Tecovirimat SIGA 200 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tecovirimat 200 mg
Tecovirimat SIGA je indiciran za liječenje sljedećih virusnih infekcija u odraslih i djece tjelesne težine
najmanje 13 kg:
-
velike boginje (variola)
-
kravlje boginje
Tecovirimat SIGA je također indiciran za liječenje komplikacija uzrokovanih replikacijom virusa vakcinije nakon cijepljenja protiv velikih boginja u odraslih i djece tjelesne težine najmanje 13 kg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Tecovirimat SIGA treba koristiti u skladu sa službenim preporukama.
Doziranje
Liječenje tekovirimatom treba započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze (vidjeti
dio 4.1).
Odrasli i djeca od najmanje 13 kg
Preporučene doze opisane su Tablici 1.
Tablica 1: Preporučena doza prema tjelesnoj težini
| Tjelesna težina | Doziranje | Broj kapsula |
| 13 kg do manje od 25 kg | 200 mg svakih 12 sati tijekom14 dana | Jedna kapsula lijeka Tecovirimat 200 mg |
| 25 kg do manje od 40 kg | 400 mg svakih 12 sati tijekom14 dana | Dvije kapsule lijeka Tecovirimat 200 mg |
| 40 kg do manje od 120 kg | 600 mg svakih 12 sati tijekom14 dana | Tri kapsule lijeka Tecovirimat 200 mg |
| 120 kg i više | 600 mg svakih 8 sati tijekom14 dana | Tri kapsule lijekaTecovirimat 200 mg |
Ponovno doziranje u slučaju povraćanja
Ako dođe do povraćanja unutar 30 minuta od uzimanja tvrdih kapsula tekovirimata, može se odmah primijeniti druga doza. Ako se povraćanje javi više od 30 minuta nakon uzimanja tvrdih kapsula tekovirimata, ne smije se davati dodatna doza, a doziranje treba nastaviti kao i obično nakon 12 sati.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Tekovirimat se ne smije davati djeci tjelesne težine manje od 13 kg. Nema utvrđenih preporuka o
doziranju za djecu tjelesne težine manje od 13 kg. Način primjene
Peroralna primjena.
Tekovirimat tvrde kapsule treba uzeti unutar 30 minuta od obroka s umjerenim ili visokim udjelom masti (vidjeti dio 5.2).
Za bolesnike koji ne mogu progutati tvrde kapsule tekovirimata, kapsule se mogu otvoriti i sadržaj se može pomiješati s približno 30 ml tekućine (npr. mlijeka) ili kašaste hrane (npr. jogurt) i progutati unutar 30 minuta od završetka obroka (vidjeti dijelove 5.2 i 6.3).
Istodobna primjena drugih lijekova
Istodobna primjena repaglinida i tekovirimata može uzrokovati blagu do umjerenu hipoglikemiju (vidjeti dio 4.5). Tijekom primjene tekovirimata s repaglinidom potrebno je pratiti glukozu u krvi i simptome hipoglikemije.
Istodobna primjena midazolama i tekovirimata može smanjiti učinkovitost midazolama (vidjeti
dio 4.5). Tijekom primjene tekovirimata s midazolamom potrebno je pratiti učinkovitost midazolama.
Oštećenje funkcije bubrega
Tekovirimat se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer su klinički podaci za ovu populaciju ograničeni i mogu se primijetiti više razine nevezanog lijeka i metabolita (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tekovirimat se mora primjenjivati uz oprez kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer su klinički podaci za ovu populaciju ograničeni i mogu se primijetiti više razine nevezanog lijeka i metabolita (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Imunokompromitirana populacija
Sigurnost i djelotvornost tekovirimata nisu procijenjene u imunokompromitiranih osoba. Neklinička ispitivanja na modelima životinja ukazuju na to da tekovirimat može imati smanjenu djelotvornost u imunokompromitiranih osoba (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži bojilo Sunset Yellow (E110). Može uzrokovati alergijske reakcije.
Učinak drugih lijekova na tekovirimat
Tekovirimat je supstrat UGT1A1, 1A3 i 1A4 enzima. Ne očekuje se da će istodobna primjena tekovirimata s jakim inhibitorima ili induktorima navedenih UGT-a imati klinički značajan učinak na izloženosti tekovirimatu.
Tekovirimat se u ljudi ispitivao s vezačima fosfata, a rezultati su pokazali blago povećanje izloženosti tekovirimatu. Vidjeti Tablicu 2 za rezultate.
Tablica 2: Interakcije s tekovirimatom i preporuke za doziranje
| Lijek prema terapijskom područjua | Učinak na razine tekovirimata.Srednja vrijednost postotka promjene zaAUC, Cmax | Preporuka u vezi s istodobnom primjenom s tekovirimatom |
| Vezači fosfataa: | ||
| Kalcijev acetat | Tekovirimat: AUC: ↑ 16%Cmax: ↑ 9% | Ne može se isključiti rizik od povećanja koncentracija tekovirimata u plazmi kada se primjenjuje zajedno s vezačima fosfata. Pratite bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava kada se Tekovirimat SIGA primjenjuje zajedno s vezačima fosfata. |
| Lantan karbonat | Tekovirimat: AUC: ↑ 23%Cmax: ↑ 21% | |
| Sevelamerkarbonat | Tekovirimat: AUC: ↑ 27%Cmax: ↑ 16% | |
| Saharoželjezov(III) oksihidroksid | Tekovirimat: AUC: ↑ 21%Cmax: ↑ 15% |
aOve interakcije su ispitivane u zdravih odraslih osoba. Učinak tekovirimata na druge lijekove
Tekovirimat i njegov metabolit M4 induktori su citokroma P450 (CYP)3A i CYP2B6. Istodobna primjena s tekovirimatom može dovesti do smanjene izloženosti osjetljivim supstratima CYP3A4 ili CYP2B6 u plazmi, što može dovesti do smanjenih učinaka. Preporučuje se praćenje tijekom istodobne primjene tekovirimata sa supstratima CYP3A4 i CYP2B6, koji imaju uske terapijske indekse. Za primjere vidjeti Tablicu 3.
Tekovirimat je slab inhibitor CYP2C8 i CYP2C19. Istodobna primjena s tekovirimatom može dovesti do povećane izloženosti osjetljivim supstratima CYP2C8 ili CYP2C19 u plazmi, što može dovesti do povećanja nuspojava. Preporučuje se praćenje tijekom istodobne primjene tekovirimata sa supstratima CYP2C8 i CYP2C19, koji imaju uske terapijske indekse. Za primjere vidjeti Tablicu 3.
Tablica 3: Interakcije s drugim lijekovima i preporuke za doziranje
| Lijekovi prema terapijskom područjua | Učinak na razine lijeka. Srednja vrijednostpostotka promjene za AUC, Cmax | Preporuka u vezi s istodobnom primjenom s tekovirimatom |
| Antidepresivi: | ||
| Bupropiona (150 mg) | Snižen bupropion AUC: ↓ 15 %Cmax: ↓ 14 % | Nije potrebno prilagođavati dozu. Treba pratiti učinkovitost bupropiona. |
| Antidijabetici: | ||
| Repaglinida (2 mg) | Repaglinid: AUC: ↑ 27 %Cmax: ↑ 27 % | Tekovirimat je slab inhibitor CYP2C8 i izazvao je povećanje koncentracije repaglinida u plazmi.Istodobna primjena repaglinida i tekovirimata može uzrokovati blagu do umjerenu hipoglikemiju.Tijekom istodobne primjene tekovirimata s repaglinidom potrebno je pratiti glukozu u krvi isimptome hipoglikemije. |
| Antimikotici | ||
| Vorikonazol | Interakcije nisu ispitane Očekivano:AUC: ↑Cmax: ↑ | Ne može se isključiti rizik od povećanja koncentracija vorikonazola u plazmi (supstrat CYP2C19).Kombinaciju tekovirimata i vorikonazola treba koristiti uz oprez. |
| Antivirotici - nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze | ||
| Rilpivirin | Interakcije nisu ispitane Očekivano:AUC: ↓Cmax: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija rilpivirina u plazmi (supstrat CYP3A4).Kombinaciju tekovirimata i rilpivirina treba koristiti uz oprez. |
| Antagonisti CCR5 | ||
| Maravirok | Interakcije nisu ispitane Očekivano:AUC: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija maraviroka u plazmi (supstrat CYP3A4). |
| Cmax: ↓ | Kombinaciju tekovirimata i maraviroka treba koristiti uz oprez. | |
| Depresor SŽS-a: | ||
| Midazolama (2 mg) | Midazolam: AUC: ↓ 32 %Cmax: ↓ 39 % | Tekovirimat je slab induktor CYP3A4 i izazvao jesmanjenje koncentracija midazolama u plazmi.Treba pratiti učinkovitost midazolama i po potrebi prilagoditi dozu. |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze | ||
| Atorvastatin | Interakcije nisu ispitane. OčekivanoAUC: ↓Cmax: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija atorvastatina u plazmi (supstrat CYP3A4).Kombinaciju tekovirimata i atorvastatina treba koristiti uz oprez. |
| Imunosupresivi | ||
| Takrolimus | Interakcije nisu ispitane OčekivanoAUC: ↓Cmax: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija takrolimusa u plazmi (supstrat CYP3A4).Kombinaciju tekovirimata i takrolimusa treba koristiti uz oprez. |
| Narkotički analgetici | ||
| Metadon | Interakcije nisu ispitane. OčekivanoAUC: ↓Cmax: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija metadona u plazmi (supstrat CYP2B6).Kombinaciju tekovirimata i metadona treba koristiti uz oprez. |
| Nesteroidni protuupalni lijekovi | ||
| Flurbiprofena (50 mg) | Flurbiprofen: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Interakcije nisu ispitane OčekivanoAUC: ↓Cmax: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija inhibitora PDE-5 u plazmi (supstrat CYP3A4).Kombinaciju tekovirimata i inhibitora PDE-5 treba koristiti uz oprez. |
| Inhibitori proteaze | ||
| Darunavir | Interakcije nisu ispitane. OčekivanoAUC: ↓Cmax: ↓ | Ne može se isključiti rizik od smanjenja koncentracija darunavira u plazmi (supstrat CYP3A4).Kombinaciju tekovirimata i darunavira treba koristiti uz oprez. |
| Inhibitori protonske pumpe: | ||
| Omeprazola (20 mg) | Omeprazol AUC: ↑ 73 %Cmax: ↑ 83 % | Tekovirimat je slab inhibitor CYP2C19 i izazvao jepovećanje koncentracija omeprazola u plazmi.Kombinaciju tekovirimata i inhibitora protonske pumpe treba koristiti uz oprez. |
| Lanzoprazol Rabeprazol | Interakcije nisu ispitane. Očekivano:AUC: ↑Cmax: ↑ | |
a Te su interakcije ispitivane u zdravih odraslih osoba kako bi se procijenio učinak ponovljenih doza tekovirimata od 600 mg dvaput dnevno na farmakokinetiku jedne doze probnih supstrata.
Cjepivo
Nisu provedena ispitivanja interakcija cjepiva i lijekova u ljudi. Neka su ispitivanja na životinjama ukazala da istodobna primjena tekovirimata sa živim cjepivom protiv velikih boginja (virus vakcinije) može smanjiti imunosni odgovor na cjepivo.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni tekovirimata u trudnica.
Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti
dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti tekovirimat tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se tekovirimat/metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni toksikološki/sigurnosni podaci u životinja pokazuju da se tekovirimat izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja tekovirimatom.
Plodnost
Nisu ispitani učinci tekovirimata na plodnost u ljudi.
Tekovirimat je uzrokovao smanjenu plodnost zbog toksičnih učinaka na testise kod mužjaka miševa (vidjeti dio 5.3).
Tekovirimat malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti o mogućoj pojavi omaglice te ih treba upozoriti na oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima sve dok ne saznaju kako tekovirimat utječe na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave na lijek bile su glavobolja (12,3 %) i mučnina (4,5 %). Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava te prema učestalosti. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4: Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava (nuspojave iz kliničkih ispitivanja)
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | snižen hematokrit snižen hemoglobin leukopenijatrombocitopenija | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišeni rezultati pretragafunkcije jetre | ||
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost depresija disforija razdražljivostnapadaj panike | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglica | poremećaj pažnje disgeuzija abnormalan elektroencefalogram nesanicamigrena somnolencija parestezija |
| Srčani poremećaji | ubrzana srčana frekvencijapalpitacije | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | bol usta i ždrijela | ||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u gornjem dijelu abdomenanelagoda u abdomenuproljevmučnina povraćanje | distenzija abdomena aftozni ulkus raspucale usne konstipacijasuha usta dispepsija podrigivanje flatulencijagastroezofagealna refluksna bolestmanje često pražnjenje crijeva oralna parestezija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | palpabilna purpura generalizirani svrbež osippruritični osip | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | artralgija osteoartritis | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | zimica umorosjećaj nervoze malaksalost bolpireksija |
| žeđ |
Pedijatrijska populacija
Tekovirimat nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tecovirimat 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, drugi antivirusni lijekovi, ATK oznaka: J05AX24
Mehanizam djelovanja
Tekovirimat inhibira aktivnost proteina VP37 ortopoksvirusa, koji je kodiran visoko konzerviranim genom u svim članovima koljena ortopoksvirusa. Tekovirimat blokira interakciju proteina VP37 sa staničnom Rab9 GTP-azom i TIP47, što sprječava stvaranje viriona s vanjskim omotačem koji omogućuje izlazak iz stanice što je neophodno za prenošenje virusa među stanicama i njegovo širenje na veće udaljenosti.
Aktivnost u staničnoj kulturi
U testovima stanične kulture, učinkovite koncentracije tekovirimata koje su rezultirale 50 %-tnim smanjenjem citopatskog učinka izazvanog virusom (EC50), bile su 0,016-0,067 μM, 0,015 µM i 0,009 µM, za virus velikih boginja, boginja kunića i vakcinije.
Rezistencija
Trenutačna virološka procjena majmunskih boginja pokazuje dokaze rezistencije, pri čemu je rezistencija dokumentirana u manje od 1 % izolata. Tekovirimat ima relativno nisku barijeru za rezistenciju, a određene zamjene aminokiselina u ciljnom proteinu VP37 mogu dovesti do velikog smanjenja antivirusne aktivnosti tekovirimata. Mutacije koje dovode do rezistencije pojavile su se u bolesnika koji su primali produljeno liječenje tekovirimatom za majmunske boginje, posebno u imunokompromitiranih bolesnika, kao što su bolesnici s HIV-om s niskim brojem CD4 T-stanica. Treba razmotriti mogućnost rezistencije na tekovirimat kod bolesnika koji ne reagiraju na terapiju ili kod kojih se nakon početnog razdoblja odgovora na liječenje ponovno javi bolest.
Klinička djelotvornost
Nema dostupnih podataka o djelotvornosti u ljudi pri liječenju velikih boginja, kravljih boginja ili komplikacija zbog replikacije virusa vakcinije nakon cijepljenja protiv velikih boginja.
Djelotvornost u nekliničkim ispitivanjima
Ispitivanja djelotvornosti provedena su na makaki majmunima zaraženima virusom majmunskih boginja, primjenom letalnog modela široko prihvaćenog kao modela za velike boginje u ljudi, i na novozelandskim bijelim kunićima zaraženima virusom boginja kunića. Primarna mjera ishoda djelotvornosti za navedena ispitivanja bila je preživljenje. U ispitivanjima na primatima koji nisu ljudi, makaki majmuni bili su izloženi letalnim dozama intravenski od 5 x 107 jedinica virusa majmunskih boginja koje stvaraju plak. Tekovirimat je primjenjivan peroralno jednom dnevno u dozi od 10 mg/kg tijekom 14 dana, počevši od 4., 5. ili 6. dana nakon izlaganja. U ispitivanjima na kunićima, novozelandski bijeli kunići su bili izloženi letalnim dozama intradermalno od 1000 jedinica virusa boginja kunića koje stvaraju plak. Tekovirimat je primjenjivan peroralno jednom dnevno tijekom
14 dana u dozi od 40 mg/kg, počevši od 4. dana nakon izlaganja. Vrijeme doziranja tekovirimata u navedenim ispitivanjima bilo je namijenjeno procjeni djelotvornosti kada se liječenje započne nakon što životinje razviju kliničke znakove bolesti, posebno dermalne lezije boginja u makaki majmuna i vrućicu u kunića. Klinički znakovi bolesti bili su očiti u nekih životinja 2-3 dana nakon izlaganja, ali su bili očiti u svih životinja do 4. dana nakon izlaganja. Preživljenje je praćeno tijekom 3-6-erostruke srednje vrijednosti vremena do smrti kod neliječenih životinja u svakom modelu.
Liječenje tekovirimatom tijekom 14 dana rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem preživljenja u odnosu na placebo, osim kada je dano makaki majmunima počevši od 6. dana nakon izlaganja (Tablica 5).
Tablica 5: Stope preživljenja u ispitivanjima liječenja tekovirimatom u makaki majmuna i novozelandskih bijelih kunića koji pokazuju kliničke znakove bolesti uzrokovane ortopoksvirusima
| Početak liječenjaa | Postotak preživljenja(br. Preživjelih/n) | p-vrijednostb | Razlika u stopipreživljenjac (95 %-tni CI)d | ||
| Placebo | Tekovirimat | ||||
| Makaki majmuni | |||||
| Ispitivanje 1 | 4. dan | 0 % (0/7) | 80 % (4/5) | 0,0038 | 80 % (20,8 %; 99,5 %). |
| Ispitivanje 2 | 4. dan | 0 % (0/6) | 100 % (6/6) | 0,0002 | 100 % (47,1 %; 100 %). |
| Ispitivanje 3 | 4. dan | 0 % (0/3) | 83 % (5/6) | 0,0151 | 83 % (7,5 %; 99,6 %). |
| 5. dan | 83 % (5/6) | 0,0151 | 83 % (7,5 %; 99,6 %). | ||
| 6. dan | 50 % (3/6) | 0,1231 | 50 % (-28,3 %; 90,2 %). | ||
| Novozelandski bijeli kunići | |||||
| Ispitivanje 4 | 4. dan | 0 % (0/10) | 90 % (9/10) | <0,0001 | 90 % (50,3 %; 99,8 %). |
| Ispitivanje 5 | 4. dan | NPe | 88 % (7/8) | NP | NP |
aDan nakon izlaganja kada je započeto liječenje tekovirimatom.
bp-vrijednost je iz 1-stranog Boschloo testa (s Berger-Boosovom modifikacijom gama = 0,000001) u usporedbi s placebom.
cPostotak preživljenja u životinja liječenih tekovirimatom minus postotak preživljenja u životinja liječenih placebom.
dTočan 95 %-tni interval pouzdanosti na temelju bodovne statistike razlike u stopama preživljenja.
eU ovo ispitivanje nije bila uključena kontrolna skupina na placebu.
KLJUČ: NP = nije primjenjivo Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) modeli primata koji nisu ljudi i zečeva razvijeni su kako bi se utvrdio odnos izloženosti i odgovora između liječenja tekovirimatom i preživljenja. Doza i režim za ljude naknadno su odabrani kako bi se osigurale izloženosti koje premašuju one povezane s potpuno učinkovitom dozom u životinja. Analiza PK/PD modela pokazuje da su Cmin i AUC najprediktivniji PK parametri za djelotvornost lijeka.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tekovirimata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju bolesti uzrokovanih ortopoksvirusima (velike boginje, kravlje boginje i vakcinija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“. To znači da zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Apsorpcija
Tekovirimat postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi 4 do 6 sati nakon peroralne primjene s hranom.
Primjena tekovirimata uz obrok s umjerenom količinom masti i kalorija (~ 600 kalorija i ~ 25 grama masti), u usporedbi s tekovirimatom uzetim natašte, povećala je izloženost lijeku (AUC) za 39 %.
Distribucija
Tekovirimat je 77,3 %-82,2 % vezan za ljudske proteine plazme. Nakon jedne doze [14C]-tekovirimata od 600 mg u zdravih ispitanika, koncentracije ukupne radioaktivnosti bile su niže u punoj krvi u usporedbi s plazmom u svim vremenskim točkama, s omjerima pune krvi naspram plazmi u rasponu od 0,62-0,90 u svim vremenskim točkama. Tekovirimat ima veliki volumen distribucije (1356 l).
Biotransformacija
Na temelju ispitivanja u ljudi, tekovirimat se metabolizira da tvori metabolite M4 (N-{3,5-diokso-4-azatetraciklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodek-11-en-4-il}amin), M5 (3,5-diokso-4-aminotetraciklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodek-11-en) i TFMBA (4-(trifluorometil)-benzoatna kiselina). Niti jedan od metabolita nije farmakološki aktivan.
Tekovirimat je supstrat UGT1A1 i UGT1A4. Primarni konjugat tekovirimat glukuronida i konjugat glukuronida M4 bili su najzastupljeniji sastojci u urinu koji su činili 24,4 %, odnosno 30,3 % doze. Međutim, niti jedan od glukuronidnih konjugata nije nađen kao glavni metabolit u plazmi.
Eliminacija
Nakon jednokratne doze [14C]-tekovirimata u zdravih ispitanika, približno 95 % [14C]-radioaktivnosti pronađeno je u urinu i fecesu tijekom razdoblja od 192 sata nakon doze, s približno 73 % primijenjene [14C]-radioaktivnosti nađene u urinu, a 23 % izlučene u fecesu, što ukazuje da je bubrežni put glavni put izlučivanja. Izlučivanje ishodišnog lijeka putem bubrega bilo je minimalno i činilo je manje od 0,02 %. Većina lijeka koji se izlučuje putem bubrega je u glukuronidiranom obliku. U fecesu je tekovirimat izlučen u uglavnom u nepromijenjenom obliku. Poluvijek eliminacije tekovirimata bio je 19,3 sati.
Linearnost/nelinearnost
Tekovirimat pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100-600 mg. Posebne populacije
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici tekovirimata u zdravih ispitanika na temelju dobi, spola ili rase.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega (na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije) nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici tekovirimata.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, B ili C) nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici tekovirimata. Međutim, postoji mogućnost da bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre imaju više razine nevezanih lijekova i metabolita (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pedijatrijski bolesnici
Farmakokinetika tekovirimata nije procijenjena u pedijatrijskih bolesnika. Očekuje se da će preporučeni pedijatrijski režim doziranja za ispitanike s najmanje 13 kg tjelesne težine rezultirati izloženostima tekovirimatu koje su usporedive s onima u odraslih ispitanika u dobi od 18 do 50 godina na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacijskog pristupa.
Farmaceutski podaci - Tecovirimat 200 mg
Sadržaj kapsule
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza (E464)
laktoza hidrat
magnezijev stearat
celuloza, mikrokristalična (E460)
natrijev laurilsulfat (E487) Ovojnica kapsule
želatina
Brilliant Blue FCF (E133)
eritrozin (E127) Sunset Yellow (E110)
titanijev dioksid (E171) Tinta za označavanje
šelak (E904)
titanijev dioksid (E171) izopropilni alkohol amonijev hidroksid (E527) butilni alkohol propilenglikol
simetikon
5 godina.
Kapsule koje su otvorene i pomiješane s hranom ili tekućinama trebaju se konzumirati u roku od 30 minuta (vidjeti dio 6.6).
Čuvati na temperaturi ispod 25° C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon miješanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu od polipropilena. Veličina pakiranja od 84 (2 boce od 42) tvrde kapsule.