MabThera 1400 mg otopina za supkutanu injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - MabThera 1400 mg
MabThera je indicirana u odraslih osoba za ne-Hodgkinov limfom (NHL):
MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog
limfoma stadija III-IV koji prethodno nisu liječeni.
Terapija održavanja lijekom MabThera indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog
limfoma koji su odgovorili na indukcijsku terapiju.
MabThera je u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indicirana u liječenju bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim ne-Hodgkinovim limfomom velikih B-stanica.
MabThera se treba primjenjivati pod izravnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju
u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje (vidjeti dio 4.4).
Prije svake primjene lijeka MabThera uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvaća antipiretik
i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.
Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se za liječenje ne-Hodgkinova limfoma MabThera ne primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.
Doziranje
Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u odraslih bolesnika je jedna
supkutana injekcija lijeka u fiksnoj dozi od 1400 mg, neovisno o površini tijela bolesnika.
Prije početka primjene supkutanih injekcija lijeka MabThera, svi bolesnici uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom primiti cijelu dozu lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (vidjeti dio 4.4).
Ako bolesnici prije prijelaza na formulaciju za supkutanu primjenu nisu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti primati formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza.
Stoga je prijelaz na formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.
Važno je provjeriti tekst na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju (formulaciju za intravensku ili supkutanu primjenu) i jačinu lijeka, u skladu s onime što je propisano.
Formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo supkutanom injekcijom. Jačina od 1400 mg namijenjena je za supkutanu primjenu isključivo kod ne-Hodgkinova limfoma.
Folikularni ne-Hodgkinov limfom
Kombinirano liječenje
Preporučena doza lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom za uvodno liječenje bolesnika s prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom je sljedeća: u prvom ciklusu primjenjuje se formulacija lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 375 mg/m2 površine tijela, a zatim se u sljedećim ciklusima injicira formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tijekom najviše 8 ciklusa.
MabThera se treba primijeniti prvog dana svakog kemoterapijskog ciklusa, nakon primjene
glukokortikoidne komponente kemoterapije, ako je liječenje obuhvaća.
Terapija održavanja
-
Prethodno neliječeni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u terapiji održavanja u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje iznosi: 1400 mg jedanput svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon zadnje doze indukcijske terapije) do progresije bolesti ili najdulje dvije godine (ukupno 12 infuzija).
-
Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u terapiji održavanja u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje iznosi 1400 mg jedanput svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon zadnje doze indukcijske terapije) do progresije bolesti ili najdulje dvije godine (ukupno 8 infuzija).
Difuzni ne-Hodgkinov limfom velikih B-stanica
MabThera se treba davati u kombinaciji s CHOP kemoterapijom. Preporučena doza je sljedeća: u
prvom ciklusu primjenjuje se formulacija lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od
375 mg/m2 površine tijela, a zatim se u sljedećim ciklusima injicira formulacija lijeka MabThera za
supkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tijekom ukupno 8 ciklusa.
MabThera se primjenjuje prvog dana svakog ciklusa kemoterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a.
Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u kombinaciji s drugim kemoterapijskim protokolima u
liječenju difuznog ne-Hodgkinovog limfoma velikih B-stanica nisu ustanovljene.
Prilagodba doze tijekom liječenja
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka MabThera. Kad se MabThera primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, moraju se primijeniti uobičajena smanjenja doze kemoterapijskih lijekova (vidjeti dio 4.8).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 i više godina.
Način primjene
Supkutane injekcije:
MabThera od 1400 mg u formulaciji za supkutanu primjenu smije se primijeniti isključivo u obliku supkutane injekcije tijekom približno 5 minuta. Hipodermička igla za injekciju smije se pričvrstiti za štrcaljku samo neposredno prije primjene kako bi se izbjeglo moguće začepljenje igle.
MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu injicira se supkutano u trbušnu stijenku, ali nikada na područjima gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir ili tvrda niti na područjima gdje ima madeža ili ožiljaka.
Nema dostupnih podataka o injiciranju lijeka na drugim mjestima na tijelu pa primjenu injekcija treba
ograničiti na trbušnu stijenku.
Tijekom ciklusa liječenja lijekom MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu, druge lijekove za
supkutanu primjenu poželjno je davati na drugim mjestima.
Ako se injekcija prekine, njezina se primjena može nastaviti na istome mjestu ili, po potrebi, na nekom drugom mjestu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine, hijaluronidazu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u
dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4). Teško imunokompromitirani bolesnici.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Informacije u dijelu 4.4 odnose se na primjenu lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u odobrenim indikacijama Liječenje ne-Hodgkinova limfoma (jačina od 1400 mg) i Liječenje kronične
limfocitne leukemije (jačina od 1600 mg). Za informacije povezane s drugim indikacijama vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.
Primjena lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u monoterapiji u bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji su rezistentni na kemoterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon kemoterapije ne može se preporučiti jer sigurnost supkutane primjene jednom tjedno nije ustanovljena.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Primjena lijeka MabThera može biti povezana s povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Bolesnici se moraju redovito nadzirati zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ako se sumnja na PML, daljnju primjenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Liječnik treba pregledati bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indicirano, valja razmotriti konzultaciju s neurologom.
Postoji li dvojba, treba razmotriti provođenje daljnjih pretraga, uključujući MR oslikavanje, po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora na DNA JC virusa i ponavljanje neuroloških pretraga.
Liječnik treba osobitu pozornost pokloniti simptomima koji ukazuju na PML, a koje bolesnik ne mora zamijetiti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Bolesnicima također treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.
Ako se u bolesnika razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti.
Opažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovne uspostave funkcije imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PML-a i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.
Reakcije na infuziju/primjenu
Primjena lijeka MabThera povezuje se s reakcijama na infuziju/primjenu, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.
Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora te anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku. One nisu posebno povezane s određenim putem primjene lijeka MabThera pa je njihova pojava moguća kod primjene obiju formulacija.
Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njezina stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).
Teški oblik sindroma otpuštanja citokina očituje se teškom dispnejom, često popraćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim značajkama sindroma lize tumora, primjerice hiperuricemijom, hiperkalijemijom, hipokalcijemijom, hiperfosfatemijom, akutnim zatajenjem bubrega, povišenom razinom laktat dehidrogenaze (LDH), kao i s akutnim zatajenjem dišnog sustava i smrću. Akutno zatajenje dišnog sustava mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticija ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskoj snimci grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primjene prve infuzije. Bolesnici s ranijom respiratornom insuficijencijom ili oni s
tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod te ih treba liječiti s povećanim
oprezom.
U bolesnika u kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primjena infuzije (vidjeti dio 4.2) i primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti pogoršanje, takvi se bolesnici moraju pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Daljnje liječenje bolesnika nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.
Bolesnike s velikom zahvaćenošću tumorom ili visokim brojem (≥ 25 x 109/l) cirkulirajućih zloćudnih stanica, u kojih može postojati povećan rizik od osobito teškog sindroma otpuštanja citokina, treba liječiti uz izniman oprez. Te bolesnike treba vrlo pažljivo nadzirati tijekom cijeloga trajanja prve infuzije. U tih bolesnika treba razmotriti smanjenje brzine infuzije pri primjeni prve doze ili raspodjelu doziranja u dva dana tijekom prvog ciklusa, ali i bilo kojeg sljedećeg ciklusa ako je broj limfocita i dalje > 25 x 109/l.
Nakon intravenske primjene proteina bolesnicima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene lijeka MabThera. Klinička slika anafilaksije može nalikovati kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (opisan prethodno). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih uz otpuštanje citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvaćale su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.
S obzirom da tijekom infuzije lijeka MabThera može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije davanja infuzije.
U 77% bolesnika liječenih lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu primijećene su nuspojave vezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom u 10% bolesnika), vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije lijeka MabThera i primjene antipiretika, antihistaminika te ponekad kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te po potrebi glukokortikoida. O teškim nuspojavama vidjeti u prethodnom odlomku o sindromu otpuštanja citokina.
Reakcije na primjenu primijećene su u do 50% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Reakcije koje su se javljale unutar 24 sata nakon supkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrbež, osip i reakcije na mjestu injekcije, poput boli, oticanja i crvenila, a u načelu su bile blage ili umjerene težine (stupnja 1 ili 2) te prolazne (vidjeti dio 4.8).
Lokalne kožne reakcije bile su vrlo česte u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrbež i osip (vidjeti dio 4.8). Neke lokalne kožne reakcije pojavile su se više od
24 sata nakon supkutane primjene lijeka MabThera. Lokalne kožne reakcije zabilježene nakon primjene formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu većinom su bile blage ili umjerene težine i povukle su se bez posebnoga liječenja.
Prije početka primjene supkutanih injekcija lijeka MabThera, svi bolesnici uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom primiti cijelu dozu formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primjenu općenito je primijećen u prvom ciklusu liječenja.
Započinjanje liječenja intravenskom infuzijom lijeka MabThera omogućuje bolje zbrinjavanje reakcija
na primjenu lijeka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.
Ako bolesnici prije prijelaza na formulaciju za supkutanu primjenu nisu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti primati formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza. Stoga je prijelaz na formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.
Kao i kod formulacije za intravensku primjenu, formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu treba primjenjivati u okruženju u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje te pod izravnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika. Prije svake doze formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu treba uvijek primijeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Treba razmotriti i premedikaciju glukokortikoidima.
Bolesnike treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon supkutane primjene lijeka MabThera. Taj će nadzor možda biti potrebno produljiti u bolesnika s povećanim rizikom od reakcija preosjetljivosti.
Bolesnike treba uputiti da se odmah obrate liječniku koji ih liječi ako se u bilo kojem trenutku nakon
primjene lijeka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosjetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.
Srčani poremećaji
U bolesnika liječenih lijekom MabThera pojavljivali su se angina pektoris, srčane aritmije poput undulacije i fibrilacije atrija, zatajenje srca i/ili infarkt miokarda. Stoga treba pomno nadzirati bolesnike koji u anamnezi imaju bolest srca i/ili kardiotoksičnu kemoterapiju.
Hematološke toksičnosti
Iako MabThera primijenjena u monoterapiji nema mijelosupresivan učinak, potreban je oprez kada se razmatra liječenje bolesnika s brojem neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita < 75 x 109/l jer je kliničko iskustvo u liječenju takvih bolesnika ograničeno. MabThera je primijenjena u 21 bolesnika s autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim skupinama bolesnika s pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.
Tijekom terapije lijekom MabThera potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku,
uključujući broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tijekom terapije lijekom MabThera (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).
Liječnici trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera u bolesnika s anamnezom rekurentnih ili kroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).
U osoba koje su primale lijek MabThera prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina je tih bolesnika bila izložena i citotoksičnoj kemoterapiji. Sve bolesnike uvijek se mora prije početka liječenja lijekom MabThera testirati na HBV. Kao minimum trebaju biti uključeni HBsAg-status i HBcAb-status. Oni mogu biti nadopunjeni ostalim odgovarajućim markerima, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnom hepatitis B bolešću ne smiju biti liječeni lijekom MabThera. Bolesnici s pozitivnom hepatitis B serologijom (bilo HBsAg, bilo HBcAb) moraju prije početka liječenja konzultirati liječnika specijalistu za jetrene bolesti i moraju biti praćeni i vođeni u skladu s lokalnim medicinskim standardima u smislu prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Nakon stavljanja lijeka MabThera u promet prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi PML-a u bolesnika s NHL-om (vidjeti dio 4.8). Većina bolesnika primala je rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.
Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Lažno negativni nalazi seroloških testova na infekcije
Zbog rizika od lažno negativnih nalaza seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode u bolesnika sa simptomima koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom zapadnog Nila i neuroboreliozu.
Imunizacija
Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana u bolesnika s NHL-om pa se cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje. Bolesnici liječeni lijekom MabThera mogu primiti neživa cjepiva; međutim, stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U nerandomiziranom ispitivanju, bolesnici u relapsu NHL-a niskog stupnja malignosti koji su primali monoterapiju lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu su u usporedbi sa zdravim neliječenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na cijepljenje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 69% kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela).
Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zaušnjaci, rubela i varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera.
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonova sindroma, neke od njih sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost s lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 7,02 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 15 ml, što odgovara 0,6 mg/ml. Polisorbati
mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lijekova s lijekom
MabThera.
Istodobna primjena lijeka MabThera nije utjecala na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida.
Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utječu na farmakokinetiku lijeka MabThera.
U bolesnika s titrima ljudskog antimišjeg antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) mogu nastupiti alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti prilikom primjene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitijela.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba u bolesnika s deplecijom B-stanica, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom MabThera.
Trudnoća
Poznato je da IgG imunoglobulini prelaze posteljičnu barijeru.
Razine B-stanica u ljudske novorođenčadi nakon izloženosti majke lijeku MabThera nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolirani podaci iz ispitivanja u trudnica, no u neke dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene lijeku MabThera prijavljene su prolazna deplecija B-stanica i limfocitopenija. Slični su učinci primijećeni i u istraživanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog tih se razloga MabThera ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist od liječenja nadilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko ukazuju na vrlo niske koncentracije rituksimaba u mlijeku (relativna doza u dojenčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene djece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za dojenčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni idućih 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.
Plodnost
Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke rituksimaba niti rekombinantne humane
hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, iako farmakološka aktivnost i dosad prijavljene nuspojave ukazuju na to da MabThera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Informacije u ovom dijelu odnose se na primjenu lijeka MabThera u onkologiji.
Za informacije povezane s primjenom lijeka u indikacijama autoimunih bolesti vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.
Sažetak sigurnosnog profila
Tijekom razvojnog programa, sigurnosni profil formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu bio je usporediv sa sigurnosnim profilom formulacije za intravensku primjenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija.
Lokalne kožne reakcije, uključujući reakcije na mjestu primjene injekcije, bile su vrlo česte u bolesnika koji su primali formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu. U ispitivanju faze 3 nazvanom SABRINA (BO22334), lokalne kožne reakcije bile su prijavljene u do 20% bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka MabThera. Najčešće lokalne kožne reakcije u skupini liječenoj formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu bile su eritem na mjestu injekcije (13%), bol na mjestu injekcije (7%) i edem na mjestu injekcije (4%). Događaji primijećeni nakon supkutane primjene bili su blage ili umjerene težine, izuzev u jednog bolesnika koji je prijavio lokalnu kožnu reakciju 3. stupnja težine (osip na mjestu injekcije) nakon prve supkutane primjene lijeka MabThera (2. ciklus). Lokalne kožne reakcije bilo kojega stupnja u skupini liječenoj supkutanom formulacijom lijeka MabThera bile su najčešće tijekom prvoga ciklusa supkutane primjene (2. ciklus), a zatim tijekom drugog ciklusa, te se incidencija kod sljedećih injekcija smanjivala.
Nuspojave prijavljene pri uporabi formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu
Rizik od akutnih reakcija povezanih s primjenom supkutane formulacije lijeka MabThera ocijenjen je u dvama otvorenim ispitivanjima u bolesnika s folikularnim limfomom tijekom uvodne terapije i terapije održavanja (SABRINA/BO22334) i tijekom samo terapije održavanja (SparkThera/BP22333). U ispitivanju SABRINA, teške reakcije povezane s primjenom (≥ stupnja 3) prijavljene su u dva bolesnika (2%) nakon primjene formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Ti su događaji bili osip na mjestu injekcije 3. stupnja i suha usta.
U ispitivanju SparkThera nisu prijavljene teške reakcije povezane s primjenom.
Nuspojave prijavljene kod primjene formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu
Iskustva s primjenom u ne-Hodgkinovu limfomu i kroničnoj limfocitnoj leukemiji
Ukupan sigurnosni profil lijeka MabThera u liječenju ne-Hodgkinova limfoma i KLL-a temelji se na podacima o bolesnicima koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su bolesnici liječeni lijekom MabThera u monoterapiji (početno liječenje ili terapija održavanja nakon početnog liječenja) ili u kombinaciji s kemoterapijom.
Najčešće opažene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom MabThera bile su reakcije povezane s infuzijom, koje su se u većine bolesnika pojavile pri prvoj infuziji. Incidencija simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjuje u sljedećim infuzijama te nakon osam doza lijeka MabThera iznosi manje od 1%.
Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) nastupile su tijekom kliničkih ispitivanja u približno 30-55% bolesnika s NHL-om te u 30-50% bolesnika tijekom kliničkog ispitivanja bolesnika s KLL-om.
Najčešće prijavljene ili opažene ozbiljne nuspojave na lijek bile su:
-
reakcije povezane s infuzijom (uključujući sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4
-
infekcije, vidjeti dio 4.4
-
kardiovaskularni poremećaji, vidjeti dio 4.4.
Druge prijavljene ozbiljne nuspojave na lijek uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4).
Učestalost nuspojava prijavljenih pri primjeni lijeka MabThera u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeta je u Tablici 1. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko
(< 1/10 000) i nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine
učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti bilješke.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 1 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s NHL-om i KLL-om koji su lijek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji s kemoterapijom
| MedDRA klasifikacij a organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | bakterijske infekcije, virusne infekcije,+bronhitis | sepsa, +upala pluća, +febrilna infekcija, +herpes zoster, +infekcija dišnog sustava, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije,+akutni bronhitis,+sinusitis,hepatitis B1 | ozbiljna virusna infekcija2, upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii | progresivna multifokalna leukoencefalo patija | enterovirusni meningoencefal itis2,3 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | neutropenija, leukopenija,+febrilnaneutropenija,+trombocitopenija | anemija,+pancitopenija,+granulocitopenija | poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitičkaanemija, limfadenopatija | prolazno povećanje serumske razine IgM-a4 | odgođenaneutropenija4 | |
| Poremećaji imunološko g sustava | reakcije povezane s infuzijom5, angioedem | preosjetljivost | anafilaksija | sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina5,serumska bolest | akutna reverzibilna trombocitopenij a povezana s infuzijom5 | |
| Poremećaji metabolizm a i prehrane | hiperglikemija, smanjenje težine, periferni edem, edem lica, povećana razina LDH-a,hipokalcijemija | |||||
| Psihijatrijs kiporemećaji | depresija, nervoza | |||||
| Poremećaji živčanog sustava | parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, omaglica,anksioznost | disgeuzija | periferna neuropatija, paraliza facijalnog živca6 | kranijalna neuropatija, gubitak drugih osjeta6 | ||
| Poremećajioka | poremećaj u izlučivanju suza, konjunktivitis | težak gubitak vida6 | ||||
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus, bol u ušima | gubitak sluha6 |
| MedDRA klasifikacij a organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Srčani poremećaji | +infarkt miokarda5,7, aritmija,+fibrilacija atrija, tahikardija,+srčani poremećaj | +zatajenje lijeve klijetke,+supraventrikularna tahikardija,+ventrikularnatahikardija,+angina,+ishemijamiokarda, bradikardija | teški srčani poremećaji 5,7 | zatajenje srca5,7 | ||
| Krvožilniporemećaji | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija | vaskulitis (pretežno kutani), leukocitoklastični vaskulitis | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | bronhospazam5, bolest dišnog sustava, bol u prsima, dispneja, pojačan kašalj,rinitis | astma, obliterirajući bronhiolitis, plućni poremećaj, hipoksija | intersticijskabolest pluća8 | zatajenje dišnog sustava5 | infiltracijapluća | |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina | povraćanje,proljev,bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija,anoreksija, iritacija grla | povećanjeabdomena | gastrointestinaln a perforacija8 | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrbež, osip,+alopecija | urtikarija, znojenje, noćno znojenje,+poremećaj kože | teške bulozne kožne reakcije, Stevens-Johns onov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellovsindrom)8 | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol | |||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | zatajenje bubrega5 | |||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrućica, zimica, astenija, glavobolja | bol u predjelu tumora, navale crvenila, malaksalost, sindrom prehlade,+umor, +drhtavica,+zatajenje više organa5 | bol na mjestu infuzije |
| MedDRA klasifikacij a organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Pretrage | smanjene razineIgG-a | |||||
| Za svaku se nuspojavu izračun učestalosti temelji na reakcijama svih stupnjeva težine (od blagih do teških), osim za nuspojave označene znakom „+“, za koje se izračun učestalosti temelji samo na teškim reakcijama (stupanj ≥ 3 prema općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak). Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tijekom ispitivanja.1 Uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost se temelji na R-FC režimu u relapsirajućem/refraktornom KLL-u.2 Vidjeti i dio o infekcijama u nastavku.3 Primijećeno tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.4 Vidjeti i dio o hematološkim nuspojavama u nastavku.5 Vidjeti i dio o reakcijama povezanima s infuzijom u nastavku. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.6 Znakovi i simptomi kranijalne neuropatije. Pojavili su se u različito vrijeme do nekoliko mjeseci nakon završetka liječenjalijekom MabThera.7 Primijećeno najčešće u bolesnika s prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom kemoterapijom i najčešće vezano uzreakcije povezane s infuzijom.8 Obuhvaća slučajeve sa smrtnim ishodom. | ||||||
Sljedeće su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja, no njihova je incidencija bila slična ili manja u skupinama koje su primale lijek MabThera u odnosu na kontrolne skupine: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija mokraćnih puteva, poremećaj osjeta, vrućica.
Znakovi i simptomi koji upućuju na reakcije povezane s infuzijom prijavljeni su u više od 50% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu, a uglavnom su primijećeni za vrijeme prve infuzije, obično tijekom prvih sat ili dva. Simptomi su najčešće obuhvaćali vrućicu, zimicu i tresavicu. Ostali simptomi obuhvaćali su navale crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, svrbež, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju te obilježja sindroma lize tumora. Teške reakcije povezane s infuzijom (npr. bronhospazam i hipotenzija) pojavile su se u najviše 12% slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih bolesti, npr. angine pektoris i kongestivnog zatajenja srca, ili teški srčani poremećaji (zatajenje srca, infarkt miokarda, fibrilacija atrija), plućni edem, višeorgansko zatajenje, sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina, zatajenje bubrega i zatajenje dišnog sustava prijavljeni su s manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidencija pojave simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjila u narednim intravenskim infuzijama te je do osmog ciklusa terapije koja je sadržavala lijek MabThera iznosila < 1%.
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
MabThera uzrokuje depleciju B-stanica u oko 70-80% bolesnika, ali se povezuje sa smanjenom razinom serumskih imunoglobulina samo kod malog broja bolesnika.
Lokalizirane infekcije kandidom te herpes zoster u randomiziranim su ispitivanjima prijavljeni s većom incidencijom u skupinama koje su primale lijek MabThera. Teške infekcije prijavljene su u oko 4% bolesnika liječenih monoterapijom lijeka MabThera. Tijekom terapije održavanja lijekom MabThera u trajanju do 2 godine primijećena je veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije stupnja 3 i 4, u usporedbi s opservacijskom skupinom. Nije zabilježena kumulativna toksičnost u smislu infekcija prijavljenih tijekom dvogodišnje terapije. Nadalje, tijekom liječenja lijekom MabThera prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novima, reaktivaciji ili egzacerbaciji postojećih infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina je bolesnika primala lijek MabThera u kombinaciji s kemoterapijom ili u sklopu presađivanja hematopoetskih matičnih stanica. Primjeri takvih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane herpes virusima (citomegalovirus, varičela zoster virus i herpes simpleks virus), JC virusom (PML), enterovirusom (meningoencefalitis) te virusom hepatitisa C (vidjeti dio 4.4). Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim
ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, većina njih u bolesnika koji su primali lijek MabThera u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. Progresija Kaposijeva sarkoma primijećena je u bolesnika izloženih lijeku MabThera koji su imali Kaposijev sarkom prije početka liječenja. Ovi su se slučajevi pojavili kod liječenja u neodobrenim indikacijama, a većina je bolesnika bila HIV pozitivna.
Hematološke nuspojave
U kliničkim ispitivanjima primjene lijeka MabThera u monoterapiji kroz 4 tjedna hematološki poremećaji su se pojavili u manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija (stupanj 3/4) prijavljena je u 4,2%, anemija u 1,1%, a trombocitopenija u 1,7% bolesnika. Tijekom terapije održavanja lijekom MabThera u trajanju do najviše 2 godine leukopenija (5% u odnosu na 2%, stupanj 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stupanj 3/4) su prijavljene učestalije nego u opservacijskoj skupini. Incidencija trombocitopenije bila je niska (< 1%, stupanj 3/4) i nije se razlikovala između dviju skupina. Za vrijeme liječenja u ispitivanjima lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom obično su s većom učestalošću u usporedbi s primjenom samo kemoterapije prijavljene: leukopenija stupnja 3/4 (R-CHOP 88% naspram CHOP 79%), neutropenija (R-CVP 24% naspram CVP 14%; R-CHOP 97% naspram CHOP 88%). Međutim, veća incidencija neutropenije u bolesnika liječenih lijekom MabThera i kemoterapijom nije bila povezana s većom incidencijom infekcija i infestacija u usporedbi s bolesnicima liječenima samo kemoterapijom. Nije prijavljena različita incidencija anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odgođene neutropenije koja se pojavila nakon više od četiri tjedna od posljednje infuzije lijeka MabThera.
U ispitivanjima primjene lijeka MabThera u bolesnika s Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja serumske razine IgM-a nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje razine IgM-a obično se vratilo barem na početnu razinu u roku od 4 mjeseca.
Kardiovaskularne nuspojave
Kardiovaskularne reakcije tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije lijekom MabThera prijavljene su u 18,8% bolesnika, pri čemu su najčešće reakcije bile hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su i slučajevi aritmije stupnja 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) te angine pektoris za vrijeme infuzije. Tijekom terapije održavanja incidencija srčanih poremećaja stupnja 3/4 bila je slična u bolesnika liječenih lijekom MabThera i onih u opservacijskoj skupini. Srčani događaji su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave (uključujući fibrilaciju atrija, infarkt miokarda, zatajenje lijeve klijetke i ishemiju miokarda) u 3% bolesnika liječenih lijekom MabThera u usporedbi s < 1% bolesnika u opservacijskoj skupini. U ispitivanjima primjene lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom incidencija pojave srčanih aritmija stupnja 3 i 4, uglavnom supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i undulacija/fibrilacija atrija, bila je veća u skupini liječenoj kombinacijom
R-CHOP (14 bolesnika, 6,9%) u usporedbi sa skupinom koja je primala CHOP (3 bolesnika, 1,5%). Sve su se te aritmije pojavile vezano uz infuziju lijeka MabThera ili su bile povezane s predisponirajućim stanjima kao što su vrućica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeća bolest dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nisu zamijećene razlike između skupina koje su primale R-CHOP odnosno CHOP s obzirom na incidenciju drugih srčanih poremećaja stupnja 3 i 4, uključujući zatajenje srca, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti.
Dišni sustav
Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.
Neurološki poremećaji
Tijekom razdoblja liječenja (razdoblje uvodnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tijekom najviše osam ciklusa) četvero bolesnika (2%) iz R-CHOP skupine, svi s kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjelo je cerebrovaskularnu tromboemboliju tijekom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlika u učestalosti drugih tromboembolijskih događaja među liječenim skupinama. Nasuprot tome, u CHOP skupini su tri bolesnika (1,5%) doživjela cerebrovaskularne događaje, i to u razdoblju praćenja nakon liječenja.
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.
Probavni poremećaji
U bolesnika koji su primali lijek MabThera za liječenje ne-Hodgkinova limfoma (NHL) zabilježene su gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini tih slučajeva MabThera je primijenjena u kombinaciji s kemoterapijom.
Razine IgG-a
U kliničkom ispitivanju terapije održavanja lijekom MabThera u relapsirajućem/refraktornom folikularnom limfomu, medijan vrijednosti IgG-a nakon početne terapije bio je ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l) i u opservacijskoj skupini i u skupini koja je primala lijek MabThera. U opservacijskoj se skupini medijan vrijednosti IgG-a potom povisio iznad donje granice normalnih vrijednosti, dok je u skupini koja je primala lijek MabThera ostao nepromijenjen. Udio bolesnika s razinom IgG-a ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u skupini koja je primala lijek MabThera tijekom cjelokupnog dvogodišnjeg razdoblja liječenja, dok se u opservacijskoj skupini smanjio (36% nakon 2 godine).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.
Podskupine bolesnika – monoterapija lijekom MabThera
Starije osobe (65 i više godina):
Incidencija nuspojava svih stupnjeva i nuspojava na lijek stupnja 3/4 bila je slična u starijih bolesnika i mlađih bolesnika (ispod 65 godina).
Prošireni tumori:
U bolesnika s proširenim tumorima incidencija nuspojava stupnja 3/4 bila je veća nego u bolesnika bez proširenih tumora (25,6% naspram 15,4%). Incidencija nuspojava na lijek bilo kojeg stupnja bila je slična u tim dvjema skupinama.
Ponovno liječenje:
Postotak bolesnika koji su prijavili nuspojave na lijek nakon ponovnog liječenja dodatnim ciklusima lijeka MabThera bio je sličan postotku bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon početnog liječenja (nuspojave na lijek svih stupnjeva i nuspojave stupnja 3/4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iz kliničkih ispitivanja u ljudi dostupno je ograničeno iskustvo s primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera. Najviša do sada ispitivana intravenska doza lijeka MabThera u ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze u bolesnika s KLL-om. Nisu uočeni dodatni sigurnosni signali.
U bolesnika u kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.
U ispitivanju SABRINA (BO22334), u kojem se ispitivala formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu, u tri je bolesnika intravenskim putem slučajno primijenjena formulacija za supkutanu primjenu u dozi koja je sadržavala najviše 2780 mg rituksimaba, ali nisu zabilježeni štetni učinci.
Bolesnike u kojih dođe do predoziranja ili medikacijske pogreške treba pažljivo nadzirati.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljena nijedna nuspojava. Dvije prijavljene nuspojave odnosile su se na simptome nalik gripi pri dozi od 1,8 g rituksimaba te na zatajenje dišnog sustava sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.
Farmakološka svojstva - MabThera 1400 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka; ATK oznaka: L01FA01
Formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i apsorpcije istodobno primijenjenih lijekova kada se oni primjenjuju supkutano.
Mehanizam djelovanja
Rituksimab se veže isključivo za transmembranski antigen CD20, neglikozilirani fosfoprotein
smješten na pre-B i zrelim B-limfocitima. Antigen je izražen u > 95% svih B-staničnih ne-Hodgkinovih limfoma.
CD20 se može pronaći i na normalnim i na malignim B-stanicama, ali ne i na hematopoetskim matičnim stanicama, pro-B stanicama, normalnim plazma stanicama ili u drugom normalnom tkivu. Nakon vezanja antitijela ovaj se antigen ne internalizira i ne odvaja od stanične površine. Budući da ne cirkulira plazmom kao slobodni antigen, CD20 se ne natječe za vezanje antitijela.
Fab domena rituksimaba veže se na antigen CD20 na B-limfocitima, a Fc domena može pokrenuti funkcije imunološkog efektora na posredovanje lize B-stanica. Mogući mehanizmi stanične lize posredovane efektorom uključuju citotoksičnost ovisnu o komplementu, nastalu kao rezultat vezanja C1q, i staničnu citotoksičnost ovisnu o antitijelima, posredovanu jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK-stanica. Također se pokazalo da vezanje rituksimaba na antigen CD20 na B-limfocitima može inducirati staničnu smrt putem apoptoze.
Farmakodinamički učinci
Broj perifernih B-stanica nakon primjene prve doze lijeka MabThera smanjio se ispod granice normale. U bolesnika liječenih zbog hematoloških zloćudnih bolesti obnova B-stanica počela je unutar 6 mjeseci od liječenja te su se vratile na normalnu razinu unutar 12 mjeseci nakon završetka liječenja, iako u nekih bolesnika to može trajati dulje (do medijana vremena obnove od 23 mjeseca nakon uvodnog liječenja). U oboljelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna deplecija B-stanica u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1000 mg lijeka MabThera u razmaku od 14 dana. Broj
B-stanica u perifernoj krvi počinje se povećavati od 24. tjedna, a dokaz repopulacije stanica u većine se bolesnika zamjećuje do 40. tjedna, pri monoterapiji lijekom MabThera i u kombinaciji s metotreksatom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u liječenju
ne-Hodgkinova limfoma
Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u liječenju ne-Hodgkinova limfoma temelje se na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (SABRINA BO22334) u bolesnika s folikularnim limfomom (FL) te ispitivanja faze Ib namijenjenog utvrđivanju/potvrđivanju doze (SparkThera BP22333) u bolesnika s FL-om. Rezultati iz ispitivanja BP22333 prikazani su u dijelu 5.2.
Ispitivanje BO22334 (SABRINA)
Međunarodno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje faze III u dva dijela provedeno je u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom kako bi se ispitale neinferiornost farmakokinetičkog profila te sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u kombinaciji s CHOP-om ili CVP-om u odnosu na lijek MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji s CHOP-om ili CVP-om.
Cilj prvoga dijela ispitivanja bio je utvrditi supkutanu dozu rituksimaba koja će dovesti do usporedivih razina Ctrough u serumu kod primjene lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u usporedbi s formulacijom za intravensku primjenu, kada se primjenjuju kao dio uvodne terapije svaka 3 tjedna (vidjeti dio 5.2). U 1. dio bili su uključeni prethodno neliječeni bolesnici (n=127) s CD20-pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stupnja 1, 2 ili 3a.
Cilj 2. dijela bio je pružiti dodatne podatke o djelotvornosti i sigurnosti supkutane formulacije rituksimaba u usporedbi s intravenskom formulacijom rituksimaba, uz primjenu supkutane doze od 1400 mg utvrđene u 1. dijelu ispitivanja. U 2. dio bili su uključeni prethodno neliječeni bolesnici s CD20-pozitivnim folikularnim limfomom stupnja 1, 2 ili 3a (n=283).
Cjelokupan dizajn ispitivanja bio je identičan u oba dijela, a bolesnici su bili randomizirani u sljedeće
dvije terapijske skupine:
-
MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu (n=205): u prvom ciklusu primjenjivala se MabThera u formulaciji za intravensku primjenu, a zatim je uslijedilo još 7 ciklusa u kojima se primjenjivala MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u kombinaciji s najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP kemoterapije primijenjene svaka 3 tjedna.
MabThera u formulaciji za intravensku primjenu davala se u standardnoj dozi od 375 mg/m2 površine tijela.
MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu davala se u fiksnoj dozi od 1400 mg. Bolesnici koji su postigli barem djelomičan odgovor započeli su terapiju održavanja lijekom MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu jedanput svakih 8 tjedana tijekom 24 mjeseca.
-
MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (n=205): 8 ciklusa lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji s najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP kemoterapije primijenjene svaka 3 tjedna.
MabThera u formulaciji za intravensku primjenu davala se u standardnoj dozi od 375 mg/m2 površine tijela.
Bolesnici koji su postigli barem djelomičan odgovor započeli su terapiju održavanja lijekom
MabThera u formulaciji za intravensku primjenu jedanput svakih 8 tjedana tijekom 24 mjeseca.
Ključni rezultati za djelotvornost prema analizi objedinjenih podataka prikupljenih u 410 bolesnika u prvom i drugom dijelu ispitivanja SABRINA prikazani su u Tablici 2.
Tablica 2 Rezultati za djelotvornost u ispitivanju SABRINA (BO22334) (populacija
predviđena za liječenje)
| Objedinjeni dijelovi 1 & 2N = 410 | |||
| Rituksimab intravenska formulacija (n = 205) | Rituksimab supkutana formulacija (n = 205) | ||
| ORRa | Procjena jednim brojem | 84,9% (n = 174) | 84,4% (n = 173) |
| 95% CI | [79,2%; 89,5%] | [78,7%; 89,1%] | |
| CRRa | Procjena jednim brojem | 31,7% (n = 65) | 32,2% (n = 66) |
| 95% CI | [25,4%; 38,6%] | [25,9%; 39,1%] | |
| PFSb | Udio bolesnika s događajemPFS-a | 34,6% (n = 71) | 31,7% (n = 65) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,90 [0,64%; 1,26%] | ||
ORR – stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate) CRR – stopa potpunog odgovora ( engl. Complete Response Rate)
PFS – preživljenje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival) (udio bolesnika s događajem: progresija/relaps
bolesti ili smrt zbog bilo kojeg uzroka)
a – na kraju uvodnog liječenja
b – u trenutku provođenja završne analize (medijan praćenja: 58 mjeseci)
Eksploracijske analize pokazale su da se stope odgovora u podskupinama prema tjelesnoj površini,
kemoterapiji i spolu nisu značajno razlikovale od onih primijećenih u populaciji s namjerom liječenja.
Imunogenost
Podaci iz razvojnog programa formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu pokazuju da je nastanak antitijela na rituksimab nakon supkutane primjene usporediv s onim primijećenim nakon intravenske primjene. U ispitivanju SABRINA (BO22334), incidencija liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rituksimab bila je niska i slična u skupini koja je primala intravensku formulaciju i onoj koja je primala supkutanu formulaciju (1,9% naspram 2%). Incidencija liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rHuPH20 iznosila je 8% u skupini liječenoj intravenskom formulacijom u usporedbi s 15% u skupini koja je primala supkutanu formulaciju, a nijedan od bolesnika s pozitivnim nalazom antitijela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutralizirajuća antitijela.
Ukupan udio bolesnika u kojih su pronađena antitijela na rHuPH20 u načelu je ostao konstantan tijekom razdoblja praćenja u obje kohorte. Klinički značaj razvoja antitijela na rituksimab ili antitijela na rHuPH20 nakon liječenja formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu nije poznat.
Prisutnost antitijela na rituksimab ili rHuPH20 nije imala primjetan utjecaj na sigurnost ni djelotvornost.
Klinička djelotvornost i sigurnost MabThera koncentrata za otopinu za infuziju u liječenju
ne-Hodgkinova limfoma
Folikularni limfom
Početno liječenje u kombinaciji s kemoterapijom
U otvorenom randomiziranom ispitivanju ukupno su 322 prethodno neliječena bolesnika s folikularnim limfomom slučajnim odabirom određena za primanje CVP kemoterapije (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do najviše 2 mg prvog dana liječenja, prednizolon 40 mg/m2/dan od prvog do petog dana liječenja) svaka 3 tjedna u 8 ciklusa liječenja, ili lijeka MabThera u dozi od
375 mg/m2 u kombinaciji s CVP kemoterapijom (R-CVP). MabThera je primijenjena prvog dana svakog ciklusa liječenja. Terapiju je primio ukupno 321 bolesnik (162 R-CVP, 159 CVP), koji su dalje analizirani kako bi se odredila djelotvornost. Medijan praćenja bolesnika iznosio je 53 mjeseca.
R-CVP se u odnosu na CVP pokazao bitno boljim u postizanju primarne mjere ishoda, vremena do prestanka učinka liječenja (27 mjeseci u odnosu na 6,6 mjeseci, p < 0,0001, log-rang test). Udio bolesnika s tumorskim odgovorom (CR, CRu (nepotvrđen potpuni odgovor, od engl. complete response/unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p < 0,0001, hi-kvadrat test) u skupini liječenoj
R-CVP-om (80,9%) nego u skupini liječenoj CVP-om (57,2%). Liječenje R-CVP-om je u usporedbi s liječenjem CVP-om značajno produljilo vrijeme do progresije bolesti ili smrti na 33,6 mjeseci u odnosu na 14,7 mjeseci (p < 0,0001, log-rang test). Medijan odgovora iznosio je 37,7 mjeseci u skupini liječenoj R-CVP-om i 13,5 mjeseci u skupini liječenoj CVP-om (p < 0,0001, log-rang test).
S obzirom na ukupno preživljenje, razlika između liječenih skupina bila je klinički značajna
(p = 0,029, log-rang test stratificiran prema centru): stope preživljenja nakon 53 mjeseca bile su 80,9% za bolesnike u R-CVP skupini, u usporedbi sa 71,1% za bolesnike u CVP skupini.
Rezultati drugih triju randomiziranih ispitivanja u kojima je MabThera primjenjivana u kombinaciji s kemoterapijskim režimom koji nije bio CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa) također su pokazali značajno poboljšanje stopa odgovora, parametara ovisnih o vremenu te ukupnog preživljenja.
Najvažniji rezultati svih četiriju ispitivanja sažeti su u Tablici 3.
Tablica 3 Sažetak najvažnijih rezultata četiriju randomiziranih ispitivanja faze III u kojima se procjenjivala korist liječenja folikularnog limfoma lijekom MabThera u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije
| Ispitivanje | Liječenje,N | Medijanpraćenja,mjeseci | ORR,% | CR,% | Medijan TTF/PFS/EFS,mjeseci | stope OS,% |
| M39021 | CVP: 159R-CVP: 162 | 53 | 5781 | 1041 | Medijan TTP: 14,733,6p < 0,0001 | 53 mjesec a71,180,9p = 0,029 |
| GLSG’00 | CHOP: 205R-CHOP: 223 | 18 | 9096 | 1720 | Medijan TTF: 2,6 godina Nije dostignuto p < 0,001 | 18 mjesec i9095p = 0,016 |
| OSHO-39 | MCP: 96R-MCP: 105 | 47 | 7592 | 2550 | Medijan PFS: 28,8 Nije dostignutop < 0,0001 | 48 mjesec i7487p = 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN: 183R-CHVP-IFN: 175 | 42 | 8594 | 4976 | Medijan EFS: 36 Nije dostignuto p < 0,0001 | 42 mjesec a8491p = 0,029 |
EFS – preživljenje bez pojave događaja (engl. Event Free Survival)
TTP – vrijeme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression or death) PFS – preživljenje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival)
TTF – vrijeme do prestanka učinka liječenja (engl. Time to Treatment Failure) stope OS – stope preživljenja u trenutku analize (engl. Overall Survival rates)
Terapija održavanja
Prethodno neliječeni folikularni limfom
U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju faze III 1193 bolesnika s
prethodno neliječenim uznapredovalim folikularnim limfomom primalo je indukcijsku terapiju
R-CHOP-om (n = 881), R-CVP-om (n = 268) ili R-FCM-om (n = 44) prema odabiru ispitivača. Na indukcijsku terapiju odgovorilo je ukupno 1078 bolesnika, od kojih je njih 1018 randomizirano u skupinu koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera (n = 505) ili u opservacijsku skupinu (n = 513). Dvije su terapijske skupine bile dobro uravnotežene u pogledu osnovnih karakteristika i stanja bolesti. Terapija održavanja lijekom MabThera sastojala se od jedne infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili najdulje dvije godine.
Unaprijed utvrđena primarna analiza provedena je nakon medijana promatranja od 25 mjeseci od randomizacije. Terapija održavanja lijekom MabThera u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom dovela je do klinički i statistički značajnog poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, tj. preživljenju bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača, u usporedbi s opservacijskom skupinom (Tablica 4).
U primarnoj je analizi uočena i značajna korist od terapije održavanja lijekom MabThera u pogledu sekundarnih mjera ishoda: preživljenja bez pojave događaja (EFS), vremena do sljedećeg liječenja limfoma (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vremena do sljedeće kemoterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) te stope ukupnog odgovora (ORR) (Tablica 4).
Podaci prikupljeni tijekom produljenog praćenja bolesnika u ispitivanju (medijan praćenja 9 godina) potvrdili su dugoročnu korist terapije održavanja lijekom MabThera s obzirom na PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tablica 4).
Tablica 4 Pregled rezultata djelotvornosti terapije održavanja lijekom MabThera u odnosu na opservacijsku skupinu u primarnoj analizi prema planu ispitivanja i nakon medijana od 9 godina praćenja (završna analiza)
| Primarna analiza(medijan praćenja:25 mjeseci) | Završna analiza(medijan praćenja:9,0 godina) | |||
| Opservacijskaskupina N=513 | MabThera N=505 | Opservacijskaskupina N=513 | MabThera N=505 | |
| Primarna djelotvornost | ||||
| Preživljenje bez progresije bolesti (medijan) | ND | ND | 4,06 godina | 10,49 godina |
| log-rang p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | ||
| omjer hazarda (95% CI)smanjenje rizika | 0,50 (0,39; 0,64)50% | 0,61 (0,52; 0,73)39% | ||
| Sekundarna djelotvornost | ||||
| Ukupno preživljenje (medijan) | ND | ND | ND | ND |
| log-rang p-vrijednost | 0,7246 | 0,7948 | ||
| omjer hazarda (95% CI)smanjenje rizika | 0,89 (0,45; 1,74)11% | 1,04 (0,77; 1,40)-6% | ||
| Preživljenje bez pojave događaja(medijan) | 38 mjeseci | ND | 4,04 godine | 9,25 godina |
| log-rang p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | ||
| omjer hazarda (95% CI) smanjenje rizika | 0,54 (0,43; 0,69)46% | 0,64 (0,54; 0,76)36% | ||
| TNLT (medijan) | ND | ND | 6,11 godina | ND |
| log-rang p-vrijednost | 0,0003 | <0,0001 | ||
| omjer hazarda (95% CI)smanjenje rizika | 0,61 (0,46; 0,80)39% | 0,66 (0,55; 0,78)34% | ||
| TNCT (medijan) | ND | ND | 9,32 godine | ND |
| log-rang p-vrijednost | 0,0011 | 0,0004 | ||
| omjer hazarda (95% CI)smanjenje rizika | 0,60 (0,44; 0,82)40% | 0,71 (0,59; 0,86)39% | ||
| Stopa ukupnog odgovora* | 55% | 74% | 61% | 79% |
| p-vrijednost iz hi-kvadrat testa | <0,0001 | <0,0001 | ||
| omjer izgleda (95% CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) | ||
| Stopa potpunog odgovora (CR/CRu)* | 48% | 67% | 53% | 72% |
| p-vrijednost iz hi-kvadrat testa | <0,0001 | <0,0001 | ||
| omjer izgleda (95% CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) | ||
*Na kraju održavanja/promatranja; rezultati završne analize temelje se na medijanu praćenja od 73 mjeseca.
ND: nije dosegnuto u trenutku prekida kliničkog promatranja; TNCT: vrijeme do sljedeće kemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma.
Terapija održavanja lijekom MabThera donijela je dosljednu korist u svim unaprijed definiranim ispitanim podskupinama: s obzirom na spol (muški, ženski), dob (< 60 godina, >= 60 godina), FLIPI indeks (<= 1, 2 ili >= 3) i indukcijsku terapiju (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) te bez obzira na kvalitetu odgovora na početnu terapiju (CR/CRu ili PR). Eksploracijske analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje izražen učinak u starijih bolesnika (> 70 godina), no uzorci su bili mali.
Folikularni limfom u relapsu/refraktorni folikularni limfom
U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju faze III, 465 bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom randomizirano je u prvom koraku u skupinu koja je primala indukcijsko liječenje CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon;
n = 231) odnosno u skupinu koja je primala lijek MabThera u kombinaciji s CHOP-om (R-CHOP,
n = 234). Dvije su terapijske skupine bile dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanja bolesti. Ukupno je 334 bolesnika u kojih je nakon indukcijske terapije došlo do potpune ili djelomične remisije u drugom koraku randomizirano u skupinu koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera (n = 167) ili u opservacijsku skupinu (n = 167). Terapija održavanja lijekom MabThera sastojala se od primjene jedne infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili najdulje dvije godine.
Konačna analiza djelotvornosti obuhvatila je sve bolesnike randomizirane u oba dijela ispitivanja. Nakon medijana vremena promatranja od 31 mjeseca za bolesnike randomizirane u indukcijsku fazu, R-CHOP je u usporedbi s CHOP-om znatno poboljšao ishod bolesti u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom (vidjeti Tablicu 5).
Tablica 5 Indukcijska faza: pregled rezultata djelotvornosti CHOP-a i R-CHOP-a (medijan vremena promatranja je 31 mjesec)
| CHOP | R-CHOP | p-vrijednost | Smanjenje rizika1) | |
| Primarna djelotvornost | ||||
| ORR2) | 74% | 87% | 0,0003 | ND |
| CR2) | 16% | 29% | 0,0005 | ND |
| PR2) | 58% | 58% | 0,9449 | ND |
1) Procjene su izračunate prema omjerima hazarda
2) Zadnji tumorski odgovor koji je procijenio ispitivač. “Primarni” statistički test za “odgovor” bio je trend test: CR naspram
PR naspram izostanak odgovora (p < 0,0001)
Skraćenice: ND: nije dostupno, ORR: stopa ukupnog odgovora na liječenje, CR: potpun odgovor, PR: djelomičan odgovor
Za bolesnike randomizirane u fazu održavanja u ovom ispitivanju medijan vremena promatranja bio je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja lijekom MabThera dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, što je bio PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti), u usporedbi s opservacijskom skupinom (p < 0,0001, log-rang test). Medijan PFS-a iznosio je 42,2 mjeseca u skupini koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera u usporedbi s 14,3 mjeseca u opservacijskoj skupini. Coxova regresijska analiza pokazala je da terapija održavanja lijekom MabThera smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti za 61% u usporedbi s opservacijskom skupinom (95% CI 45%-72%). Prema Kaplan-Meierovoj procjeni, stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci iznosile su 78% u skupini koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera u usporedbi s 57% u opservacijskoj skupini. Analiza ukupnog preživljenja potvrdila je značajnu korist terapije održavanja lijekom MabThera u odnosu na opservacijsku skupinu (p = 0,0039, log-rang test). Terapija održavanja lijekom MabThera smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI 22%-75%).
Tablica 6 Faza održavanja: pregled rezultata djelotvornosti lijeka MabThera naspram opservacijske skupine (medijan vremena promatranja je 28 mjeseci)
| Parametar djelotvornosti | Kaplan-Meierova procjena medijana vremenado pojave događaja (mjeseci) | Smanjenje rizika | |||
| Opservacijska skupina(N = 167) | MabThera(N = 167) | Log-rang p-vrijednost | |||
| Preživljenje bez progresije (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61% | |
| Ukupno preživljenje | ND | ND | 0,0039 | 56% | |
| Vrijeme do novog liječenjalimfoma | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50% | |
| Preživljenje bez bolestia | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% | |
| Analiza podskupina | |||||
| PFS | |||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% | |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% | |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% | |
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% | |
| OS | |||||
| CHOP | ND | ND | 0,0348 | 55% | |
| R-CHOP | ND | ND | 0,0482 | 56% | |
ND: nije dostignuto; a: primjenjivo samo u bolesnika koji su postigli CR
Korist od terapije održavanja lijekom MabThera potvrđena je u svim analiziranim podskupinama neovisno o uvodnom režimu liječenja (CHOP ili R-CHOP) i kvaliteti odgovora na indukcijsko liječenje (CR ili PR) (Tablica 6). Terapija održavanja lijekom MabThera značajno je produljila medijan PFS-a u bolesnika koji su odgovorili na uvodnu terapiju CHOP-om (medijan PFS-a 37,5 mjeseci naspram 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i u onih koji su odgovorili na indukciju
R-CHOP-om (medijan PFS-a 51,9 mjeseci naspram 22,1 mjesec, p = 0,0071). Iako su podskupine bile male, terapija održavanja lijekom MabThera donijela je značajnu korist u smislu ukupnog preživljenja kako bolesnicima koji su odgovorili na CHOP tako i onima koji su odgovorili na R-CHOP. Ipak, za potvrdu tog opažanja potrebno je dulje praćenje.
Difuzni ne-Hodgkinov limfom velikih B-stanica
U randomiziranom otvorenom ispitivanju ukupno je 399 prethodno neliječenih starijih bolesnika (u dobi od 60 do 80 godina) s difuznim limfomom velikih B-stanica primalo standardnu CHOP kemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do najviše 2 mg prvog dana liječenja te prednizolon 40 mg/m2/dan od prvog do petog dana liječenja) svaka 3 tjedna u osam ciklusa liječenja, ili lijek MabThera u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (R-CHOP). MabThera je primijenjena prvog dana ciklusa liječenja.
Završna analiza djelotvornosti obuhvatila je sve randomizirane bolesnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medijan praćenja iznosio je približno 31 mjesec. Dvije liječene skupine bile su dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanja bolesti. Završna analiza potvrdila je da je liječenje
R-CHOP-om povezano s klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljenja bez pojave događaja (primarni parametar djelotvornosti; događajem se smatrala smrt, relaps ili progresija limfoma odnosno početak novog liječenja limfoma) (p = 0,0001). Prema Kaplan-Meierovoj procjeni, medijan preživljenja bez događaja iznosio je 35 mjeseci za R-CHOP skupinu, odnosno
13 mjeseci za CHOP skupinu, što predstavlja smanjenje rizika za 41%. Nakon 24 mjeseca procjene ukupnog preživljenja iznosile su 68,2% za R-CHOP skupinu, odnosno 57,4% za CHOP skupinu.
Kasnija analiza trajanja ukupnog preživljenja, provedena nakon medijana praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je prednost liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika za 32%.
Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljenja bez progresije bolesti, preživljenja bez bolesti, trajanja odgovora) potvrdila je pozitivan učinak liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om. Ukupna stopa odgovora nakon osmog ciklusa iznosila je 76,2% u skupini liječenoj R-CHOP-om, a 62,4% u skupini liječenoj CHOP-om (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od relapsa za 51%.
U svim podskupinama bolesnika (s obzirom na spol, dob, dobno prilagođen međunarodni prognostički indeks (engl. International Prognostic Index, IPI), Ann Arbor stadij, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), koncentraciju β2-mikroglobulina, koncentraciju LDH-a, koncentraciju albumina, B simptome, proširenost tumora, ekstranodalna sijela, zahvaćenost koštane srži) omjer hazarda za preživljenje bez događaja (R-CHOP u odnosu na CHOP) bio je manji od 0,83, a za ukupno preživljenje manji od 0,95. Liječenje R-CHOP-om dovelo je do poboljšanja ishoda i za visokorizične i za niskorizične bolesnike prema dobno prilagođenom međunarodnom prognostičkom indeksu.
Klinički laboratorijski nalazi
U 67 bolesnika ispitivanih na prisutnost ljudskog antimišjeg antitijela (HAMA) nije prijavljena nijedna reakcija. Od 356 bolesnika ispitivanih na antitijela na lijek, pozitivno je bilo njih 1,1% (4 bolesnika).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s folikularnim limfomom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Farmakokinetika rituksimaba nakon primjene jedne doze lijeka MabThera za supkutanu primjenu od 375 mg/m2, 625 mg/m2 i 800 mg/m2 uspoređena je s onom nakon primjene lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 375 mg/m2 u bolesnika s FL-om. Nakon supkutane primjene apsorpcija rituksimaba je spora pa se maksimalne koncentracije dosežu približno 3 dana nakon primjene. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 64,6 %. Izloženost rituksimabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu supkutanih doza od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetički parametri poput klirensa, volumena distribucije i poluvremena eliminacije bili su usporedivi za obje formulacije.
Ispitivanje BP22333 (SparkThera)
Ispitivanje faze Ib u dva dijela, u kojem su se ispitivale farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu kao dijela terapije održavanja u bolesnika s folikularnim limfomom (FL). U 2. dijelu ispitivanja se MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu primjenjivala u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutanom injekcijom tijekom terapije održavanja, nakon najmanje jednog ciklusa liječenja formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu, u bolesnika s FL-om koji su prethodno odgovorili na uvodno liječenje lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.
Usporedba predviđenog medijana vrijednosti Cmax za formulacije lijeka MabThera za supkutanu i intravensku primjenu sažeto su prikazani u tablici 7.
Tablica 7 Ispitivanje BP22333 (SparkThera): Apsorpcija – Farmakokinetički parametri lijeka MabThera za supkutanu primjenu (s.c.) u usporedbi s formulacijom za intravensku primjenu (i.v.)
| MabThera supkutano | MabThera intravenski | |
| Predviđen medijan Cmax(q2m) µg/ml | 201 | 209 |
| Predviđen medijan Cmax(q3m) µg/ml | 189 | 184 |
Medijan vrijednosti Tmax kod primjene lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu iznosio je približno 3 dana, dok je kod primjene formulacije za intravensku primjenu Tmax nastupio na kraju ili pri kraju infuzije.
Ispitivanje BO22334 (SABRINA)
U uvodnoj terapiji u prethodno neliječenih bolesnika s FL-om, nakon prvog ciklusa u kojem je primijenjena MabThera u formulaciji za intravensku primjenu, primjenjivala se MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu, u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutano u trotjednim intervalima tijekom 6 ciklusa u kombinaciji s kemoterapijom. U 7. ciklusu Cmax rituksimaba u serumu bio je sličan u obje liječene skupine, pri čemu je geometrijska srednja vrijednost (CV%) za intravensku formulaciju iznosila 250,63 (19,01) µg/ml, a za supkutanu formulaciju 236,82 (29,41) µg/ml; pritom je
geometrijska srednja vrijednost omjera (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) iznosila 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015). Distribucija/eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost Ctrough i geometrijska srednja vrijednost AUCτ iz ispitivanja BP22333 i BO22334 sažeto su prikazane u Tablici 8.
Tablica 8 Distribucija/eliminacija – Farmakokinetički parametri lijeka MabThera za
supkutanu primjenu u odnosu na lijek MabThera za intravensku primjenu
| Ispitivanje BP22333 (SparkThera) | ||||
| Geometrijska srednja vrijednost Ctrough (q2m) µg/ml | Geometrijska srednja vrijednost Ctrough (q3m) µg/ml | Geometrijska srednja vrijednost AUCτ2. ciklus (q2m)µg.dan/ml | Geometrijska srednja vrijednost AUCτ2. ciklus (q3m)µg.dan/ml | |
| MabThera u formulaciji za supkutanuprimjenu | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| MabThera zaintravensku primjenu | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| Ispitivanje BO22334 (SABRINA) | ||||
| Geometrijske srednje vrijednostiCtrough prije doziranja u 8. ciklusu µg/ml | Geometrijske srednje vrijednosti AUC-a u 7. ciklusuµg.dan/ml | |||
| MabThera u formulaciji za supkutanuprimjenu | 134,6 | 3778 | ||
| MabThera zaintravensku primjenu | 83,1 | 2734 | ||
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u 399 bolesnika s folikularnim limfomom koji su primali lijek MabThera u formulaciji za supkutanu i/ili intravensku primjenu, jednu ili više infuzija lijeka MabThera, samostalno ili u kombinaciji s kemoterapijom, procjene za tipičnu populaciju bolesnika bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,200 l/dan, početni specifični klirens (CL2) kojemu su vjerojatno pridonijele B-stanice ili zahvaćenost tumorom 0,398 l/dan, a za volumen distribucije u središnjem odjeljku (V1) 4,54 l. Procijenjeni medijan vrijednosti terminalnog poluvremena eliminacije lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu iznosio je 34 dana (raspon: 18,9 do 87,1 dana). Skup podataka za analizu sadržavao je 8163 mjerljiva uzorka prikupljena u 399 bolesnika koji su primali rituksimab za supkutanu i/ili intravensku primjenu u ispitivanju BO22334.
Posebne populacije
U kliničkom ispitivanju BO22334 tijekom ciklusa 7 zabilježen je primijećeni utjecaj između veličine tijela i omjera izloženosti rituksimabu između rituksimaba u supkutanoj dozi od 1400 mg jedanput svaka 3 tjedna i rituksimaba u intravenskoj dozi od 375 mg/m2 jedanput svaka 3 tjedna pri čemu je omjer Ctrough iznosio 2.29, 1.31 i 1.41 u bolesnika s malom, srednjom i velikom površinom tijela, redom (mala površina tijela ≤ 1.70 m2; 1.70 m2 < srednja površina tijela < 1.90 m2 velika površina tijela ≥ 1.90 m2). Odgovarajući omjeri AUCτ iznosili su 1,66; 1,17 i 1,32.
Nije bilo dokaza klinički značajnih ovisnosti farmakokinetike rituksimaba o dobi ili spolu.
Antitijela na rituksimab pronađena su samo u 22 bolesnika i nisu uzrokovala klinički značajna povećanja klirensa u stanju dinamičke ravnoteže.
Farmaceutski podaci - MabThera 1400 mg
rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20) histidin
histidinklorid hidrat α,α-trehaloza dihidrat metionin
polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Nisu zamijećene inkompatibilnosti između lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za štrcaljke kao ni igala za izvlačenje i injiciranje od nehrđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon prvog otvaranja
Kada se izvuče iz bočice u štrcaljku, otopina formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu fizički je i kemijski stabilna 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i neizravnoj sunčevoj svjetlosti.
S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne namjerava primijeniti odmah, lijek treba pripremiti u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Vrijeme i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od
svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) s butil gumenim čepom, aluminijskim prstenom i ružičastom plastičnom flip-off kapicom koja sadrži 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.
Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.
i druga rukovanja lijekom
MabThera je dostupna u sterilnim, jednokratnim apirogenim bočicama, bez konzervansa. Za pripremu lijeka MabThera upotrijebite sterilnu iglu i štrcaljku. Na bočicama se nalazi odvojiva naljepnica na kojoj su navedeni jačina, put primjene i indikacija. Tu naljepnicu treba prije primjene odlijepiti s bočice i zalijepiti na štrcaljku. Nužno je strogo se pridržavati sljedećih smjernica povezanih s uporabom i odlaganjem štrcaljki i drugih oštrih medicinskih predmeta:
-
Igle i štrcaljke nikada se ne smiju ponovno upotrijebiti.
-
Sve upotrijebljene igle i štrcaljke treba odložiti u spremnik za oštre predmete (neprobojan spremnik za jednokratnu uporabu).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.