Veoza 45 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Veoza 45 mg
Lijek Veoza je indiciran za liječenje umjerenih do teških vazomotornih simptoma (VMS) povezanih s
menopauzom (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza je 45 mg jedanput dnevno.
Korist dugotrajnog liječenja potrebno je periodično procjenjivati budući da trajanje VMS-a može
varirati ovisno o osobi.
Propuštena doza
Ako se doza lijeka Veoza propusti ili se ne uzme u uobičajeno vrijeme, propuštenu dozu treba uzeti što je prije moguće, osim ako je do sljedeće planirane doze preostalo manje od 12 sati. Sljedeći se dan treba vratiti redovnom rasporedu.
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost fezolinetanta nisu ispitane u žena starijih od 65 godina u trenutku
započinjanja liječenja lijekom Veoza. Ne mogu se dati preporuke o doziranju za ovu populaciju.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodba doze u osoba s blagim (Child-Pugh stadij A) kroničnim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Ne preporučuje se primjena lijeka Veoza u osoba s umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child- Pugh stadij C) kroničnim oštećenjem funkcije jetre. Fezolinetant nije ispitivan u osoba s teškim (Child-Pugh stadij C) kroničnim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u osoba s blagim (eGFR 60 do manje od 90 ml/min/1,73 m2) ili umjerenim (eGFR 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Ne preporučuje se primjena lijeka Veoza u osoba s teškim (eGFR manji od 30 ml/min/1,73 m2)
oštećenjem funkcije bubrega. Fezolinetant nije ispitivan u osoba u završnom stadiju bubrežne bolesti
(eGFR manji od 15 ml/min/1,73 m2) i ne preporučuje se za primjenu u toj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Veoza u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju umjerenog do teškog
VMS-a povezanog s menopauzom.
Način primjene
Veoza se uzima peroralno jedanput dnevno, u približno isto vrijeme svaki dan, sa ili bez hrane. Lijek Veoza potrebno je uzimati s tekućinom. Tablete se moraju progutati cijele i ne smiju se lomiti, drobiti ili žvakati zbog nedostatka kliničkih podataka u tim uvjetima.
Liječnički pregled / konzultacije
Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Veoza potrebno je pažljivo postaviti dijagnozu i mora se uzeti kompletna anamneza (uključujući obiteljsku anamnezu). Tijekom liječenja moraju se provoditi periodične kontrole u skladu sa standardnom kliničkom praksom.
Bolest jetre
Ne preporučuje se primjena lijeka Veoza u osoba s umjerenim ili teškim kroničnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C). Žene s aktivnom bolešću jetre ili s umjerenim ili teškim kroničnim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B ili C) nisu bile uključene u klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti fezolinetanta (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre uzrokovano lijekom (engl. drug-induced liver injury, DILI)
Povišenja razina alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i aspartat aminotransferaze (AST) u serumu
najmanje 3 puta od gornje granice normale (GGN) pojavila su se žena koje su primale fezolinetant, uključujući ozbiljne slučajeve s povišenim ukupnim bilirubinom i simptomima koji upućuju na
oštećenje jetre. Povišene vrijednosti na pretragama jetrene funkcije (engl. liver function tests, LFT) i
simptomi koji upućuju na oštećenje jetre općenito su bili reverzibilni nakon prekida liječenja. LFT-ovi se moraju provesti prije početka liječenja fezolinetantom. Liječenje se ne smije započeti ako su razine ALT-a ili AST-a ≥ 2 puta od GGN-a ili ako je ukupni bilirubin povišen (npr. ≥ 2 puta od GGN-a).
LFT-ove je potrebno provoditi jednom mjesečno tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga na temelju kliničke procjene. LFT-ove je potrebno provoditi i u slučaju pojave simptoma koji upućuju da je došlo do oštećenja jetre.
Liječenje je potrebno prekinuti u sljedećim slučajevima:
-
povišenja razina transaminaza ≥ 3 puta od GGN-a uz: ukupan bilirubin > 2 puta od GGN-a ILI
simptome oštećenja jetre
-
povišenja razina transaminaza > 5 puta od GGN-a.
Praćenje jetrene funkcije potrebno je nastaviti dok se vrijednosti ne normaliziraju.
Bolesnike je potrebno informirati o znakovima i simptomima oštećenja jetre te ih savjetovati da se odmah obrate svom liječniku ako se oni pojave.
Poznat ili prethodni rak dojke ili zloćudne bolesti ovisne o estrogenu
Žene koje su podvrgnute onkološkom liječenju (npr. kemoterapiji, terapiji zračenjem, antihormonskoj terapiji) raka dojke ili drugih zloćudnih bolesti ovisnih o estrogenu nisu bile uključene u klinička ispitivanja. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Veoza u toj populaciji jer sigurnost i djelotvornost nisu poznate.
Žene koje su ranije imale rak dojke ili druge zloćudne bolesti ovisne o estrogenu, a koje više nisu na onkološkom liječenju nisu bile uključene u klinička ispitivanja. Odluku o liječenju tih žena lijekom Veoza potrebno je temeljiti na razmatranju koristi i rizika za pojedinu osobu.
Istodobna primjena hormonske nadomjesne terapije koja sadrži estrogene (isključujući lokalne vaginalne pripravke)
Istodobna primjena fezolinetanta i hormonske nadomjesne terapije koja sadrži estrogene nije ispitivana te se stoga ne preporučuje istodobna primjena.
Napadaji ili drugi konvulzivni poremećaji
Fezolinetant nije ispitivan u žena s anamnezom napadaja ili drugih konvulzivnih poremećaja. Tijekom kliničkih ispitivanja nije bilo slučajeva napadaja ili konvulzivnih poremećaja. Odluku o liječenju tih
žena lijekom Veoza potrebno je temeljiti na razmatranju koristi i rizika za pojedinu osobu.
Učinak drugih lijekova na fezolinetant
Inhibitori CYP1A2
Fezolinetant se primarno metabolizira putem CYP1A2, a u manjoj mjeri putem CYP2C9 i CYP2C19. Istodobna primjena fezolinetanta s lijekovima koji su umjereni ili jaki inhibitori CYP1A2 (npr.
kontraceptivi koji sadrže etinilestradiol, meksiletin, enoksacin, fluvoksamin) povećava Cmax i AUC fezolinetanta u plazmi.
Istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP1A2 s lijekom Veoza (vidjeti dio 4.3) je kontraindicirana.
Istodobna primjena s fluvoksaminom, jakim inhibitorom CYP1A2, rezultirala je ukupnim povećanjem
Cmax fezolinetanta od 1,8 puta i povećanjem AUC-a od 9,4 puta; nije primijećena promjena u tmax. S obzirom na veliki učinak jakog inhibitora CYP1A2 i potporno modeliranje, očekuje se da će porast koncentracija fezolinetanta biti od kliničkog značaja i nakon istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP1A2 (vidjeti dio 4.3). Međutim, nije se predviđalo da će povećanje izloženosti
fezolinetantu biti klinički značajno nakon istodobne primjene sa slabim inhibitorima CYP1A2.
Induktori CYP1A2 In vivo podaci
Pušenje (umjereni induktor CYP1A2) je smanjilo Cmax fezolinetanta na omjer geometrijske srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata od 71,74 %, dok se AUC smanjio na omjer geometrijske srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata od 48,29 %. Podaci o
djelotvornosti nisu ukazivali na relevantne razlike između pušača i nepušača. Ne preporučuje se prilagodba doze za pušače.
Prijenosnici In vitro podaci
Fezolinetant nije supstrat P-glikoproteina (P-gp). Glavni metabolit ES259564 je supstrat P-gp-a.
Učinak fezolinetanta na druge lijekove
Enzimi citokroma P450 (CYP) In vitro podaci
Fezolinetant i ES259564 nisu inhibitori CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Fezolinetant i ES259564 nisu induktori CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Prijenosnici In vitro podaci
Fezolinetant i ES259564 nisu inhibitori P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 i MATE2-K (IC50 > 70 µmol/l). Fezolinetant je inhibirao OAT1 i OAT3 s IC50 vrijednostima od 18,9 µmol/l (30 × Cmax,u) odnosno 27,5 µmol/l (44 × Cmax,u). ES259564 ne inhibira OAT1 i OAT3 (IC50 > 70 µmol/l).
Trudnoća
Lijek Veoza je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Ako tijekom primjene lijeka Veoza
dođe do trudnoće, liječenje treba odmah prekinuti.
Nema podataka ili su podaci o primjeni fezolinetanta u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Žene reproduktivne dobi u perimenopauzi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju. Za ovu populaciju preporučuju se nehormonski kontraceptivi.
Dojenje
Lijek Veoza nije indiciran tijekom dojenja.
Nije poznato izlučuju li se fezolinetant i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni
farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se fezolinetant i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Veoza uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku fezolinetanta na plodnost ljudi. U ispitivanju plodnosti na ženkama štakora,
fezolinetant nije utjecao na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Fezolinetant ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Najučestalije nuspojave s fezolinetantom u dozi od 45 mg bile su proljev (3,2 %) i nesanica (3,0 %).
Nije bilo prijavljenih ozbiljnih nuspojava s incidencijom većom od 1 % u ukupnoj ispitivanoj populaciji. Kod primjene fezolinetanta u dozi od 45 mg prijavljene su četiri ozbiljne nuspojave.
Najozbiljnija nuspojava bila je adenokarcinom endometrija (0,1 %).
Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene fezolinetanta od 45 mg bile su povišenje
razine alanin aminotransferaze (ALT) (0,3 %) i nesanica (0,2 %).
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost fezolinetanta ispitivana je u 2203 žene s VMS-om povezanim s menopauzom koje su
primale fezolinetant jedanput dnevno u kliničkim ispitivanjima faze 3.
Nuspojave uočene tijekom kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava navedene su u nastavku prema kategoriji učestalosti unutar svakog organskog sustava. Kategorije učestalosti definirane su kako
slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka).
Tablica 1. Nuspojave za fezolinetant u dozi od 45 mg
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Kategorijaučestalosti | Nuspojava |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Nesanica |
| Poremećaji probavnogsustava | Često | Proljev, bol u abdomenu |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Povećana alanin aminotransferaza (ALT),povećana aspartat aminotransferaza (AST)* |
| Nepoznato | Oštećenje jetre uzrokovano lijekom (DILI)* |
* vidjeti Opis odabranih nuspojava
Opis odabranih nuspojava
Povišena razina ALT-a / povišena razina AST-a / DILI
U kliničkim ispitivanjima su se povišenja razina ALT-a > 3 puta od GGN-a pojavila u 2,1 % žena koje
su primale fezolinetant u usporedbi s 0,8 % žena koje su primale placebo. Povišenja razina AST-a
> 3 puta od GGN-a pojavila su se u 1,0 % žena koje su primale fezolinetant u usporedbi s 0,4 % žena
koje su primale placebo.
Ozbiljni slučajevi s povišenjima razine ALT-a i/ili AST-a (> 10 puta od GGN-a) uz istodobna
povišenja razine bilirubina i/ili alkalne fosfataze (ALP) prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište.
U nekim slučajevima su povišene vrijednosti na pretragama jetrene funkcije bile povezane sa
znakovima i simptomima koji upućuju na oštećenje jetre, kao što su umor, pruritus, žutica, tamna boja urina, blijeda stolica, mučnina, povraćanje, smanjen apetit i/ili bol u abdomenu (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Veoza 45 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali ginekološki lijekovi, ostali ginekološki lijekovi, ATK oznaka: G02CX06.
Mehanizam djelovanja
Fezolinetant je nehormonski selektivni antagonist receptora neurokinina 3 (NK3). Blokira vezanje neurokinina B (NKB) na neuron kispeptin/neurokinin B/dinorfin (engl.
kisspeptin/neurokinin B/dynorphin, KNDy), za koji se smatra da uspostavlja ravnotežu u neuronskoj
aktivnosti KNDy-a u termoregulacijskom centru hipotalamusa.
Farmakodinamički učinci
U žena u postmenopauzi, uz liječenje fezolinetantom, primijećeno je prolazno smanjenje razina luteinizirajućeg hormona (LH). Nisu primijećeni jasni trendovi ili klinički značajne promjene u mjerenim spolnim hormonima (folikulostimulirajući hormon (FSH), testosteron, estrogen i
dehidroepiandrosteronsulfat) u žena u postmenopauzi.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost: učinci na VMS
Učinci fezolinetanta ispitivani su u žena u postmenopauzi s umjerenim do teškim VMS-om u dva 12- tjedna, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze 3 identičnog dizajna, nakon kojih je uslijedio 40-tjedni produžetak liječenja (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 i SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). U ispitivanja su bile uključene žene koje su imale najmanje
prosječno 7 umjerenih do teških VMS-a dnevno.
Ispitivana populacija uključivala je žene u postmenopauzi za koje je definirano da imaju amenoreju
≥ 12 uzastopnih mjeseci (70,1 %) ili amenoreju ≥ 6 mjeseci s FSH > 40 IU/l (4,1 %) ili koje su imale
bilateralnu ooforektomiju ≥ 6 tjedana prije probirnog pregleda (16,1%).
Ispitivana populacija uključivala je žene u postmenopauzi s jednim ili više od sljedećeg: prethodnu hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) (19,9 %), prethodnu ooforektomiju (21,6 %) ili prethodnu histerektomiju (32,1 %).
U ispitivanjima, ukupno 1022 žene u postmenopauzi (81 % bjelkinje, 17 % crnkinje, 1 % Azijke, 24 % Hispanoamerikanke/Latino etničke pripadnosti, u dobi od ≥ 40 godina i ≤ 65 godina s
prosječnom dobi od 54 godine) bile su randomizirane i stratificirane prema pušačkom statusu (17 %
pušača).
Četiri ko-primarne mjere ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja bile su promjena od početne vrijednosti u učestalosti i težini umjerenog do teškog VMS-a do 4. i 12. tjedna kako je definirano u smjernicama Američke agencije za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA) i Europske agencije za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA). Svako je ispitivanje pokazalo statistički značajno i klinički značajno (≥ 2 navale vrućine u 24 sata) smanjenje od početne
vrijednosti učestalosti umjerenog do teškog VMS-a do 4. i 12. tjedna za fezolinetant u dozi od 45 mg u usporedbi s placebom. Podaci iz ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje od početne vrijednosti težine umjerenog do teškog VMS-a do 4. i 12. tjedna za fezolinetant u dozi od 45 mg u usporedbi s placebom.
Rezultati za ko-primarnu mjeru ishoda djelotvornosti, promjenu od početne vrijednosti do 4. i
12. tjedna u srednjoj vrijednosti učestalosti umjerenog do teškog VMS-a u 24 sata iz ispitivanja SKYLIGHT 1 i 2 i iz objedinjenih rezultata ispitivanja prikazani su u Tablici 2.
Tablica 2. Srednja vrijednost početne vrijednosti i promjene od početne vrijednosti do 4. i
12. tjedna za srednju vrijednost učestalosti umjerenog do teškog VMS-a u 24 sata
| Parametar | SKYLIGHT 1 | SKYLIGHT 2 | Objedinjena ispitivanja (SKYLIGHT 1 i 2) | |||
| Fezolinetant 45 mg (n=174) | Placebo(n=175) | Fezolinetant 45 mg (n=167) | Placebo(n=167) | Fezolinetant 45 mg (n=341) | Placebo(n=342) | |
| Početna vrijednost | ||||||
| Srednja vrijednost (SD) | 10,44 (3,92) | 10,51 (3,79) | 11,79 (8,26) | 11,59 (5,02) | 11,10 (6,45) | 11,04 (4,46) |
| Promjena od početne vrijednosti do 4. tjedna | ||||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) | –5,39 (0,30) | –3,32 (0,29) | –6,26 (0,33) | –3,72 (0,33) | –5,79 (0,23) | –3,51 (0,22) |
| Srednja vrijednost % smanjenja2 | 50,63 % | 30,46 % | 55,16 % | 33,60 % | 52,84 % | 31,96 % |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | –2,07 (0,42) | -- | –2,55 (0,46) | -- | –2,28 (0,32) | -- |
| p-vrijednost | < 0,0011 | -- | < 0,0011 | -- | < 0,001 | -- |
| Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna | ||||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) | –6,44 (0,31) | –3,90 (0,31) | –7,50 (0,39) | –4,97 (0,39) | –6,94 (0,25) | –4,43 (0,25) |
| Srednja vrijednost % smanjenja2 | 61,35 % | 34,97 % | 64,27 % | 45,35 % | 62,80 % | 40,18 % |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | –2,55 (0,43) | -- | –2,53 (0,55) | -- | –2,51 (0,35) | -- |
| p-vrijednost | < 0,0011 | -- | < 0,0011 | -- | < 0,001 | -- |
1 Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom pri razini od 0,05 s prilagodbom za multiplicitet.
Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata: Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata procijenjena iz mješovitog modela za analizu kovarijance ponovljenih mjerenja; SD: Standardna devijacija; SE (engl. Standard Error): Standardna greška.
2 Srednja vrijednost % smanjenja je deskriptivna statistika i nije iz mješovitog modela.
Rezultati za ko-primarnu mjeru ishoda djelotvornosti, promjene od početne vrijednosti do 4. i
12. tjedna u srednjoj vrijednosti težine umjerenog do teškog VMS-a u 24 sata iz ispitivanja SKYLIGHT 1 i 2 i iz objedinjenih rezultata ispitivanja prikazani su u Tablici 3.
Tablica 3. Srednja vrijednost početne vrijednosti i promjene od početne vrijednosti do 4. i
12. tjedna za srednju vrijednost težine umjerenog do teškog VMS-a u 24 sata
| Parametar | SKYLIGHT 1 | SKYLIGHT 2 | Objedinjena ispitivanja (SKYLIGHT 1 i 2) | |||
| Fezolinetant 45 mg (n=174) | Placebo(n=175) | Fezolinetant 45 mg (n=167) | Placebo(n=167) | Fezolinetant 45 mg (n=341) | Placebo(n=342) | |
| Početna vrijednost | ||||||
| Srednja vrijednost (SD) | 2.40 (0.35) | 2.43 (0.35) | 2.41 (0.34) | 2.41 (0.32) | 2.40 (0.35) | 2.42 (0.34) |
| Promjena od početne vrijednosti do 4. tjedna | ||||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE)Razlika u odnosu na placebo (SE)p-vrijednost | –0.46 (0.04)–0.19 (0.06)0.0021 | –0.27 (0.04)---- | –0.61 (0.05)–0.29 (0.06)< 0.0011 | -0.32 (0.05)---- | –0.53 (0.03)–0.24 (0.04)< 0.001 | –0.30 (0.03)---- |
| Promjena od početne vrijednosti do 4. tjedna | ||||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE)Razlika u odnosu na placebo (SE)p-vrijednost | –0.57 (0.05)–0.20 (0.08)0.0071 | –0.37 (0.05)---- | –0.77 (0.06)–0.29 (0.08)< 0.0011 | –0.48 (0.06)---- | -0.67 (0.04)-0.24 (0.06)< 0.001 | -0.42 (0.04)---- |
1 Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom pri razini od 0,05 s prilagodbom za multiplicitet.
Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata: Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata procijenjena iz mješovitog modela za analizu kovarijance ponovljenih mjerenja; SD: Standardna devijacija; SE (engl. Standard Error): Standardna greška.
Sigurnost: sigurnost za endometrij
U podacima o dugoročnoj sigurnosti (SKYLIGHT 1, 2 i 4), sigurnost primjene fezolinetanta u dozi od 45 mg s obzirom na endometrij procijenjena je transvaginalnim ultrazvukom i biopsijama endometrija
(304 žene podvrgnute su biopsiji endometrija na početku ispitivanja i nakon početka ispitivanja
tijekom 52 tjedna liječenja).
Procjene biopsije endometrija nisu identificirale povećani rizik od hiperplazije ili zloćudnih bolesti
endometrija prema unaprijed određenim kriterijima za sigurnost s obzirom na endometrij. Transvaginalni ultrazvuk nije pokazao povećanu debljinu endometrija.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja fezolinetanta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju umjerenog do teškog VMS-a povezanog s menopauzom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U zdravih žena, Cmax i AUC fezolinetanta povećavali su se proporcionalno dozi za raspon doza između
20 i 60 mg primijenjenih jedanput dnevno.
Nakon doziranja jedanput dnevno, koncentracije fezolinetanta u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže općenito su postignute do 2. dana, s minimalnom akumulacijom fezolinetanta. Farmakokinetika fezolinetanta ne mijenja se tijekom vremena.
Apsorpcija
Cmax fezolinetanta obično se postiže 1 do 4 sata nakon uzimanja doze. Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici fezolinetanta nakon primjene uz visokokalorični obrok s visokim udjelom masti. Lijek Veoza može se primijeniti sa ili bez hrane (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (Vz/F) fezolinetanta je 189 l. Vezanje fezolinetanta za proteine plazme je nisko (51 %). Distribucija fezolinetanta u eritrocite gotovo je jednaka distribuciji u plazmi.
Biotransformacija
Fezolinetant se primarno metabolizira putem CYP1A2 kako bi se dobio oksidirani glavni metabolit ES259564. ES259564 je otprilike 20 puta manje potentan antagonist ljudskog receptora NK3. Omjer metabolita i ishodišnog spoja kreće se od 0,7 do 1,8.
Eliminacija
Prividni klirens fezolinetanta u stanju dinamičke ravnoteže je 10,8 l/h. Nakon peroralne primjene, fezolinetant se uglavnom eliminira urinom (76,9 %), a u manjoj mjeri fecesom (14,7 %). U urinu je srednja vrijednost primijenjene doze fezolinetanta koja je izlučena nepromijenjena iznosila 1,1 % , a 61,7 % primijenjene doze izlučeno je kao ES259564. Efektivni poluvijek (t1/2) fezolinetanta je 9,6 sati u žena s VMS-om.
Posebne populacije
Učinci dobi, rase, tjelesne težine i statusa menopauze
Nema klinički relevantnih učinaka dobi (od 18 do 65 godina), rase (crnkinja, azijatkinja, drugo), tjelesne težine (od 42 do 126 kg) ili statusa menopauze (pred-, post-menopauza) na farmakokinetiku fezolinetanta.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon primjene jednokratne doze od 30 mg fezolinetanta u žena s blagim kroničnim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadij A), srednja vrijednost Cmax fezolinetanta povećala se za 1,2 puta, a AUCinf se
povećao za 1,6 puta, u usporedbi sa ženama s normalnom funkcijom jetre. U žena s umjerenim
kroničnim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), srednja vrijednost Cmax fezolinetanta smanjila se za 15 %, a AUCinf se povećao za 2 puta. Cmax metabolita ES259564 smanjio se u skupinama s blagim i u skupinama s umjerenim kroničnim oštećenjem jetre, dok su se AUCinf i AUClast blago povećali za manje od 1,2 puta.
Fezolinetant nije ispitivan u osoba s teškim kroničnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze od 30 mg fezolinetanta, nije bilo klinički značajnog učinka na
izloženost fezolinetantu (Cmax i AUC) u žena s blagim (eGFR 60 do manje od 90 ml/min/1,73 m2) do teškim (eGFR manji od 30 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. AUC metabolita ES259564 nije se promijenio u žena s blagim oštećenjem bubrega, ali se povećao približno 1,7 do 4,8 puta kod umjerenog (eGFR 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m2) i teškog oštećenja funkcije bubrega. Ne preporučuje se primjena lijeka Veoza u žena s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom
stadiju bubrežne bolesti zbog nedostatka podataka o dugoročnoj sigurnosti u toj populaciji.
Fezolinetant nije ispitivan u osoba u završnom stadiju bubrežne bolesti (eGFR manji od
15 ml/min/1,73 m2).
