Steglatro 5mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2), ATK oznaka: A10BK04.

Mehanizam djelovanja

SGLT2 je glavni prijenosnik odgovoran za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u

cirkulaciju. Ertugliflozin je potentan, selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2. Inhibicijom SGLT2 ertugliflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze u bubrezima i snižava bubrežni prag za glukozu te tako povećava izlučivanje glukoze mokraćom.

Farmakodinamički učinci

Izlučivanje glukoze mokraćom i volumen mokraće

U zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 nakon primjene jedne i višestrukih doza

ertugliflozina primijećeno je o dozi ovisno povećanje količine glukoze izlučene u mokraću. Model

odgovora s obzirom na dozu ukazuje na to da ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 15 mg dovodi do gotovo maksimalnog izlučivanja glukoze mokraćom (engl. urinary glucose excretion, UGE) u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2, uzrokujući maksimalnu inhibiciju od 87% odnosno 96%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Poboljšanje regulacije glikemije i smanjenje pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti sastavni

su dijelovi liječenja dijabetes melitusa tipa 2.

Ertugliflozin je ispitivan kao monoterapija te u kombinaciji s metforminom, sitagliptinom, sulfonilurejom, inzulinom (s metforminom ili bez njega), metforminom i sitagliptinom, metforminom i

sulfonilurejom te u usporedbi sa sulfonilurejom (glimepiridom). Ertugliflozin je također ispitivan u

bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Djelotvornost i sigurnost ertugliflozina u regulaciji glikemije ispitivane su u 7 multicentričnih, randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja faze 3 kontroliranih placebom ili aktivnim usporednim lijekom, u kojima su sudjelovala 4863 bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući

ispitivanje provedeno u 468 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanjima je sudjelovalo 76,8% bijelaca, 13,3% Azijaca, 5,0% crnaca i 4,8% pripadnika drugih rasnih skupina.

Bolesnici hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla činili su 24,2% populacije. Prosječna dob

bolesnika iznosila je 57,8 godina (raspon: 21 - 87 godina), s time da je 25,8% bolesnika bilo u dobi od

≥ 65 godina, a 4,5% njih u dobi od ≥ 75 godina.

Osim toga, provedeno je ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (VERTIS CV). U ispitivanje VERTIS CV bilo je uključeno ukupno 8246 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću, uključujući 1776 bolesnika s umjerenim oštećenjem

funkcije bubrega. Ispitivanje VERTIS CV uključivalo je i podispitivanja u kojima su se ocjenjivale

glikemijska djelotvornost i sigurnost ertugliflozina kao dodatka drugim lijekovima za regulaciju glikemije.

Regulacija glikemije

Monoterapija

Ukupno je 461 bolesnik s dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz dijetu i

tjelovježbu sudjelovao u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom

kontroliranom ispitivanju provedenom radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti monoterapije ertugliflozinom. Ti bolesnici, koji nisu primali nikakvu osnovnu antihiperglikemijsku terapiju, bili su randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili placeba jedanput na dan (vidjeti Tablicu 2).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena

najmanje jednom.

† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, prethodne antihiperglikemike, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.

^§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Ertugliflozin kao dodatak metforminu u kombiniranoj terapiji

Ukupno je 621 bolesnik s dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz

monoterapiju metforminom (≥ 1500 mg na dan) sudjelovao u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko

slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti ertugliflozina u kombinaciji s metforminom. Bolesnici su bili randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili placeba jedanput na dan kao dodatka kontinuiranoj osnovnoj terapiji metforminom (vidjeti Tablicu 3).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena

najmanje jednom.

^† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, prethodne antihiperglikemike, početni eGFR, randomizacijski stratum utemeljen na menopauzalnom statusu te interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p ≤ 0,001 u odnosu na placebo.

^§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje ertugliflozina naspram glimepirida kao dodatka metforminu u kombiniranoj terapiji

Ukupno je 1326 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz monoterapiju metforminom sudjelovalo u 52-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom,

multicentričnom, aktivnim usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom radi

ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti ertugliflozina u kombinaciji s metforminom. Navedeni bolesnici, koji su primali monoterapiju metforminom (≥ 1500 mg na dan), bili su randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili glimepirida jedanput na dan

kao dodatka kontinuiranoj osnovnoj terapiji metforminom. Glimepirid je uveden u dozi od 1 mg na dan, koja se titrirala do maksimalne doze od 6 ili 8 mg na dan (ovisno o maksimalnoj odobrenoj dozi u

svakoj zemlji) ili do maksimalne podnošljive doze, ili se smanjivala radi izbjegavanja ili zbrinjavanja

hipoglikemije. Srednja dnevna doza glimepirida iznosila je 3,0 mg (vidjeti Tablicu 4).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena najmanje jednom.

† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, prethodne

antihiperglikemike, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ Neinferiornost se smatrala dokazanom kada je gornja granica dvostranog intervala pouzdanosti (CI) od 95% za srednju vrijednost razlike iznosila manje od 0,3%.

§ p < 0,001 u odnosu na glimepirid.

Faktorijalno ispitivanje ertugliflozina i sitagliptina kao dodataka metforminu u kombiniranoj terapiji

Ukupno su 1233 bolesnika s dijabetesom tipa 2 sudjelovala u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko

slijepom, multicentričnom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom radi ocjenjivanja

djelotvornosti i sigurnosti ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom u dozi od 100 mg u odnosu na pojedinačne sastavnice. Bolesnici s dijabetesom tipa 2 kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana monoterapijom metforminom (≥ 1500 mg na dan) bili su randomizirani

u jednu od pet skupina liječenih aktivnom terapijom: ertugliflozin u dozi od 5 mg ili 15 mg, sitagliptin u dozi od 100 mg ili sitagliptin u dozi od 100 mg u kombinaciji s ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg jedanput na dan kao dodatak kontinuiranoj osnovnoj terapiji metforminom (vidjeti Tablicu 5).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena

najmanje jednom.

† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na kontrolnu skupinu.

^§ p < 0,001 u odnosu na odgovarajuću dozu ertugliflozina ili sitagliptina (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Ertugliflozin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sitagliptinom

Ukupno su 463 bolesnika s dijabetesom tipa 2 kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana

metforminom (≥ 1500 mg/dan) i sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan sudjelovala u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom

ispitivanju provedenom kako bi se ocjenila djelotvornost i sigurnost ertugliflozina. Bolesnici su bili randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili placeba jedanput na dan kao dodatka kontinuiranoj osnovnoj terapiji metforminom i sitagliptinom (vidjeti Tablicu 6).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena najmanje jednom.

† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, prethodne

antihiperglikemike, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.

§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Kombinirana terapija ertugliflozinom i sitagliptinom

Ukupno je 291 bolesnik s dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz dijetu i

tjelovježbu sudjelovao u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom placebom

kontroliranom ispitivanju provedenom radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti ertugliflozina u kombinaciji sa sitagliptinom. Ti su bolesnici, koji nisu primali nikakvu osnovnu antihiperglikemijsku terapiju, bili randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom (100 mg) ili placeba jedanput na dan (vidjeti Tablicu 7).

* N vrijednost uključuje sve bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka i

kojima je varijabla ishoda izmjerena najmanje jednom.

^† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme i interakciju vrijeme

x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.

^§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Ertugliflozin kao dodatak kombiniranoj terapiji inzulinom (s metforminom ili bez njega)

U 18-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom podispitivanju glikemije u sklopu ispitivanja VERTIS CV ukupno je randomizirano 1065 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću kojima je

glikemija nedovoljno dobro regulirana (hemoglobin A1c [HbA1c] ^između 7% i 10,5%) uz osnovnu terapiju inzulinom u dozi od ≥ 20 jedinica/dan (59% bolesnika uzimalo je i metformin u dozi od

≥ 1500 mg/dan) za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili placeba jedanput na dan (vidjeti Tablicu 8).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena

najmanje jednom.

^† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, stratum s obzirom na primjenu inzulina, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.

^§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Ertugliflozin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom

U 18-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom podispitivanju glikemije u sklopu ispitivanja VERTIS CV ukupno je 330 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću kojima je glikemija

nedovoljno dobro regulirana (HbA1c ^između 7% i 10,5%) osnovnom terapijom metforminom u dozi od

≥ 1500 mg/dan i sulfonilurejom randomizirano za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili placeba jedanput na dan (vidjeti Tablicu 9).

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena

najmanje jednom.

† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.

^§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).

Umjereno oštećenje funkcije bubrega

26-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

Djelotvornost ertugliflozina zasebno se ocjenjivala i u ispitivanju provedenom u bolesnika s dijabetesom i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (468 bolesnika kojima je eGFR iznosio od ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²).

Srednja vrijednost promjene (95% CI) ^{od početne vrijednosti HbA}1c prema metodi najmanjih kvadrata iznosila je -0,26 (-0,42; -0,11) u skupini koja je primala placebo, -0,29 (-0,44; -0,14) u skupini koja je primala ertugliflozin u dozi od 5 mg te -0,41 (-0,56; -0,27) u skupini koja je primala ertugliflozin u

dozi od 15 ^{mg. Sniženja vrijednost}i HbA1c u skupinama ^liječenima ertugliflozinom ^{nisu se značajno}

razlikovala od onih u skupini koja je primala placebo. Na unaprijed specificiranu analizu djelotvornosti u regulaciji glikemije utjecala je istodobna primjena nedopuštenih antihiperglikemika. U naknadnoj analizi, iz koje su isključeni bolesnici koji su koristili nedopuštene lijekove, ertugliflozin

u dozi od 5 mg i 15 mg ^{bio je povezan sa sniženjem vrijednosti} HbA1c korigiranim za placebo od -0,14 (-0,36; 0,08) odnosno -0,33 (-0,55; -0,11).

18-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

U ispitivanju VERTIS CV, 1776 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²). Među njima je 1319 bolesnika imalo eGFR od ≥ 45 do

< 60 ml/min/1,73 m², uključujući 879 bolesnika izloženih ertugliflozinu (vidjeti Tablicu 10), dok je 457 bolesnika imalo eGFR od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m², uključujući 299 bolesnika izloženih ertugliflozinu.

* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena

najmanje jednom.

† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.

U bolesnika kojima je eGFR iznosio od ^≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m^2sniženje HbA1c ^{od početne} vrijedosti do 18. tjedna značajno se razlikovalo između skupine koja je primala placebo i one koja je primala ertugliflozin u dozi od 5 mg, ali se nije značajno razlikovalo između skupine koja je primala

placebo i one koja je primala ertugliflozin u dozi od 15 mg.

Glukoza u plazmi natašte

U tri placebom kontrolirana ispitivanja ertugliflozin je doveo do statistički značajnih sniženja vrijednosti glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG). Sniženje FPG-a korigirano za placebo uz ertugliflozin u dozi od 5 mg i 15 mg iznosilo je 1,92 odnosno 2,44 mmol/l kod primjene

u monoterapiji, 1,48 odnosno 2,12 mmol/l kod primjene u kombinaciji s metforminom te 1,40 odnosno 1,74 mmol/l kod primjene u kombinaciji s metforminom i sitagliptinom.

Kombinacija ertugliflozina i sitagliptina dovela je do značajno većih sniženja FPG-a u usporedbi sa sitagliptinom ili ertugliflozinom primijenjenima samostalno ili u usporedbi s placebom. Kombinacija ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg i sitaglitpina snizila je FPG za dodatnih 0,46 - 0,65 mmol/l u odnosu na ertugliflozin primijenjen samostalno odnosno za dodatnih 1,02 - 1,28 mmol/l u odnosu na

sitagliptin primijenjen samostalno. Sniženje korigirano za placebo uz ertugliflozin u dozi od 5 mg ili

15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom iznosilo je 2,16 odnosno 2,56 mmol/l.

Djelotvornost u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥^8%

U ispitivanju monoterapije provedenom u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ^{od 7% do 10,5%}

koji su regulirali glikemiju dijetom i tjelovježbom, sniženje vrijednosti HbA1c ^{korigirano za placebo u podskupini ispitanika} kojima je početna vrijednost HbA1c bila ≥ ^{8% iznosilo je 1,11% uz ertugliflozin} u dozi od 5 mg te 1,52% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg.

^{U ispitivanju ertugliflozina kao dodatka metforminu} u bolesnika kojima je početna vrijednost HbA1c iznosila od 7% do 10,5%, sniženje vrijednosti HbA1c ^{korigirano za placebo u podskupini ispitanika}

kojima je početna vrijednost HbA1c bila ≥ ^{9% iznosilo je 1,31% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg te} 1,43% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg.

U ispitivanju provedenom u bolesnika s nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz metformin

kojima je početni HbA1c ^{iznosio od 7,5% do 11%, u podskupini bolesni}ka s početnom vrijednošću

HbA1c ^≥ 10%, kombinacija ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg sa sitagliptinom dovela je do ^{sniženja vrijednosti HbA}1c od 2,35% odnosno 2,66%, dok je samostalna primjena ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg i sitagliptina dovela do sniženja od 2,10%, 1,30% odnosno

1,82%.

Postprandijalna glukoza (PPG)

U ispitivanju primjene u monoterapiji, ertugliflozin u dozama od 5 mg i 15 mg ostvario je statistički značajno sniženje PPG-a 2 sata nakon obroka korigirano za placebo od 3,83 mmol/l odnosno

3,74 mmol/l.

Krvni tlak

U trima 26-tjednim, placebom kontroliranim ispitivanjima ertugliflozin je snizio sistolički krvni tlak. Statistički značajna sniženja sistoličkog krvnog tlaka korigirana za placebo kretala su se u rasponu od 2,9 mmHg do 3,7 mmHg uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, odnosno u rasponu od 1,7 mmHg do

4,5 mmHg uz ertugliflozin u dozi od 15 mg.

U 52-tjednom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju naspram glimepirida, sniženja početnog sistoličkog krvnog tlaka iznosila su 2,2 mmHg uz ertugliflozin u dozi od 5 mg te 3,8 mmHg uz ertugliflozin u dozi od 15 mg, dok je u bolesnika liječenih glimepiridom došlo do povišenja početnog sistoličkog krvnog tlaka za 1,0 mmHg.

Analiza podskupina

U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su liječeni ertugliflozinom, klinički značajna sniženja vrijednosti

^HbA1c ^{opažena su u podskupinama definiranima prema dobi, spolu, rasi, etničkoj pripadnosti, geografskoj regiji, početnom indeksu tjelesne mase (ITM), početnoj vrijednosti HbA}1c ^{i trajanju} dijabetes melitusa tipa 2.

Kardiovaskularni ishodi

Učinak ertugliflozina na kardiovaskularni rizik u odraslih bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ocjenjivao se u ispitivanju VERTIS CV, multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju vođenom događajima. U ispitivanju se uspoređivao rizik od nastupa velikog štetnog kardiovaskularnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) uz ertugliflozin u

odnosu na placebo kada se dodaju i primjenjuju istodobno sa standardnim terapijama za dijabetes i aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest.

Randomizirano je ukupno 8246 bolesnika (placebo N=2747, ertugliflozin 5 mg N=2752, ertugliflozin 15 mg N=2747) koji su praćeni tijekom medijana od 3 godine. Srednja vrijednost dobi bila je

64 godine, a približno 70% bolesnika bili su muškarci.

Svi bolesnici u ispitivanju na početku su imali nedovoljno dobro reguliran dijabetes melitus tipa 2 (HbA1c 7% ^{ili veći}). Srednje trajanje dijabetes melitusa tipa 2 iznosilo je 13 ^{godina, srednja početna} vrijednost HbA1c bila je 8,2%, a srednja vrijednost eGFR-a 76 ml/min/1,73 m². ^{Na početku ispitivanja}

bolesnici su primali jedan (32%) ili više (67%) antidijabetika, uključujući metformin (76%), inzulin (47%), sulfonilureje (41%), inhibitore dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) (11%) i agoniste receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) (3%).

Gotovo su svi bolesnici (99%) na početku ispitivanja imali potvrđenu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest. Približno 24% bolesnika je imalo zatajenje srca u anamnezi. Primarna mjera ishoda u ispitivanju VERTIS CV bilo je vrijeme do prvog nastupa MACE događaja (smrti zbog

kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog

ishoda).

Ertugliflozin je pokazao neinferiornost u odnosu na placebo u pogledu MACE događaja (vidjeti Tablicu 11). Zasebni rezultati za doze od 5 mg i 15 mg bili su u skladu s rezultatima za objedinjene dozne skupine.

U bolesnika liječenih ertugliflozinom stopa hospitalizacija zbog zatajenja srca bila je niža nego u

bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 11 i Sliku 1).

N=broj bolesnika, CI=interval pouzdanosti, KV=kardiovaskularni, IM=infarkt miokarda.

* Skup podataka za analizu obuhvaća bolesnike predviđene za liječenje.

^† MACE događaji ocjenjivali su se u ispitanika koji su uzeli najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka, a za ispitanike koji su prekinuli primjenu ispitivanog lijeka prije završetka ispitivanja cenzurirali su se događaji koji su nastupili više od 365 dana nakon uzimanja posljednje doze ispitivanog lijeka. Ostale mjere ishoda ocjenjivale su se obuhvaćajući sve randomizirane ispitanike i događaje koji su nastupili

u bilo kojem trenutku nakon uzimanja prve doze ispitivanog lijeka do datuma posljednjeg kontakta.

Za svaku mjeru ishoda analizirao se ukupan broj prvih događaja.

^‡ Za MACE događaje naveden je CI od 95,6%, dok je za ostale mjere ishoda naveden CI od 95%.

# Nije se ocjenjivala statistička značajnost jer to nije bio dio unaprijed specificiranog postupka

sekvencijskog testiranja

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ertugliflozina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s dijabetes melitusom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Opći uvod

Farmakokinetika ertugliflozina slična je u zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetesom tipa 2. Srednja vrijednost AUC-a i Cmax u plazmi ^{u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 398 ng∙h/ml odnosno}

81 ng/mg uz ertugliflozin u dozi od 5 mg jedanput na dan, te 1193 ng∙h/ml odnosno 268 ng/ml uz ertugliflozin u dozi od 15 mg jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 4 do

6 dana primjene ertugliflozina jedanput na dan. Farmakokinetika ertugliflozina nije ovisna o vremenu,

a njegova akumulacija u plazmi nakon višestruke primjene iznosi 10 - 40%. Apsorpcija

Vršne koncentracije ertugliflozina u plazmi (medijan vremena do postizanja vršne koncentracije u ^{plazmi [T}max^{]) nakon primjene jednokratne peroralne doze od 5 mg i 15 mg nastupaju 1 sat nakon}

primjene natašte. Cmax ^{i AUC ertugliflozina u plazmi} povećavaju se proporcionalno dozi nakon primjene pojedinačnih doza od 0,5 mg do 300 mg i nakon višestrukih doza od 1 mg do 100 mg.

Apsolutna bioraspoloživost ertugliflozina nakon peroralne primjene doze od 15 mg iznosi približno

100%.

^{Primjena ertugliflozina uz punomastan i visokokaloričan obrok snižava} Cmax ertugliflozina za 29% i produljuje Tmax ^{za približno 1} sat, ali ne mijenja ^{AUC u usporedbi s primjenom natašte. Opaženi} učinak hrane na farmakokinetiku ertugliflozina ne smatra se klinički značajnim pa se ertugliflozin

može primjenjivati s hranom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima faze 3 ertugliflozin se primjenjivao neovisno o obrocima.

Ertugliflozin je supstrat prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl.

breast cancer resistance protein, BCRP). Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije ertugliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon

intravenske primjene iznosi 86 l. Vezivanje ertugliflozina za proteine u plazmi iznosi 93,6% i neovisno je o koncentracijama ertugliflozina u plazmi. Vezivanje za proteine u plazmi nije značajno

izmijenjeno u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Omjer koncentracije ertugliflozina u krvi i plazmi iznosi 0,66.

In vitro, ertugliflozin nije supstrat prijenosnika organskih aniona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1, OAT3), prijenosnika organskih kationa 1 i 2 (engl. organic cation transporters, OCT1, OCT2) ni polipeptidnih prijenosnika organskih aniona 1B1 i 1B3 (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP1B1, OATP1B3).

Biotransformacija

Primarni mehanizam klirensa ertugliflozina je metabolizam. Glavni put metabolizma ertugliflozina je O-glukuronidacija posredovana enzimima UGT1A9 i UGT2B7, kojom nastaju dva glukuronida koja

su farmakološki inaktivna pri klinički značajnim koncentracijama. Metabolizam ertugliflozina

posredovan CYP enzimima (oksidacijski metabolizam) je minimalan (12%). Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa iz plazme nakon intravenske doze od 100 µg iznosila je 11 l/h.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjena srednja vrijednost poluvremena

eliminacije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega iznosila je 17 sati. Nakon primjene oralne otopine [¹⁴C]-ertugliflozina u zdravih ispitanika, približno 41% radioaktivnosti povezane s lijekom eliminiralo se stolicom, a približno 50% mokraćom. Svega 1,5% primijenjene doze izlučilo se u obliku neizmijenjenog ertugliflozina u mokraću, a 34% u obliku neizmijenjenog ertugliflozina u stolicu, što je vjerojatno posljedica izlučivanja glukuronidnih metabolita u žuč i njihove kasnije hidrolize u ishodišni spoj.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom farmakološkom ispitivanju faze 1 provedenom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 te blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (utvrđenim na temelju eGFR-a), srednja vrijednost povećanja AUC-a ertugliflozina nakon primjene jednokratne doze ertugliflozina od 15 mg bila je ≤ 1,7 puta veća nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Ta se povećanja AUC-a ertugliflozina ne smatraju klinički značajnima. Nije bilo klinički značajnih razlika u vrijednostima

Cmax ertuglif^{lozina između skupina s različitim stupnjevima} funkcije bubrega^{. Izlučivanje glukoze} u

mokraću tijekom 24 sata smanjivalo se s povećanjem težine oštećenja funkcije bubrega (vidjeti

dio 4.4). Vezivanje ertugliflozina za proteine u plazmi nije bilo izmijenjeno u bolesnika s oštećenjem

funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Umjereno oštećenje funkcije jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji) nije povećalo izloženost ^{ertugliflozinu. AUC ertugliflozina smanjio se za približno 13%, a C}max ^{za približno 21% u odnosu na} ispitanike s normalnom funkcijom jetre. To smanjenje izloženosti ertugliflozinu ne smatra se klinički značajnim. Nema kliničkog iskustva s primjenom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji (teško oštećenje). Vezivanje ertugliflozina za proteine u plazmi nije bilo izmijenjeno u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja ertugliflozina u pedijatrijskih bolesnika.

Učinci dobi, tjelesne težine, spola i rase

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, tjelesna težina, spol i rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku ertugliflozina.

Interakcije s drugim lijekovima

Ocjena ertugliflozina in vitro

U ispitivanjima in vitro ertugliflozin i glukuronidi ertugliflozina nisu inhibirali niti inaktivirali CYP enzime 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ni 3A4 te nisu inducirali CYP enzime 1A2, 2B6 ni 3A4.

Ertugliflozin i glukuronidi ertugliflozina nisu inhibirali aktivnost UGT enzima 1A6, 1A9 ni 2B7

in vitro. Ertugliflozin je bio slab inhibitor UGT enzima 1A1 i 1A4 in vitro pri višim koncentracijama koje nisu klinički relevantne. Glukuronidi ertugliflozina nisu utjecali na te izooblike. Sveukupno nije vjerojatno da će ertugliflozin utjecati na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji se eliminiraju uz pomoć navedenih enzima.

Ertugliflozin ili glukuronidi ertugliflozina ne inhibiraju značajno prijenosnike P-gp, OCT2, OAT1 ili OAT3, kao ni polipeptidne prijenosnike OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički relevantnim koncentracijama in vitro. Sveukupno nije vjerojatno da će ertugliflozin utjecati na farmakokinetiku

istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati navedenih prijenosnika.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460)

laktoza hidrat

natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

hipromeloza 2910/6 (E464) laktoza hidrat

makrogol 3350 (E1521) triacetin (E1518) titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Al/PVC/PA/Al blisteri.

Pakiranja od 14, 28, 30, 84, 90 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima. Pakiranja od 30 x 1 filmom obložene tablete u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.