i CH50).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost satralizumaba ocjenjivale su se u dvama pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze III provedenima u bolesnika s NMOSD-om (koji se dijagnosticirao kao NMO uz seropozitivan ili seronegativan nalaz na AQP4-IgG [prema Wingerchukovim kriterijima iz 2006.] ili NMOSD uz seropozitivan nalaz na AQP4-IgG [prema Wingerchukovim kriterijima iz 2007.]).
U ispitivanje BN40898 bili su uključeni odrasli i adolescentni bolesnici s NMOSD-om u dobi od 12 do 74 godine koji su primali stabilan IST i koji su imali najmanje 2 relapsa tijekom posljednje 2 godine prije probira (pri čemu je najmanje 1 relaps nastupio unutar 12 mjeseci prije probira) te rezultat 0 - 6,5 na proširenoj ljestvici za ocjenu stupnja onesposobljenosti (engl. expanded disability status scale, EDSS), dok su u ispitivanje BN40900 bili uključeni odrasli bolesnici u dobi od 18 do 74 godine koji nisu primali IST kao osnovnu terapiju i koji su doživjeli najmanje 1 relaps ili prvi napadaj bolesti unutar 12 mjeseci prije probira te su imali EDSS rezultat 0 - 6,5.
U oba je ispitivanja bilo uključeno približno 30% bolesnika s NMO-om koji su bili seronegativni na AQP4-IgG.
Djelotvornost se u obama ispitivanjima ocjenjivala na temelju vremena do prvog relapsa prema ocjeni neovisnog povjerenstva za ocjenu kliničkih mjera ishoda (Clinical Endpoint Committee, CEC). Relaps
se definirao kao unaprijed specificirano pogoršanje EDSS rezultata i rezultata na ljestvici za ocjenu funkcionalnih sustava (engl. Functional System Score, FSS), a ocjenjivao se unutar 7 dana nakon što je bolesnik prijavio simptome (neovisno potvrđen relaps).
Ispitivanje BN40898 (poznato i kao SA-307JG ili SAkuraSky)
Ispitivanje BN40898 bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno kako bi se ocijenio učinak satralizumaba u kombinaciji sa stabilnim IST-om (OKS u dozi do 15 mg na dan [doza ekvivalentna dozi prednizolona], azatioprin u dozi do
3 mg/kg na dan ili MMF u dozi do 3000 mg na dan; adolescenti su primali kombinaciju azatioprina i OKS-a ili MMF-a i OKS-a). U dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja bila su uključena 83 bolesnika seropozitivna ili seronegativna na AQP4-IgG (76 odraslih i 7 adolescenata). Bolesnici su prve
3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba ili placeba u odgovarajućem obliku primali supkutanom injekcijom u područje abdomena ili bedra svaka 2 tjedna tijekom prva 4 tjedna, a zatim su terapiju primali svaka 4 tjedna.
Dizajn ispitivanja i početne značajke ispitivane populacije prikazani su u Tablici 4.
Tablica 4: Dizajn ispitivanja i početne značajke bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40898| Naziv ispitivanja | Ispitivanje BN40898(seropozitivni na AQP4-IgG: N=55; ITT* populacija: N=83) | |
| Dizajn ispitivanja | ||
| Ispitivana populacija | Adolescentni i odrasli bolesnici s NMO-om ili NMOSD-om koji su primali stabilan ISTDob 12 - 74 godine, ≥ 2 relapsa u posljednje 2 godine prijeprobira (pri čemu je najmanje jedan relaps nastupio unutar12 mjeseci prije probira), EDSS rezultat 0 - 6,5 | |
| Trajanje ispitivanja za ocjenu djelotvornosti | Vođeno događajima** (26 neovisno potvrđenih relapsa) Medijan trajanja praćenja: 139,4 tjedna za satralizumab, 40,2 tjedna za placebo (u ITT populaciji: 115,1 tjedan,odnosno 42,5 tjedana) | |
| Liječene skupine (randomizacija1:1) | Skupina A: satralizumab 120 mg supkutano Skupina B: placebo | |
| Početne značajke bolesnikaseropozitivnih na AQP4-IgG | Satralizumab + IST (n=27) | Placebo + IST (n=28) |
| Dijagnoza, n (%):NMO NMOSD | 19 (70,4)8 (29,6) | 14 (50,0)14 (50,0) |
| Srednja vrijednost dobi u godinama (SD)(min - maks) | 44,4 (15,7)(13 - 73) | 43,4 (12,9)(14 - 65) |
| Starije osobe (≥ 65 godina), n (%) | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
| Adolescenti (≥ 12 i < 18 godina), n (%) | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
| Spolna raspodjela:muškarci, n (%) / žene, n (%) | 0 / 27 (100) | 0 / 28 (100) |
| Naziv ispitivanja | Ispitivanje BN40898(seropozitivni na AQP4-IgG: N=55; ITT* populacija: N=83) | |
| Imunosupresivna terapija (IST), n | ||
| (%) | ||
| Oralni kortikosteroidi (OKS) | 14 (51,9) | 13 (46,4) |
| Azatioprin (AZA) | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
| Mofetilmikofenolat (MMF) | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
| AZA + OKS*** | 0 | 0 |
| MMF + OKS*** | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
* ITT (engl. intention to treat) = populacija predviđena za liječenje
** Bolesnici koji su primili akutnu terapiju bez neovisno potvrđenog relapsa mogli su ući u otvoreni produžetak
ispitivanja i bili su cenzurirani iz primarne analize djelotvornosti.
*** Kombinacija dozvoljena za adolescentne bolesnike SD (engl. standard deviation), standardno odstupanje.
Ispitivanje BN40900 (poznato i kao SA-309JG ili SAkuraStar)
Ispitivanje BN40900 bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno kako bi se ocijenio učinak satralizumaba u monoterapiji u odnosu na placebo. U ispitivanje je bilo uključeno 95 odraslih bolesnika seropozitivnih ili seronegativnih na AQP4-IgG. Bolesnici su prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba ili placeba u odgovarajućem obliku primali supkutanom injekcijom u područje abdomena ili bedra svaka 2 tjedna tijekom prva 4 tjedna, a zatim su terapiju primali svaka 4 tjedna.
Dizajn ispitivanja i početne značajke ispitivane populacije prikazani su u Tablici 5.
Tablica 5: Dizajn ispitivanja i početne značajke bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40900| Naziv ispitivanja | Ispitivanje BN40900 (seropozitivni na AQP4-IgG: N=64; ITT* populacija N=95) | |
| Dizajn ispitivanja | ||
| Ispitivana populacija | Odrasli bolesnici s NMO-om ili NMOSD-om Dob 18 - 74 godine, ≥ 1 relaps ili prvi napadaj unutar12 mjeseci prije probira, EDSS rezultat 0 - 6,5. Bolesnici su prethodno primali terapiju za prevenciju relapsa NMOSD-a ilinisu bili prethodno liječeni. | |
| Trajanje ispitivanja za ocjenu djelotvornosti | Vođeno događajima (44 neovisno potvrđena relapsa ili1,5 godina nakon datuma randomizacije posljednjeg uključenogbolesnika, što god nastupi prije)Medijan trajanja praćenja: 96,7 tjedana za satralizumab, 60,1 tjedan za placebo (za ITT populaciju: 95,4 tjedana odnosno60,5 tjedana) | |
| Liječene skupine(randomizacija 2:1) | Monoterapija:Skupina A: satralizumab 120 mg supkutano Skupina B: placebo | |
| Početne značajke bolesnikaseropozitivnih na AQP4-IgG | Satralizumab (n=41) | Placebo (n=23) |
| Dijagnoza, n (%):NMO NMOSD | 26 (63,4)15 (36,6) | 15 (65,2)8 (34,8) |
| Srednja vrijednost dobi u godinama (SD)(min - maks) | 46,0 (12,0)(22 - 70) | 40,1 (11,5)(20 - 56) |
| Naziv ispitivanja | Ispitivanje BN40900 (seropozitivni na AQP4-IgG: N=64; ITT* populacija N=95) | |
| Starije osobe (≥ 65 godina), n (%) | 1 (2,4) | 0 |
| Spolna raspodjela:muškarci, n (%) / žene, n (%) | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
* Populacija predviđena za liječenje
Primarna djelotvornost
U bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG relativan rizik od neovisno potvrđenog relapsa smanjen je za 79% (omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) [95% CI]: 0,21 [0,06 - 0,75]) u ispitivanju BN40898 te za 74% (HR [95% CI]: 0,26 [0,11 - 0,63]) u ispitivanju BN40900 (vidjeti Slike 1 i 2). Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja BN40898 i BN40900, liječenje satralizumabom u kombinaciji s IST-om ili bez njega smanjilo je ukupan rizik za 75% (HR [95% CI]; 0,25 (0,12 - 0,50]) u bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG. Do 48. tjedna 85,7% bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u kombinaciji s IST-om ili u monoterapiji nije doživjelo neovisno potvrđen relaps, u usporedbi s 58,7% onih koji su primali placebo. Do 96. tjedna 81,4% bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u kombinaciji s IST-om ili u monoterapiji nije doživjelo neovisno potvrđen relaps, u usporedbi s 47,2% onih koji su primali placebo.
Djelotvornost nije bila značajna u bolesnika seronegativnih na AQP4-IgG.
Slika 1: Ispitivanje BN40898 - vrijeme do prvog neovisno potvrđenog relapsa tijekom dvostruko slijepog razdoblja u bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG Slika 2: Ispitivanje BN40900 - vrijeme do prvog neovisno potvrđenog relapsa tijekom dvostruko slijepog razdoblja u bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgGU usporedbi s placebom, liječenje satralizumabom u bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG smanjilo je godišnju stopu neovisno potvrđenih relapsa za 88% (omjer stopa = 0,122; 95% CI: 0,027 - 0,546; p=0,0039) u ispitivanju BN40898 te za 90% (omjer stopa = 0,096; 95% CI: 0,020 - 0,473; p=0,0086) u ispitivanju BN40900.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, potreba za primjenom akutne terapije za relaps (npr. kortikosteroida, intravenski primijenjenog imunoglobulina i/ili afereze [uključujući plazmaferezu ili izmjenu plazme]) u bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab smanjena je za 61% (omjer izgleda = 0,3930; 95% CI: 0,1343 - 1,1502; p=0,0883) u ispitivanju BN40898 te za 74% (omjer izgleda = 0,2617; 95% CI: 0,0862 - 0,7943; p=0,0180) u ispitivanju BN40900.
U usporedbi s placebom, satralizumab je u bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG smanjio rizik od teškog relapsa (koji se definirao kao povećanje EDSS rezultata za ≥ 2 boda u odnosu na prethodnu ocjenu) za 85% (vrijeme do neovisno potvrđenog teškog relapsa tijekom dvostruko slijepog razdoblja; HR=0,15; 95% CI: 0,02 - 1,25; p=0,0441) u ispitivanju BN40898 i za 79% (HR=0,21; 95% CI:
0,05 - 0,91; p=0,0231) u ispitivanju BN40900.
Ključne sekundarne mjere ishoda
U ispitivanjima BN40898 i BN40900 nije postignuta promjena rezultata za bol i umor od početka
ispitivanja do 24. tjedna.
Otvoreni produžetak ispitivanja
Analize dugoročnijih podataka koje su obuhvatile otvoreni produžetak ispitivanja (utemeljene na podacima o relapsima liječenima akutnom terapijom) pokazale su da 58% bolesnika seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab kao dodatnu terapiju i 73% bolesnika koji su satralizumab primali u monoterapiji nije doživjelo relaps ni nakon 120 tjedana liječenja.
Imunogenost
U ispitivanjima faze III BN40898 (satralizumab u kombinaciji s IST-om) i BN40900 (satralizumab u monoterapiji) protutijela na lijek opažena su u 41% odnosno 71% bolesnika koji su primali
satralizumab tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja. Sposobnost protutijela na lijek da neutraliziraju vezivanje satralizumaba nije poznata.
Izloženost lijeku bila je manja u bolesnika pozitivnih na protutijela na lijek. Međutim, protutijela na lijek nisu imala utjecaja na sigurnost, kao ni jasnog utjecaja na djelotvornost ili farmakodinamičke biljege koji ukazuju na vezivanje za ciljne elemente.
Liječenje satralizumabom dovelo je do sličnog smanjenja rizika od neovisno potvrđenog relapsa u
obama ispitivanjima faze III, neovisno o različitim stopama protutijela na lijek u tim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja BN40898 bilo je uključeno 7 adolescentnih bolesnika. Srednja vrijednost dobi tih bolesnika iznosila je 15,4 godine, a medijan tjelesne težine 79,6 kg. Većina je bolesnika bila ženskog spola (n=6). Četiri bolesnika bili su bijelci, 2 bolesnika crnci/Afroamerikanci, a 1 bolesnik bio je Azijac. Pri probiru su 3 (42,9%) adolescentna bolesnika bila seropozitivna na AQP4-IgG (2 u skupini koja je primala placebo i 1 u skupini liječenoj satralizumabom). Tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja neovisno potvrđen relaps zabilježen je kod 1 od 3 adolescenta u skupini koja je primala placebo te 1 od 4 adolescenta u skupini koja je primala satralizumab. Zbog male veličine uzorka u ovoj podskupini nije izračunat omjer hazarda za primarnu mjeru ishoda - vrijeme do prvog neovisno potvrđenog relapsa. U otvoreno razdoblje ispitivanja uključena su dva dodatna adolescentna bolesnika.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Enspryng u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje NMOSD-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika satralizumaba opisana je i u zdravih dobrovoljaca japanskog podrijetla i onih bijele rase te u bolesnika s NMO-om i NMOSD-om. Farmakokinetika u bolesnika s NMO-om i NMOSD-om koji su primali preporučenu dozu lijeka opisana je primjenom metoda populacijske farmakokinetičke analize utemeljene na bazi podataka prikupljenih za 154 bolesnika.
Farmakokinetika satralizumaba nakon primjene lijeka putem napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice bila je usporediva.
Krivulja koncentracije satralizumaba kroz vrijeme u bolesnika s NMO-om ili NMOSD-om točno je opisana primjenom populacijskog farmakokinetičkog modela s dva odjeljka te paralelnom linearnom i ciljnim elementom posredovanom (Michaelis-Mentenovom) eliminacijom i apsorpcijom prvog reda nakon supkutane primjene. Parametri klirensa i volumena distribucije satralizumaba alometrijski se povećavaju ovisno o tjelesnoj težini (primjenom funkcije potencija s fiksnim eksponentom od 0,75 za klirens i 1 za volumen). Pokazalo se da je tjelesna težina značajna kovarijata, pa se tako u bolesnika tjelesne težine 123 kg (97,5-i percentil raspodjele tjelesne težine) klirens povećao za 71,3%, a volumen distribucije u središnji odjeljak (Vc) za 105% u odnosu na bolesnika tjelesne težine 60 kg.
Vrijednosti Cmin, Cmax i AUC postigle su stanje dinamičke ravnoteže nakon razdoblja udarnog liječenja
(8 tjedana), a iznosile su kako slijedi (srednja vrijednost [± SD]): Cmin: 19,7 (12,2) μg/ml,
Cmax: 31,5 (14,9) μg/ml i AUC: 737 (386) μg.ml/dan.
Apsorpcija
Konstanta brzine apsorpcije satralizumaba iznosila je 0,0104 ml/h, što odgovara poluvremenu apsorpcije od približno 3 dana (66 sati) kod primjene preporučene doze (vidjeti dio 4.2).
Bioraspoloživost lijeka bila je visoka (85,4%).
Distribucija
Distribucija satralizumaba je dvofazna. Središnji volumen distribucije iznosio je 3,46 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 2,07 l. Klirens između odjeljaka iznosio je 14 ml/h.
Biotransformacija
Metabolizam satralizumaba nije izravno ispitivan jer se monoklonska protutijela prvenstveno eliminiraju katabolizmom.
Eliminacija
Ukupan klirens satralizumaba ovisi o koncentraciji. Procjenjuje se da linearni klirens (koji je odgovoran za približno polovicu ukupnog klirensa u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene preporučene doze u bolesnika s NMO-om i NMOSD-om) iznosi 2,50 ml/h. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja faze 3, pripadajući terminalni t1/2 iznosi približno 30 dana (raspon:
22 - 37 dana). Posebne populacije
Populacijske farmakokinetičke analize provedene u odraslih bolesnika s NMO-om ili NMOSD-om pokazale su da dob, spol i rasa nisu značajno utjecale na farmakokinetiku satralizumaba. Premda je tjelesna težina utjecala na farmakokinetiku satralizumaba, ne preporučuje se prilagođavati dozu ni u jednoj od navedenih demografskih skupina.
Pedijatrijska populacija
Podaci prikupljeni u 8 adolescentnih bolesnika (u dobi od 13 - 17 godina) liječenih prema režimu doziranja za odrasle bolesnike pokazuju da se populacijski farmakokinetički parametri satralizumaba u tih bolesnika ne razlikuju značajno od onih u odrasloj populaciji. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.
Starije osobe
Nisu provedena posebna ispitivanja farmakokinetike satralizumaba u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina. Međutim, u klinička ispitivanja BN40898 i BN40900 bili su uključeni bolesnici s NMO-om ili NMOSD-om u dobi od 65 do 74 godine.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku satralizumaba. Međutim, u ispitivanja faze III bili su uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 ml/min i < 80 ml/min). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na farmakokinetiku satralizumaba, što je u skladu s poznatim mehanizmom klirensa satralizumaba. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku
satralizumaba (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Enspryng 120 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Enspryng 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
3 godine
Enspryng 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
2 godine
Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati. Napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica ne smije se upotrijebiti ako je bila zamrznuta.
Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu uvijek držati suhom.
Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Neotvorena napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica može se u vanjskom pakiranju čuvati izvan hladnjaka na temperaturi ispod 30°C tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 8 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak, već se mora ili upotrijebiti ili baciti.
Enspryng 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (načinjenoj od polimera) s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, tvrdim zaštitnim pokrovom igle načinjenim od klorirane butilne gume i polipropilena te čepom klipa od klorirane butilne gume. Napunjena štrcaljka ima naljepnicu i automatski zaštitni pokrov igle, potisnik klipa te izdužene rubnike za prste.
Veličina pakiranja: 1 napunjena štrcaljka i višestruko pakiranje od 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Enspryng 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (načinjenoj od polimera) s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, tvrdim zaštitnim pokrovom igle načinjenim od klorirane butilne gume i polipropilena te čepom klipa od klorirane butilne gume. Napunjena štrcaljka uklopljena je u napunjenu brizgalicu.
Veličina pakiranja: 1 ili 3 napunjene brizgalice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Nakon što se izvadi iz hladnjaka, napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu treba izvaditi iz zatvorene kutije. Napunjenu štrcaljku treba pažljivo izvaditi iz kutije držeći je za tijelo. Važno je pričekati 30 minuta da napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica dosegne sobnu temperaturu prije početka primjene lijeka.
Lijek se ne smije upotrijebiti ako je tekućina mutna, ako je promijenila boju, ako sadrži vidljive čestice
ili ako napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica izgleda oštećeno ili ako je pala.
Injekcija se mora primijeniti odmah nakon skidanja zatvarača, a najkasnije unutar 5 minuta, kako se lijek ne bi osušio i začepio iglu. Ako se napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica ne upotrijebi unutar 5 minuta od skidanja zatvarača, mora se baciti u neprobojan spremnik i upotrijebiti nova napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica.
Treba izbjegavati dodirivanje zelenog štitnika igle napunjene brizgalice ili vraćanje zatvarača natrag na brizgalicu nakon što ste ga skinuli jer to može dovesti do nehotične aktivacije napunjene brizgalice.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.