Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Synflorix
Aktivna imunizacija protiv invazivne bolesti, upale pluća i akutne upale srednjeg uha izazvanih bakterijom Streptococcus pneumoniae u dojenčadi i djece u dobi od 6 tjedana do 5 godina. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za informacije o zaštiti od specifičnih pneumokoknih serotipova.
Primjena cjepiva Synflorix mora biti temeljena na osnovi službenih preporuka koje uzimaju u obzir utjecaj pneumokoknih bolesti u različitim dobnim skupinama kao i varijabilnost epidemiologije u različitim zemljopisnim područjima.
Doziranje
Raspored imunizacije cjepivom Synflorix mora se zasnivati na službenim preporukama.
Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Synflorix u potpunosti završe ciklus cijepljenja cjepivom Synflorix.
Dojenčad u dobi od 6 tjedana do 6 mjeseci
Primarna imunizacija s tri doze
Preporučeni raspored imunizacije koji osigurava optimalnu zaštitu sastoji se od četiri doze, svaka od 0,5 ml. Primarna imunizacija dojenčadi sastoji se od tri doze, pri čemu se prva doza uobičajeno primjenjuje u dobi od 2 mjeseca, s razmakom od najmanje 1 mjesec između pojedinih doza. Prva doza se može primijeniti već u dobi od navršenih 6 tjedana. Primjena doze docjepljivanja (četvrte doze) (docjepljivanje) preporučuje se najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze primarne imunizacije i može se primijeniti od navršenih 9 mjeseci nadalje (po mogućnosti u dobi između 12 i 15 mjeseci) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Primarna imunizacija s dvije doze
Alternativno, kada se Synflorix primjenjuje kao dio rutinskog nacionalnog programa imunizacije dojenčadi, može se cijepiti slijedom od ukupno tri doze, svaka od 0,5 ml. Prva doza može se primijeniti već u dobi od navršenih 6 tjedana, a druga doza 2 mjeseca nakon prve doze. Dozu docjepljivanja (treću dozu) preporučuje se primijeniti najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze primarne imunizacije, a može se dati od navršenih 9 mjeseci nadalje (po mogućnosti u dobi između 12 i 15 mjeseci) (vidjeti dio 5.1).
Prijevremeno rođena dojenčad (rođena između 27 i 36 tjedana gestacije)
U prijevremeno rođene dojenčadi, nakon barem 27 tjedana gestacije, preporučeni raspored imunizacije sastoji se od ukupno četiri doze, svaka od 0,5 ml. Primarna imunizacija dojenčadi obuhvaća tri doze, pri čemu se prva primjenjuje u dobi od 2 mjeseca, s razmakom od najmanje 1 mjeseca između pojedinih doza. Doza docjepljivanja (četvrta doza) preporučuje se najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze primarne imunizacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Necijepljena dojenčad i djeca u dobi od ≥ 7 mjeseci
-
dojenčad u dobi od 7 do 11 mjeseci: raspored cijepljenja se sastoji od dvije doze primarne imunizacije od 0,5 ml s razmakom od najmanje 1 mjeseca između pojedinih doza. Doza docjepljivanja (treća doza) preporučuje se u drugoj godini života s razmakom od najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze primarne imunizacije.
-
djeca u dobi od 12 mjeseci do 5 godina: raspored cijepljenja se sastoji od dvije doze od 0,5 ml s razmakom od najmanje 2 mjeseca između pojedinih doza.
Posebne populacije
U osoba koje imaju podležeća stanja koja predstavljaju predispoziciju za invazivnu pneumokoknu bolest (kao što su infekcija virusom humane imunodeficijencije [HIV], anemija srpastih stanica ili poremećaj funkcije slezene), Synflorix se može primijeniti u skladu s gore navedenim rasporedom osim što se raspored cijepljenja s 3 doze mora primjeniti kao primarna imunizacija u dojenčadi kod koje se započinje s cijepljenjem u dobi od 6 tjedana do 6 mjeseci (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena djelotvornost i sigurnost primjene cjepiva Synflorix u djece starije od 5 godina.
Primjena cjepiva Synflorix i drugih konjugiranih cjepiva protiv pneumokoka
Dostupni su ograničeni klinički podaci o kombiniranoj primjeni cjepiva Synflorix i 13-valentnog konjugiranog pneumokoknog cjepiva (PCV13) u imunizacijskom ciklusu pojedinca (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Cjepivo se daje intramuskularnom injekcijom. Preporučena mjesta primjene su anterolateralni
dio bedra u dojenčadi ili deltoidni mišić nadlaktice u male djece.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na bilo koji od proteinskih nosača.
Poput ostalih cjepiva, primjenu cjepiva Synflorix treba odgoditi u djece koja pate od teške akutne febrilne bolesti. Međutim lakša infekcija, kao što je prehlada, ne treba biti razlogom odgađanja cijepljenja.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Prije imunizacije
Kao kod ostalih injicirajućih cjepiva, mora se osigurati dostupnost odgovarajuće medicinske skrbi i nadzora u slučaju rijetke anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.
Mora se razmotriti potencijalan rizik od apneje i potreba za praćenjem funkcije disanja tijekom
48 – 72 sata kod primarne imunizacije prijevremeno rođene dojenčadi (rođene prije ili s 28 tjedana gestacije), a osobito one s anamnezom nezrelosti dišnog sustava. S obzirom da je pozitivan učinak cijepljenja velik u ovoj skupini dojenčadi, cijepljenje se ne smije uskratiti niti odgađati.
Synflorix se ne smije niti u kojem slučaju primjenjivati intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Synflorix.
Kod djece od 2 godine može se dogoditi sinkopa (nesvjestica) nakon, ili čak i prije cijepljenja kao psihogena reakcija na ubod s iglom. Važno je da postoje utvrđene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestice.
Poput ostalih cjepiva koja se primjenjuju intramuskularno, Synflorix se mora davati s oprezom u djece s trombocitopenijom ili poremećajem koagulacije, s obzirom da u njih može doći do krvarenja nakon intramuskularne primjene.
Informacije o zaštiti koju pruža cjepivo
Također je potrebno slijediti službene preporuke za imunizaciju protiv difterije, tetanusa i
Haemophilus influenzae tip b.
Nema dovoljno dokaza da Synflorix pruža zaštitu od pneumokoknih serotipova koji nisu sadržani u cjepivu osim ukriženo reaktivnog serotipa 19A (vidjeti dio 5.1.) ili od netipiziranog Haemophilus influenzae. Synflorix ne pruža zaštitu od drugih mikroorganizama.
Kao i kod ostalih cjepiva, Synflorix možda neće zaštititi svu cijepljenu djecu od invazivne pneumokokne bolesti, upale pluća ili upale srednjeg uha uzrokovane serotipovima koji su sadržani u cjepivu i ukriženo reaktivnim serotipom 19A. Osim toga, s obzirom da upalu srednjeg uha i upalu pluća mogu izazvati mnogi drugi mikroorganizmi osim serotipova Streptococcus pneumoniae sadržanih u cjepivu, očekuje se da će ukupna zaštita od tih bolesti biti ograničena i znatno niža od
zaštite protiv invazivne bolesti koju uzrokuju serotipovi sadržani u cjepivu i serotip 19A (vidjeti dio 5.1).
U kliničkim ispitivanjima Synflorix je izazvao imunosni odgovor na svih deset serotipova sadržanih u cjepivu, ali jačina odgovora je varirala između serotipova. Funkcionalni imunosni odgovor na serotipove 1 i 5 bio je slabiji u odnosu na odgovor na sve druge serotipove sadržane u cjepivu. Nije poznato hoće li ovakva slabija funkcionalna reakcija protiv serotipova 1 i 5 rezultirati slabijom zaštitnom djelotvornošću protiv invazivne bolesti, upale pluća ili upale srednjeg uha izazvanih ovim serotipovima (vidjeti dio 5.1).
Djecu se mora cijepiti cjepivom Synflorix dozom koja odgovara njihovoj dobi u trenutku početka
ciklusa cijepljenja (vidjeti dio 4.2). Imunosupresivna terapija i imunodeficijencija
Djeca s oslabljenim imunosnim odgovorom, bilo zbog primjene imunosupresivne terapije, genetskog nedostatka, HIV-infekcije, prenatalne izloženosti antiretrovirusnoj terapiji i/ili HIV-u ili drugih uzroka, mogu imati slabiji odgovor stvaranjem protutijela na cijepljenje.
Dostupni su podaci o sigurnosti primjene i imunogenosti u dojenčadi s HIV-infekcijom (asimptomatskom ili blago simptomatskom prema klasifikaciji SZO-a), HIV-negativne dojenčadi koju su rodile HIV-pozitivne majke, djece s anemijom srpastih stanica i djece s poremećajima funkcije slezene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Nisu dostupni podaci o sigurnosti primjene i imunogenosti cjepiva Synflorix kod pripadnika drugih specifičnih imunokompromitiranih skupina, pa odluku o cijepljenju treba donijeti na individualnoj osnovi (vidjeti dio 4.2).
Primjena pneumokoknog konjugiranog cjepiva nije zamjena za primjenu 23-valentnih pneumokoknih polisaharidnih cjepiva u djece u dobi od ≥ 2 godine sa stanjima koja ih čine podložnijima invazivnim bolestima uzrokovanima bakterijom Streptococcus pneumoniae (poput anemije srpastih stanica, asplenije, HIV infekcije, kronične bolesti ili drugih imunokompromitirajućih stanja). Kad god se to preporučuje, rizična djeca u dobi od ≥ 24 mjeseca koja su već primila primarni ciklus cjepiva Synflorix moraju primiti 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo. Razmak između pneumokoknog konjugiranog cjepiva (Synflorix) i 23-valentnog pneumokoknog polisaharidnog cjepiva ne smije biti manji od 8 tjedana. Nema dostupnih podataka koji ukazuju može li primjena pneumokoknog polisaharidnog cjepiva u djece koja su primarno primila Synflorix rezultirati smanjenom osjetljivošću na daljnje doze pneumokoknog polisaharidnog ili na pneumokokno konjugirano cjepivo.
Profilaktička primjena antipiretika
Profilaktička primjena antipiretika prije ili odmah nakon primjene cjepiva može smanjiti incidenciju i intenzitet febrilnih reakcija nakon cijepljenja. Klinički podaci dobiveni primjenom paracetamola i ibuprofena ukazuju da profilaktička primjena paracetamola može smanjiti stopu vrućice, dok profilaktička primjena ibuprofena pokazuje ograničeni učinak u smanjenju stope vrućice. Klinički podaci ukazuju da paracetamol može smanjiti imunosni odgovor na Synflorix. Međutim, klinički značaj ove opservacije nije poznat.
Preporučuje se profilaktička primjena antipiretičkog lijeka:
-
za svu djecu koja primaju Synflorix istovremeno s cjepivima koja sadrže cjelostanično cjepivo
protiv pertusisa zbog više stope febrilnih reakcija (vidjeti dio 4.8).
-
za djecu s konvulzivnim napadajima ili s prethodnom anamnezom febrilnih konvulzija. Terapija antipireticima treba se započeti prema lokalnim smjernicama za liječenje.
Sadržaj natrija
Ovo cjepivo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Primjena s drugim cjepivima
Synflorix se može primijeniti istodobno s bilo kojim od sljedećih monovalentnih ili kombiniranih cjepiva [uključujući DTPa-HBV-IPV/Hib i DTPw-HBV/Hib]: cjepivo protiv difterije, tetanusa i nestaničnog pertusisa (DTPa), cjepivo protiv hepatitisa B (HBV), inaktivirano cjepivo protiv poliomijelitisa (IPV), cjepivo protiv Haemophilus influenzae tipa b (Hib), cjepivo protiv difterije, tetanusa i cjelostaničnog pertusisa (DTPw), cjepivo protiv morbila, parotitisa i rubele (MoPaRu), cjepivo protiv vodenih kozica (V), konjugirano cjepivo protiv meningokoka serogrupe C (CRM197 i TT konjugati), konjugirano cjepivo protiv meningokoka serogrupa A, C, W-135 i Y (TT konjugat), oralno cjepivo protiv poliomijelitisa (OPV) i oralno cjepivo protiv rotavirusa. Različita cjepiva u injekcijama moraju se uvijek primjenjivati na različitim ubodnim mjestima.
Klinička ispitivanja su pokazala da imunosni odgovori i sigurnosni profili istodobno primjenjivanih cjepiva nisu promijenjeni, s iznimkom imunosnog odgovora na inaktivirani poliovirus tipa 2, za koji su primijećeni nekonzistentni rezultati tijekom ispitivanja (seroprotekcija koja varira od 78% do 100%). Nadalje, kada se cjepivo protiv meningokoka serogrupa A, C, W-135 i Y (TT konjugat) primjenjivalo istodobno s dozom docjepljivanja cjepiva Synflorix tijekom druge godine života u djece koja su primila 3 primarne doze cjepiva Synflorix, za jedan je pneumokokni serotip (18 C) primijećena niža geometrijska srednja koncentracija (engl. geometric mean concentration, GMC) protutijela i niži geometrijski srednji titar u opsonofagocitnom testu (OPA GMT). Istodobna primjena nije utjecala na preostalih devet pneumokoknih serotipova. Primijećen je pojačan odgovor protutijelima na Hib-TT konjugat, antigene difterije i tetanusa. Klinički značaj gore navedenih zapažanja nije poznat.
Primjena sa sistemskim imunosupresivnim lijekovima
Poput ostalih cjepiva, može se očekivati da u bolesnika koji primaju imunosupresivnu terapiju izostane primjereni imunosni odgovor.
Primjena s antipireticima u profilaktičkoj primjeni
Klinički podaci ukazuju na to da bi profilaktička primjena paracetamola, koji se koristi za sniženje stope mogućih febrilnih reakcija nakon cijepljenja, mogla smanjiti imunosni odgovor na Synflorix. Međutim, klinički značaj ovog zapažanja nije poznat. Vidjeti dio 4.4.
Synflorix nije namijenjen primjeni u odraslih. Podaci o primjeni tijekom trudnoće ili dojenja u ljudi nisu dostupni, kao ni ispitivanja reprodukcije u životinja.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene cjepiva Synflorix ocijenjena je na temelju kliničkih ispitivanja koja su obuhvatila primjenu 63 905 doza cjepiva Synflorix u 22 429 zdrave djece i 137 prijevremeno rođene dojenčadi kao primarno cijepljenje. Nadalje, 19 466 djece i 116 prijevremeno rođene dojenčadi primilo je dozu docjepljivanja cjepiva Synflorix u drugoj godini života.
Sigurnost je također procjenjivana u 435 prethodno necijepljene djece u dobi od 2 do 5 godina, od kojih je 285 primilo 2 doze cjepiva Synflorix.
U svim ispitivanjima Synflorix je primjenjivan istodobno s preporučenim dječjim cjepivima.
U dojenčadi, najčešće nuspojave primijećene nakon primarnog cijepljenja bile su crvenilo na mjestu injekcije i razdražljivost, koji su se pojavili nakon približno 41% odnosno 55% svih doza. Nakon docjepljivanja najčešće nuspojave bile su bol na mjestu injekcije i razdražljivost, a javile su se u približno 51% odnosno 53% slučajeva. Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene težine te nisu dugo trajale.
Nije primijećeno povećanje incidencije ili težine nuspojava s primjenom sljedećih doza u primarnom cijepljenju.
Lokalna reaktogenost primarnog ciklusa cijepljenja bila je slična u dojenčadi < 12 mjeseci i u djece
> 12 mjeseci, osim bolnosti na mjestu primjene cjepiva, za koju je incidencija rasla s porastom dobi: bolnost je prijavljena u više od 39% dojenčadi < 12 mjeseci i u više od 58% djece > 12 mjeseci.
Nakon docjepljivanja veća je vjerojatnost da će djeca u dobi > 12 mjeseci imati reakcije na mjestu injekcije u usporedbi sa stopama primijećenima u dojenčadi tijekom primarne serije cijepljenja cjepivom Synflorix.
Nakon naknadne provedbe cijepljenja nakon propuštene ili odgođene imunizacije u djece u dobi od 12 do 23 mjeseca, urtikarija je prijavljena s većom učestalošću (manje često) u usporedbi sa stopama primijećenima u dojenčadi tijekom primarnog cijepljenja i docjepljivanja.
Reaktogenost je bila veća u djece koja su istovremeno primala cjelostanično cjepivo protiv pertusisa. U kliničkom ispitivanju djeca su dobivala ili Synflorix (N = 603) ili 7-valentni Prevenar (N = 203) istovremeno s cjepivom koje sadrži DTPw. Nakon primarnog ciklusa cijepljenja, prijavljena je vrućica
≥ 38 °C i to u 86,1% djece koja su primala Synflorix i u 82,9% djece koja su cijepljena 7-valentnim cjepivom Prevenar i > 39 °C u 14,7% djece koja su primala Synflorix i u 11,6% djece koja su cijepljena 7-valentnim cjepivom Prevenar.
U komparativnim kliničkim ispitivanjima incidencija lokalnih i općih nuspojava prijavljenih unutar 4 dana nakon svake doze cijepljenja bila je u jednakom rasponu kao nakon cijepljenja 7-valentnim cjepivom Prevenar.
Tabelarni popis nuspojava
Nuspojave (u svim dobnim skupinama) kategorizirane su prema učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način:
Vrlo često: (≥ 1/10)
Često: (≥ 1/100 i < 1/10) Manje često: (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko: (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko: (< 1/10 000)
Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Klinička ispitivanja | ||
| Poremećaji imunosnog sustava | rijetko | alergijske reakcije (kao što su ekcem, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis) |
| vrlo rijetko | angioedem | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | vrlo često | gubitak apetita |
| Psihijatrijski poremećaji | vrlo često | razdražljivost |
| manje često | abnormalan plač | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | pospanost |
| rijetko | konvulzije (uključujući febrilne konvulzije) | |
| Krvožilni poremećaji | vrlo rijetko | Kawasakijeva bolest |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | manje često | apneja u izrazito prerano rođene djece (≤ 28 tjedana gestacije) (vidjeti dio 4.4) |
| Poremećaji probavnog sustava | manje često | proljev, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | manje često | osip |
| rijetko | urtikarija | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | vrlo često | vrućica ≥ 38 °C rektalno (dob < 2 godine), bol, crvenilo, oticanje na mjestu injekcije |
| često | vrućica > 39 °C rektalno (dob < 2 godine),reakcije na mjestu injekcije, kao što je induracija mjesta injekcije, | |
| manje često | reakcije na mjestu injekcije, kao što je hematom na mjestu injekcije, krvarenje i čvor | |
| Nuspojave dodatno prijavljene nakon docjepljivanja u primarnoj seriji cijepljenja i/ili nakon naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije: | ||
| Poremećaji živčanog sustava | manje često | glavobolja (dob 2 do 5 godina) |
| Poremećaji probavnog sustava | manje često | mučnina (dob 2 do 5 godina) |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često | vrućica ≥ 38 °C rektalno (dob 2 do 5 godina) |
| manje često | vrućica > 40 °C rektalno (dob < 2 godine), vrućica > 39 °C rektalno (dob 2 do 5 godina), reakcije na mjestu injekcije, kao što su difuzno oticanje ekstremiteta u koji je cjepivo primijenjeno, a koje ponekad zahvaća isusjedni zglob, te svrbež | |
| Iskustva nakon stavljanja u promet | ||
| Poremećaji imunosnog sustava | vrlo rijetko | anafilaksija |
| Poremećaji živčanog sustava | rijetko | hipotono-hiporesponzivna epizoda |
Posebne populacije
Sigurnost cjepiva Synflorix ocijenjena je u 83 HIV-pozitivna (HIV+/+) dojenčeta (bez simptoma ili s
blagim simptomima prema klasifikaciji SZO-a), 101 HIV-negativnog dojenčeta koje je rodila HIV-pozitivna majka (HIV+/-) i 50 dojenčadi s anemijom srpastih stanica koji su primili primarni ciklus cijepljenja. Među njima je 76, 96, odnosno 49 dojenčadi primilo i dozu docjepljivanja.
Sigurnost cjepiva Synflorix ocijenjena je i u 50 djece s anemijom srpastih stanica koja su započela cijepljenje u dobi od 7 – 11 mjeseci i koja su sva primila docjepljivanje, te u 50 djece s anemijom srpastih stanica koja su započela ciljepljenje u dobi od 12 – 23 mjeseca. Rezultati upućuju na to da su reaktogenost i sigurnosni profil cjepiva Synflorix usporedivi u tim visokorizičnim skupinama i u zdrave djece.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Synflorix
Farmakoterapijska skupina: cjepiva, pneumokokna cjepiva, ATK oznaka: J07AL52
Epidemiološki podaci
Deset pneumokoknih serotipova, sadržanih u ovom cjepivu, predstavljaju glavne serotipove uzročnika bolesti u Europi, koji pokrivaju oko 56% do 90% invazivne pneumokokne bolesti (IPB) u djece mlađe od 5 godina. U ovoj dobnoj skupini, serotipovi 1, 5 i 7F su odgovorni za 3,3% do 24,1% IPB-a, ovisno o zemlji i ispitivanom vremenskom razdoblju.
Upala pluća različitih etiologija vodeći je uzrok pobola i smrtnosti u dječjoj dobi diljem svijeta. U prospektivnim ispitivanjima procijenjeno je da 30 – 50% slučajeva upale pluća uzrokuje Streptococcus pneumoniae.
Akutna upala srednjeg uha (engl. acute otitis media, AOM) je česta bolest u djetinjstvu, s različitim etiologijama. Bakterije mogu biti odgovorne za 60 – 70% kliničkih epizoda AOM-a. Streptococcus pneumoniae i netipizirani Haemophilus influenzae (NTHi) su najčešći uzročnici bakterijskog AOM-a širom svijeta.
Djelotvornost i učinkovitost u kliničkim ispitivanjima
U velikom dvostruko slijepom, klaster-randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju
faze III/IV provedenom u Finskoj (FinIP), djeca su bila randomizirana u 4 skupine prema dva rasporeda cijepljenja za dojenčad [primarna imunizacija s 2 doze (u 3. i 5. mjesecu života) ili 3 doze (u 3., 4. i 5. mjesecu života) te zatim doza docjepljivanja u dobi od 11 mjeseci ili više]. Djeca su primila ili Synflorix (2/3 klastera) ili cjepivo protiv hepatitisa kao kontrolu (1/3 klastera). U kohortama s naknadnom provedbom nakon propuštene ili odgođene imunizacije, djeca koja su prvu dozu cjepiva primila u dobi od 7 – 11 mjeseci primila su Synflorix ili cjepivo protiv hepatitisa B kao kontrolu prema rasporedu primarne imunizacije s 2 doze, a nakon toga i dozu docjepljivanja, dok su djeca koja su prvu dozu cjepiva primila u dobi od 12 – 18 mjeseci primila 2 doze ili cjepiva Synflorix ili cjepiva protiv hepatitisa A kao kontrolu. Prosječno vrijeme praćenja od prvog cijepljenja iznosilo je
24 do 28 mjeseci za invazivnu bolest i bolnički dijagnosticiranu upalu pluća. U ugniježđenom ispitivanju dojenčad je praćena do približno 21 mjeseca života s ciljem ocjenjivanja utjecaja na nazofaringealno kliconoštvo te AOM koji su prijavili roditelji, a dijagnosticirao liječnik.
U velikom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze III (kliničko ispitivanje upale srednjeg uha i upale pluća [Clinical Otitis Media and Pneumonia Study - COMPAS]) provedenom u Argentini, Panami i Kolumbiji, zdrava dojenčad u dobi od 6 do 16 tjedana primila je ili Synflorix ili cjepivo protiv hepatitisa B kao kontrolu u 2., 4. i 6. mjesecu života, nakon čega im je u dobi od 15 do 18 mjeseci primijenjen ili Synflorix ili cjepivo protiv hepatitisa A kao kontrola.
Invazivna pneumokokna bolest (koja uključuje sepsu, meningitis, bakterijemijsku upalu pluća i
bakterijemiju)
Učinkovitost/djelotvornost u kohorti dojenčadi mlađe od 7 mjeseci kod uključivanja
Učinkovitost ili djelotvornost cjepiva (UC/DC) pokazana je u prevenciji IPB-a potvrđenog kulturom, a uzrokovanog serotipovima pneumokoka zastupljenima u cjepivu kada je Synflorix dan dojenčadi u rasporedu 2+1 ili 3+1 u ispitivanju FinIP ili u rasporedu 3+1 u ispitivanju COMPAS (vidjeti
Tablicu 1).
Tablica 1: Broj slučajeva IPB-a uzrokovanog serotipovima zastupljenima u cjepivu i učinkovitost (FinIP) ili djelotvornost (COMPAS) cjepiva u dojenčadi mlađe od 7 mjeseci u trenutku uključivanja u ispitivanje koja su primila najmanje jednu dozu cjepiva (cjelokupna kohorta cijepljene dojenčadi)
| Tip IPB-a | FinIP | COMPAS | ||||||
| Broj slučajeva IPB-a | UC (95% CI) | Broj slučajeva IPB-a | DC (95% CI) | |||||
| Synflorix raspored3+1 | Synflorix raspored2+1 | kontrola(2) | raspored 3+1 | raspored 2+1 | Synflorix raspored3+1 | kontrola | raspored 3+1 | |
| N 10 273 | N 10 054 | N 10 200 | N 11 798 | N 11 799 | ||||
| IPBserotipa zastuplje-nog ucjepivu (1) | 0 | 1 | 12 | 100%(3)(82,8; 100) | 91,8%(4)(58,3; 99,6) | 0 | 18 | 100%(5)(77,3; 100) |
| IPBuzrokovan serotipom6B | 0 | 0 | 5 | 100%(54,9; 100) | 100%(54,5; 100) | 0 | 2 | - |
| IPBuzrokovan serotipom 14 | 0 | 0 | 4 | 100%(39,6; 100) | 100%(43,3; 100) | 0 | 9 | 100%(49,5; 100) |
IPB invazivna pneumokokna bolest
UC/DC učinkovitost cjepiva (FinIP) ili djelotvornost cjepiva (COMPAS) N broj ispitanika po grupi
CI interval pouzdanosti
-
U ispitivanju FinIP, osim serotipova 6B i 14, slučajevi IPB-a s kulturom potvrđenim serotipovima zastupljenima u cjepivu uključivali su 7F (1 slučaj u Synflorix 2+1 klasterima), 18C, 19F i 23F (po 1 slučaj od svakog u kontrolnim klasterima). U ispitivanju COMPAS su uz serotipove 6B i 14 u kontrolnoj skupini pronađeni i serotipovi 5 (2 slučaja), 18C (4 slučaja) i 23F (1 slučaj).
-
2 grupe kontrolnih klastera dojenčadi su objedinjene
-
p-vrijednost < 0,0001
-
p-vrijednost = 0,0009
-
u kohorti prema protokolu (engl. according-to-protocol, ATP) UC/DC je iznosio 100% (95% CI: 74,3; 100; 0 naspram 16 slučajeva)
U ispitivanju FinIP, sveukupna učinkovitost cjepiva protiv kulturom potvrđenog IPB-a bila je 100% (95% CI; 85,6; 100,0; 0 naspram 14 slučajeva) za 3+1 raspored, 85,8% (95% CI; 49,1; 97,8; 2
naspram 14 slučajeva) za 2+1 raspored i 93,0% (95% CI; 74,9; 98,9; 2 naspram 14 slučajeva) neovisno o primarnom rasporedu cijepljenja. U ispitivanju COMPAS, sveukupna djelotvornost cjepiva iznosila je 66,7% (95% CI, 21,8; 85,9; 7 naspram 21 slučaja).
Učinkovitost nakon naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije
U 15 447 djece u cijepljenim kohortama nakon naknadne provedbe cijepljenja nakon propuštene ili odgođene imunizacije, nije bilo kulturom potvrđenih slučajeva IPB-a u Synflorix grupi dok je u kontrolnim grupama zabilježeno 5 IPB slučajeva izazvanih serotipovima zastupljenim u cjepivu (serotipovi 4, 6B, 7F, 14 i 19F).
Upala pluća
Djelotvornost protiv upale pluća ocijenjena je u ispitivanju COMPAS. Srednja vrijednost trajanja
praćenja ATP kohorte, koje je započelo 2 tjedna nakon primjene 3. doze, iznosila je 23 mjeseca
(raspon: 0 – 34 mjeseca) za međuanalizu te 30 mjeseci (raspon: 0 – 44 mjeseca) za analizu na kraju ispitivanja. Na kraju razdoblja praćenja ATP kohorte za međuanalizu srednja vrijednost dobi iznosila je 29 mjeseci (raspon: 4 – 41 mjesec), a za analizu na kraju ispitivanja 36 mjeseci (raspon:
4 – 50 mjeseci). Udio ispitanika u ATP kohorti koji su primili dozu docjepljivanja iznosio je 92,3% u obje analize.
Djelotvornost cjepiva Synflorix protiv prvih epizoda izgledne izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća (engl. Community Acquired Pneumonia, CAP), koje su se počele javljati 2 tjedna nakon primjene 3. doze, dokazana je u međuanalizi ATP kohorte (p-vrijednost ≤ 0,002) (vođena događajima; primarni cilj).
Izgledan bakterijski CAP (B-CAP) definira se kao radiološki potvrđeni slučajevi CAP-a kod kojih je utvrđena ili alveolarna konsolidacija/pleuralna efuzija na rendgenskoj snimci prsišta ili nealveolarni infiltrati uz vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) ≥ 40 mg/l.
Djelotvornost cjepiva protiv B-CAP opažena u međuanalizi prikazana je u sljedećoj tablici (tablica 2).
Tablica 2: Brojevi i postotci ispitanika u kojih su se prve epizode B-CAP počele javljati 2 tjedna nakon primjene 3. doze cjepiva Synflorix ili kontrolnog cjepiva te djelotvornost cjepiva (ATP kohorta)
| Synflorix N = 10 295 | Kontrolno cjepivo N = 10 201 | Djelotvornost cjepiva | ||
| n | % (n/N) | n | % (n/N) | |
| 240 | 2,3% | 304 | 3,0% | 22,0%(95% CI: 7,7; 34,2) |
N broj ispitanika po skupini
n/% broj/postotak ispitanika koji su prijavili prvu epizodu B-CAP u bilo kojem trenutku nakon isteka 2 tjedna od primjene 3. doze
CI interval pouzdanosti
U međuanalizi (ATP kohorta) je djelotvornost cjepiva protiv prvih epizoda CAP-a s alveolarnom konsolidacijom ili pleuralnom efuzijom (C-CAP, prema definiciji SZO-a) iznosila 25,7% (95% CI: 8,4; 39,6), a djelotvornost protiv prvih epizoda klinički suspektnog CAP-a upućenog na rendgensko snimanje 6,7% (95% CI: 0,7; 12,3).
U analizi na kraju ispitivanja (ATP kohorta) djelotvornost cjepiva (prve epizode) protiv B-CAP
iznosila je 18,2% (95% CI: 4,1; 30,3), protiv C-CAP 22,4% (95% CI: 5,7; 36,1), a protiv klinički
suspektnog CAP-a upućenog na rendgensko snimanje 7,3% (95% CI: 1,6; 12,6). Djelotvornost cjepiva iznosila je 100% (95% CI: 41,9; 100) protiv bakterijemijske pneumokokne upale pluća ili empijema uzrokovanog serotipovima u sastavu cjepiva. Zaštita od B-CAP prije doze docjepljivanja iznosila je 13,6% (95% CI: -11,3; 33,0), a zaštita u vrijeme ili nakon primjene doze docjepljivanja
21,7% (95% CI: 3,4; 36,5). Za C-CAP je ista vrijednost iznosila 15,1% (95% CI: -15,5; 37,6) odnosno
26,3% (95% CI: 4,4; 43,2).
Smanjenje pojave B-CAP odnosno C-CAP bilo je najveće u djece u dobi < 36 mjeseci (djelotvornost cjepiva iznosila je 20,6% (95% CI: 6,5; 32,6) odnosno 24,2% (95% CI: 7,4; 38,0)). Rezultati djelotvornosti cjepiva u djece u dobi > 36 mjeseci ukazuju na slabljenje zaštite. Trajanje zaštite od
B-CAP i C-CAP nakon navršenih 36 mjeseci nije još ustanovljeno.
Rezultate ispitivanja COMPAS, koje je provedeno u Latinskoj Americi, treba tumačiti s oprezom zbog
mogućih razlika u epidemiologiji upale pluća u različitim zemljopisnim područjima.
U ispitivanju FinIP, učinkovitost cjepiva u smanjenju broja bolnički dijagnosticiranih slučajeva upale pluća (identificiranih na temelju MKB-10 šifri za upalu pluća) iznosila je 26,7% (95% CI: 4,9; 43,5) kod imunizacije dojenčadi prema rasporedu 3+1 te 29,3% (95% CI: 7,5; 46,3) kod imunizacije dojenčadi prema rasporedu 2+1. Kod naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije, učinkovitost cjepiva iznosila je 33,2% (95% CI: 3,0; 53,4) u kohorti u dobi od 7 – 11 mjeseci te 22,4%
(95% CI: -8,7; 44,8) u kohorti u dobi od 12 – 18 mjeseci.
Akutni otitis media (AOM)
Provedena su dva ispitivanja djelotvornosti – COMPAS i POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial – ispitivanje djelotvornosti protiv pneumokoknog otitisa media) – u kojima su se primjenjivala konjugirana pneumokokna cjepiva koja sadrže protein D: Synflorix odnosno ispitivano 11-valentno konjugirano cjepivo (koje je dodatno sadržavalo i serotip 3).
U ispitivanju COMPAS je u analizu djelotvornosti protiv AOM-a bilo uključeno 7214 ispitanika (cjelokupna procijepljena kohorta), od kojih je 5989 ispitanika bilo u ATP kohorti (Tablica 3).
Tablica 3: Djelotvornost cjepiva protiv AOM-a(1) u ispitivanju COMPAS
| Vrsta ili uzrok AOM-a | Djelotvornost cjepiva (95% CI) |
| ATP(2) | |
| Klinički AOM | 16,1%(-1,1; 30,4)(3) |
| Bilo koji pneumokokni serotip | 56,1%(13,4; 77,8) |
| 10 pneumokoknih serotipova zastupljenih u cjepivu | 67,1%(17,0; 86,9) |
| Netipizirani Haemophilus influenzae (NTHi) | 15,0%(4)(-83,8; 60,7) |
CI interval pouzdanosti
-
prva epizoda
-
razdoblje praćenja do najviše 40 mjeseci koje je započelo 2 tjedna nakon treće doze primarne imunizacije
-
nije statistički značajno prema unaprijed definiranim kriterijima (jednostrana
p-vrijednost = 0,032). Međutim, u cjelokupnoj procijepljenoj kohorti je djelotvornost cjepiva
protiv prve kliničke epizode AOM-a iznosila 19% (95% CI: 4,4;31,4).
-
nije statistički značajno
U drugom velikom randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju (POET) provedenom u Republici Češkoj i Slovačkoj, 4907 dojenčadi (ATP kohorta) primilo je ili ispitivano 11-valentno cjepivo (11Pn-PD) koje sadrži 10 serotipova cjepiva Synflorix (zajedno sa serotipom 3 za koji djelotvornost nije pokazana) ili kontrolno cjepivo (cjepivo protiv hepatitisa A) prema 3, 4, 5 i 12-15-mjesečnom rasporedu cijepljenja.
Djelotvornost 11 Pn-PD cjepiva protiv pojave prve epizode AOM-a izazvane serotipom sadržanim u cjepivu bio je 52,6% (95% CI: 35,0; 65,5). Serotip–specifična djelotvornost protiv prve epizode
AOM-a pokazana je za serotipove 6B (86,5%, 95% CI: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, 95% CI: 61,0; 99,3),
19F (43,3%, 95% CI: 6,3; 65,4) i 23F (70,8%, 95% CI: 20,8; 89,2). Za ostale serotipove iz cjepiva broj slučajeva AOM-a bio je preograničen za izvođenje zaključka o djelotvornosti. Djelotvornost protiv bilo koje epizode AOM-a zbog bilo kojeg pneumokoknog serotipa bio je 51,5% (95% CI: 36,8; 62,9). Djelotvornost cjepiva protiv prve epizode AOM-a uzrokovanog netipiziranim H. influenzae iznosila je 31,1% (95% CI: -3,7; 54,2, nije značajno). Djelotvornost protiv bilo koje epizode AOM-a
uzrokovanog netipiziranim H. influenzae iznosila je 35,3% (95% CI: 1,8; 57,4). Procijenjena djelotvornost cjepiva protiv bilo koje kliničke epizode upale srednjeg uha, bez obzira na etiologiju, bila je 33,6% (95% CI: 20,8; 44,3).
Na temelju imunosnog prenošenja funkcionalnog odgovora na cjepivo (OPA) cjepiva Synflorix i 11-valentne formulacije, koja je primijenjena u okviru ispitivanja POET, očekuje se slična zaštitna djelotvornost cjepiva Synflorix protiv pneumokoknog AOM-a.
Nije primijećen porast incidencije AOM-a uzrokovanog drugim bakterijskim patogenima ili serotipovima koji nisu sadržani u cjepivu/koji nisu povezani sa serotipovima zastupljenim u cjepivu ni u ispitivanju COMPAS (na temelju malobrojnih prijavljenih slučajeva) ni u ispitivanju POET.
Učinkovitost protiv liječnički dijagnosticiranog AOM-a koji su prijavili roditelji ispitivana je u ugniježđenom ispitivanju u sklopu ispitivanja FinIP. Učinkovitost cjepiva za navedenu mjeru ishoda za AOM u kohorti cijepljene dojenčadi iznosila je 6,1% (95% CI: -2,7; 14,1) za raspored 3+1 te 7,4% (95% CI: -2,8; 16,6) za raspored 2+1.
Utjecaj na nazofaringealno kliconoštvo
Učinak cjepiva Synflorix na nazofaringealno kliconoštvo ispitan je u dva dvostruko slijepa, randomizirana ispitivanja s neaktivnom kontrolom: u ugniježđenom ispitivanju u sklopu ispitivanja FinIP u Finskoj (5023 ispitanika) te u ispitivanju COMPAS (1700 ispitanika).
I u ispitivanju COMPAS i u ugniježđenom finskom ispitivanju Synflorix je smanjio kliconoštvo tipova zastupljenih u cjepivu, ali je nakon primjene doze docjepljivanja primijećeno prividno povećanje kliconoštva serotipova koji nisu sadržani u cjepivu (isključujući serotipove koji su povezani s onima sadržanima u cjepivu). Rezultati nisu bili statistički značajni u svim analizama u sklopu ispitivanja COMPAS. Međutim, kada su se svi podaci pogledali zajedno, primijećen je trend smanjenja cjelokupnog kliconoštva pneumokoka.
U oba je ispitivanja primijećeno značajno smanjenje pojedinačnih serotipova 6B i 19F. U ugniježđenom finskom ispitivanju primijećeno je i značajno smanjenje pojedinačnih serotipova 14 i 23F, a kod primarne imunizacije s 3 doze i smanjenje ukriženo reaktivnog serotipa 19A.
U kliničkom je ispitivanju ocijenjen utjecaj na nazofaringealno kliconoštvo u HIV-pozitivne dojenčadi
(N = 83) i HIV-negativne dojenčadi koju su rodile HIV-pozitivne majke (N = 101) u usporedbi s HIV-negativnom dojenčadi koju su rodile HIV-negativne majke (N = 100). Čini se da izloženost
HIV-u ili HIV infekcija nisu promijenili učinak cjepiva Synflorix na kliconoštvo pneumokoka do dobi
od 24 – 27 mjeseci, tj. do 15 mjeseci nakon docjepljivanja.
Učinkovitost u postmarketinškom praćenju
U Brazilu je Synflorix uveden u nacionalni program imunizacije (NPI) korištenjem rasporeda cijepljenja 3 + 1 u dojenčadi (u dobi od 2, 4, 6, mjeseci i doza docjepljivanja u 12 mjesecu) te s naknadnom provedbom nakon propuštene ili odgođene imunizacije (engl. catch-up campaign) u djece u dobi do dvije godine. Temeljem gotovo tri godine praćenja nakon uvođenja cjepiva Synflorix, u ispitivanju usklađenih parova (engl. matched case-control study) prijavljeno je značajno smanjenje IPB-a potvrđenog kulturom ili PCR-om , izazvanog bilo kojim serotipom sadržanim u cjepivu i IPB-a uzrokovanog pojedinačnim serotipovima 6B, 14 i 19A.
Tablica 4: Sažetak učinkovitosti cjepiva Synflorix protiv IPB-a u Brazilu
| Tipovi IPB-a(1) | Prilagođena učinkovitost(2)% (95% CI) |
| Bilo koji IPB serotip sadržan u cjepivu(3) | 83,8% (65,9; 92,3)81,3% (46,9; 93,4)87,7% (61,4; 96,1) |
| IPB izazvan pojedinačnim serotipovima(4)- 6B- 14- 19A | 82,8% (23,8; 96,1)87,7% (60,8; 96,1)82,2% (10,7; 96,4) |
-
invazivna pneumonija ili bakterijemija
-
meningitis
-
Kulturom ili PCR-om potvrđen IPB
-
Prilagođena učinkovitost predstavlja postotak smanjenja IPB-a u skupini koja je cijepljena cjepivom Synflorix u usporedbi s necijepljenom skupinom, kontrolira zbunjujuće čimbenike.
-
Kulturom ili PCR-om potvrđeni slučajevi za serotipove 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F koji su pridonijeli analizi.
-
Pojedinačni serotipovi za koje je postignuta statistička značajnost u analizi učinkovitosti koja
kontrolira zbunjujuće čimbenike (nije provedena prilagodba za umnoženost).
U Finskoj je Synflorix uveden u NPI s rasporedom cijepljenja 2+1 u dojenčadi (u dobi od 3, 5 mjeseci i doza docjepljivanja u 12 mjesecu) bez naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije. Usporedba prije i nakon NPI-a upućuje na značajno smanjenje incidencije IPB-a potvrđenog bilo kojom kulturom, IPB-a uzrokovanog bilo kojim serotipom sadržanim u cjepivu i IPB-a uzrokovanog serotipom 19A.
Tablica 5: Stope IPB-a i odgovarajuće stope smanjenja u Finskoj
| IPB | Incidencija na 100 000 osoba-godine | Relativna stopa smanjenja(1)% (95% CI) | |
| Prije NPI-a | Nakon NPI-a | ||
| Bilo koja potvrđena kultura | 62,9 | 12,9 | 80% (72; 85) |
| Bilo koji serotip sadržan ucjepivu 2) | 49,1 | 4,2 | 92% (86; 95) |
| Serotip 19A | 5,5 | 2,1 | 62% (20; 85) |
-
Relativna stopa smanjenja upućuje koliko je bila smanjena incidencija IPB-a u djece u dobi ≤ 5 godina u kohorti koja je primila Synflorix (praćena tijekom 3 godine nakon uvođenja NPI-a) naspram, prema dobi i sezoni usklađenim, necijepljenim povijesnim kohortama (svaka je praćena u razdoblju od 3 godine prije uvođenja cjepiva Synflorix u NPI).
-
Kulturom potvrđeni slučajevi serotipova 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F koji su pridonijeli analizi.
U Quebecu, Kanada, Synflorix je uveden u program imunizacije dojenčadi (2 doze primarne imunizacije za dojenčad mlađu od 6 mjeseci i doza docjepljivanja u 12 mjesecu) nakon 4,5 godine korištenja 7-valentnog cjepiva Prevenar. Na temelju 1,5-godišnjeg praćenja nakon uvođenja cjepiva Synflorix, uz pokrivenost više od 90%, u grupi pogodnoj za cijepljenje, zabilježeno je smanjenje incidencije IPB-a izazvanog serotipovima sadržanim u cjepivu (većinom zbog promjena u bolesti izazvanoj serotipom 7F) bez istodobnog porasta incidencije IPB-a izazvanog serotipovima koji nisu sadržani u cjepivu. Sveukupno, incidencija IPB-a je bila 35/100 000 osoba-godine u kohortama izloženim cjepivu Synflorix i 64/100 000 osoba-godine u onima izloženim 7-valentnom cjepivu Prevenar, što predstavlja statistički značajnu razliku (p = 0,03). Iz opservacijskih ispitivanja ovog tipa ne može se izvoditi zaključak o izravnom odnosu uzročnik-učinak.
Podaci o imunogenosti
Neinferiornost imunosnog odgovora naspram 7-valentnog cjepiva Prevenar
Ocjena potencijalne djelotvornosti protiv IPB-a prije davanja odobrenja se zasnivala na usporedbi imunosnih odgovora na sedam serotipova zajedničkih cjepivu Synflorix i drugom pneumokoknom konjugiranom cjepivu za koje je djelotvornost zaštite prethodno ocjenjivana (tj. 7-valentni Prevenar), prema preporukama SZO-a. Također su mjereni imunosni odgovori na dodatna tri serotipa u cjepivu Synflorix.
U izravnom (“head-to-head”) komparativnom ispitivanju sa 7-valentnim cjepivom Prevenar pokazana je neinferiornost imunosnog odgovora na Synflorix, mjereno pomoću ELISA, za sve serotipove, osim za 6B i 23F (gornja granica 96,5% CI oko razlike između skupina > 10%) (Tablica 6). Za serotipove 6B i 23F, 65,9%, odnosno 81,4% dojenčadi cijepljenih u 2., 3. i 4 mjesecu postigli su prag protutijela (tj. 0,20 µg/ml) jedan mjesec nakon treće doze cjepiva Synflorix naspram 79,0%, odnosno 94,1% dojenčadi nakon tri doze 7-valentnog cjepiva Prevenar. Klinički značaj ovih razlika nije jasan s
obzirom da se, u dvostruko slijepom klaster-randomiziranom kliničkom ispitivanju, pokazalo da je Synflorix učinkovit protiv IPB-a uzrokovanog serotipom 6B (vidjeti Tablicu 1).
Postotak cijepljenih koji su dosegnuli prag protutijela za tri dodatna serotipa u cjepivu Synflorix (1, 5 i 7F) bio je za pojedini serotip redom, 97,3%, 99,0% odnosno 99,5% te je bio barem jednako dobar kao zbirni odgovor na 7-valentni Prevenar protiv 7 uobičajenih serotipova (95,8%).
Tablica 6: Komparativna analiza 7-valentnog cjepiva Prevenar i cjepiva Synflorix u postotku ispitanika s koncentracijom protutijela > 0,20 µg/ml jedan mjesec nakon 3. doze
| protutijelo | Synflorix | 7-valentni Prevenar | Razlika u % ≥ 0,20 µg/ml (7-valentni Prevenar minus Synflorix) | ||||
| N | % | N | % | % | 96,5% CI | ||
| Anti-4 | 1106 | 97,1 | 373 | 100 | 2,89 | 1,71 | 4,16 |
| Anti-6B | 1100 | 65,9 | 372 | 79,0 | 13,12 | 7,53 | 18,28 |
| Anti-9V | 1103 | 98,1 | 374 | 99,5 | 1,37 | -0,28 | 2,56 |
| Anti-14 | 1100 | 99,5 | 374 | 99,5 | -0,08 | -1,66 | 0,71 |
| Anti-18C | 1102 | 96,0 | 374 | 98,9 | 2,92 | 0,88 | 4,57 |
| Anti-19F | 1104 | 95,4 | 375 | 99,2 | 3,83 | 1,87 | 5,50 |
| Anti-23F | 1102 | 81,4 | 374 | 94,1 | 12,72 | 8,89 | 16,13 |
Geometrijske srednje koncentracije (engl. geometric mean concentrations, GMC) protutijela postignute nakon primarnog cijepljenja cjepivom Synflorix, protiv sedam zajedničkih serotipova bile su niže od onih postignutih 7-valentnim cjepivom Prevenar. GMC-i prije doze docjepljivanja (8 do 12 mjeseci nakon posljednje doze primarne imunizacije) općenito su bili slični za oba cjepiva. Nakon doze docjepljivanja GMC-i postignuti uz Synflorix bili su niži za većinu serotipova zajedničkih sa
7-valentnim cjepivom Prevenar.
U istom ispitivanju, pokazalo se da nakon cijepljenja cjepivom Synflorix nastaju funkcionalna protutijela protiv svih serotipova iz cjepiva. Za svaki od sedam zajedničkih serotipova, 87,7% do 100% cijepljenih cjepivom Synflorix i 92,1% do 100% cijepljenih 7-valentnim cjepivom Prevenar postigli su OPA titar ≥ 8 jedan mjesec nakon treće doze. Razlika između oba cjepiva u postotku cijepljenih s OPA titrima ≥ 8 bila je manja od 5% za sve zajedničke serotipove, uključujući 6B i 23F. Nakon primarnog cijepljenja i docjepljivanja geometrijski srednji titri (engl. geometric mean titres, GMT) OPA protutijela postignuti uz Synflorix bili su niži od onih uz 7-valentni Prevenar za sedam zajedničkih serotipova, osim za serotip 19F.
Nakon primovakcinacije cjepivom Synflorix, postotak cijepljenih koji za serotipove 1, 5 i 7F postižu OPA titar ≥ 8 bio je, redom, 65,7%, 90,9% i 99,6%, a nakon doze docjepljivanja 91,0%, 96,3% i 100%. Veličina OPA odgovora za serotipove 1 i 5 bila je manja nego odgovor za svaki od ostalih serotipova. Implikacije ovih rezultata na zaštitnu djelotvornost nisu poznate. Odgovor na serotip 7F bio je u istom rasponu kao i za sedam zajedničkih serotipova u oba cjepiva.
Također je dokazano da Synflorix inducira imunosni odgovor na ukriženo reaktivni serotip 19A s 48,8% (95% CI: 42,9; 54,7) cijepljenika koji su dostigli OPA titar > 8 jedan mjesec nakon doze docjepljivanja.
Primjena četvrte doze (doza docjepljivanja) u drugoj godini života dovela je do anamnestičkog odgovora protutijela izmjerenog ELISA i OPA za serotipove sadržane u cjepivu i ukriženo reaktivni serotip 19A pokazujući sposobnost izazivanja imunosne memorije nakon primarnog ciklusa s tri doze.
Dodatni podaci o imunogenosti
Dojenčad u dobi od 6 tjedana do 6 mjeseci:
Primarna imunizacija s 3 doze
U kliničkim se ispitivanjima ocjenjivala imunogenost cjepiva Synflorix nakon primarne imunizacije s 3 doze (u 6941 ispitanika) prema različitim rasporedima (uključujući primjenu u dobi od 6-10-
14 tjedana, 2-3-4, 3-4-5 ili 2-4-6 mjeseci) kao i nakon četvrte doze (docjepljivanja) (u 5645 ispitanika) koja se davala najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze primarne imunizacije i od navršenih
9 mjeseci života nadalje. Općenito, primijećeni su usporedivi odgovori na različite rasporede, iako je nešto snažniji imunosni odgovor zabilježen za raspored u dobi od 2-4-6 mjeseci.
Primarna imunizacija s 2 doze
U kliničkim se ispitivanjima ocjenjivala imunogenost cjepiva Synflorix nakon primarne imunizacije s 2 doze (u 470 ispitanika) prema različitim rasporedima (uključujući primjenu u dobi od 6 – 14 tjedana, 2 – 4 mjeseca ili 3 – 5 mjeseci) kao i nakon treće doze (docjepljivanja) (u 470 ispitanika) koja se davala najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze primarne imunizacije i od navršenih 9 mjeseci života nadalje.
U kliničkom se ispitivanju ocjenjivala imunogenost cjepiva Synflorix u primarno cijepljenih ispitanika u četiri europske zemlje. Iako nije bilo statistički značajne razlike između dviju skupina u postotku cijepljenih s koncentracijom protutijela ≥ 0,20 µg/ml (ELISA), postotak ispitanika za serotipove 6B i 23F je bio niži nego za ostale serotipove sadržane u cjepivu (Tablica 7 i Tablica 8). Postotak ispitanika s OPA titrima ≥ 8 među ispitanicima koji su primarno cijepljeni s 2 doze u usporedbi s ispitanicima koji su primarno cijepljeni s 3 doze bio je niži za serotipove 6B, 18C i 23 F (74,4%, 82,8% i 86,3%, redom za navedene serotipove, prema rasporedu s 2 doze, odnosno 88,9%, 96,2% i 97,7% za raspored cijepljenja s 3 doze). Sveukupno, perzistencija imunosnog odgovora do docjepljivanja u dobi od
11 mjeseci života bila je niža u ispitanika koji su primarno cijepljeni s dvije doze primarnog cijepljenja. U oba rasporeda cijepljenja primijećen je odgovor na docjepljivanje indikativan za primarni imunosni odgovor za svaki serotip sadržan u cjepivu (Tablica 7 i Tablica 8). Nakon doze docjepljivanja zamijećen je niži postotak cijepljenih s OPA titrima ≥ 8 u ispitanika cijepljenih s dvije doze, i to za serotip 5 (87,2% nasuprot 97,5% za ispitanike koji su primarno cijepljeni s 3 doze) i 6B (81,1% nasuprot 90,3%), dok su svi ostali odgovori bili usporedivi.
Tablica 7: Postotak ispitanika primarno cijepljenih s 2 doze, s koncentracijom protutijela
≥ 0,20 µg/ml jedan mjesec nakon primarnog cijepljenja i jedan mjesec nakon doze docjepljivanja
| protutijelo | ≥ 0,20 µg/ml (ELISA) | |||||
| Nakon primarnog cijepljenja | Nakon doze docjepljivanja | |||||
| % | 95% CI | % | 95% CI | |||
| Anti-1 | 97,4 | 93,4 | 99,3 | 99,4 | 96,5 | 100 |
| Anti-4 | 98,0 | 94,4 | 99,6 | 100 | 97,6 | 100 |
| Anti-5 | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 100 | 97,6 | 100 |
| Anti-6B | 55,7 | 47,3 | 63,8 | 88,5 | 82,4 | 93,0 |
| Anti-7F | 96,7 | 92,5 | 98,9 | 100 | 97,7 | 100 |
| Anti-9V | 93,4 | 88,2 | 96,8 | 99,4 | 96,5 | 100 |
| Anti-14 | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 99,4 | 96,5 | 100 |
| Anti-18C | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 100 | 97,7 | 100 |
| Anti-19F | 92,8 | 87,4 | 96,3 | 96,2 | 91,8 | 98,6 |
| Anti-23F | 69,3 | 61,3 | 76,5 | 96,1 | 91,7 | 98,6 |
Tablica 8: Postotak ispitanika primarno cijepljenih s 3 doze, s koncentracijom protutijela
≥ 0,20 µg/ml jedan mjesec nakon primarnog cijepljenja i jedan mjesec nakon doze docjepljivanja
| protutijelo | ≥ 0,20 µg/ml (ELISA) | |||||
| Nakon primarnog cijepljenja | Nakon doze docjepljivanja | |||||
| % | 95% CI | % | 95% CI | |||
| Anti-1 | 98,7 | 95,3 | 99,8 | 100 | 97,5 | 100 |
| Anti-4 | 99,3 | 96,4 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
| Anti-5 | 100 | 97,6 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
| Anti-6B | 63,1 | 54,8 | 70,8 | 96,6 | 92,2 | 98,9 |
| Anti-7F | 99,3 | 96,4 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
| Anti-9V | 99,3 | 96,4 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
| Anti-14 | 100 | 97,6 | 100 | 98,6 | 95,2 | 99,8 |
| Anti-18C | 99,3 | 96,4 | 100 | 99,3 | 96,3 | 100 |
| Anti-19F | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 98,0 | 94,2 | 99,6 |
| Anti-23F | 77,6 | 70,2 | 84,0 | 95,9 | 91,3 | 98,5 |
Za ukriženo reaktivni serotip 19A, zabilježene su slične geometrijske srednje koncentracije (GMCs) protutijela mjerena ELISA testom nakon primovakcinacije i nakon doze docjepljivanja u rasporedu cijepljenja od 2 doze [0,14 µg/ml (95% CI: 0,12; 0,17) i 0,73 µg/ml (95% CI: 0,58; 0,92)] i rasporedu
cijepljenja od 3 doze [0,19 µg/ml (95% CI: 0,16;0,24) i 0,87 µg/ml (95% CI: 0,69;1,11)]. Postotak ispitanika s OPA titrima ≥ 8 i GMT-ima primijećenim nakon primovakcinacije i nakon doze docjepljivanja bio je niži pri rasporedu od 2 doze u odnosu na raspored od 3 doze. U oba rasporeda primijećen je odgovor na docjepljivanje indikativan za primarni imunosni odgovor.
Klinički značaj smanjenog imunosnog odgovora nakon primovakcinacije kao i nakon doze docjepljivanja primijećenih nakon rasporeda primarnog cijepljenja s 2 doze nije poznat.
U kliničkom ispitivanju provedenom u Južnoafričkoj Republici ocjenjivala se imunogenost cjepiva Synflorix nakon primarne imunizacije s 3 doze (u dobi od 6-10-14 tjedana) ili s 2 doze (u dobi od
6 – 14 tjedana) te doze docjepljivanja u dobi od 9 – 10 mjeseci. Nakon primarnog cijepljenja, postotak ispitanika koji je postigao prag protutijela za serotipove sadržane u cjepivu i OPA titre ≥ 8 bio je sličan kod rasporeda s 2 doze u odnosu na raspored s 3 doze, osim nižeg postotka OPA za serotip 14. Za većinu serotipova sadržanih u cjepivu, GMC-i protutijela i OPA GMT-i bili su niži nakon rasporeda s 2 doze.
Za ukriženo reaktivni serotip 19A, u obje je skupine nakon primarne imunizacije opažen sličan postotak ispitanika koji su postigli prag protutijela i OPA titre ≥ 8 te sličan GMC protutijela i OPA GMT.
Sveukupno je perzistencija imunosnog odgovora do docjepljivanja bila niža u skupini koja je primarno cijepljenja s 2 doze u odnosu na onu cijepljenu s 3 doze za većinu serotipova sadržanih u cjepivu, dok je za serotip 19A bila slična.
Docjepljivanje u dobi od 9 – 10 mjeseci
U ispitivanju provedenom u Južnoafričkoj Republici, doza docjepljivanja primijenjena u dobi od 9 – 10 mjeseci potaknula je značajno povećanje GMC-a protutijela i OPA GMT-a za svaki serotip sadržan u cjepivu kao i za serotip 19A i u skupini koja je primarno cijepljenja s 2 doze i u onoj cijepljenoj s 3 doze, što ukazuje na primarni imunosni odgovor.
Docjepljivanje u dobi od 9 – 12 mjeseci naspram 15 – 18 mjeseci
Kliničko ispitivanje provedeno u Indiji, u kojem se ocjenjivala doza docjepljivanja primijenjena u dobi od 9 – 12 mjeseci kod 66 djece odnosno u dobi od 15 – 18 mjeseci kod 71 djeteta, nakon primarnog cijepljenja u dobi od 6-10-14 tjedana, nije ukazalo na razlike između skupina s obzirom na GMC-e
protutijela. Opaženi su viši OPA GMT-i za većinu serotipova sadržanih u cjepivu kao i za serotip 19A u skupini koja je primila dozu docjepljivanja u dobi od 15 – 18 mjeseci. Međutim, klinički značaj tog nalaza nije poznat.
Imunosna memorija
U razdoblju praćenja nakon europskog ispitivanja koje je ocjenjivalo rasporede primovakcinacije s 2 doze odnosno 3 doze, dokazana je perzistencija protutijela u ispitanika u dobi od 36 – 46 mjeseci koji su primarno cijepljeni s 2 doze i potom primili dozu docjepljivanja pri čemu je barem 83,7%
ispitanika ostalo seropozitivno na serotipove sadržane u cjepivu i na ukriženo reaktivni serotip 19A.U ispitanika koji su primarno cijepljeni s 3 doze i potom primili dozu docjepljivanja, najmanje 96,5% ispitanika je ostalo seropozitivno na serotipove sadržane u cjepivu i 86,4% na serotip 19A. Nakon jedne doze cjepiva Synflorix, primijenjene tijekom četvrte godine života kao provokacijska doza (engl. challenge dose), višestruko povećanje GMC-a protutijela mjerenih ELISA testom i OPA GMT-a prije i nakon cijepljenja bilo je slično u ispitanika primarno cijepljenih s dvije i u ispitanika primarno cijepljenih s tri doze. Ovi rezultati ukazuju na imunosnu memoriju u primarno cijepljenih ispitanika za sve serotipove sadržane u cjepivu i ukriženo reaktivni serotip 19A.
Necijepljena dojenčad i djeca u dobi od ≥ 7 mjeseci:
Imunosni odgovor izazvan cjepivom Synflorix u prethodno necijepljene djece procjenjivan je u trima
kliničkim ispitivanjima.
U prvom kliničkom ispitivanju procjenjivali su se imunosni odgovori na serotipove sadržane u cjepivu
i ukriženo reaktivni serotip 19A u djece u dobi od 7 do 11 mjeseci, 12 do 23 mjeseca i 2 do 5 godina:
-
Djeca u dobi od 7 do 11 mjeseci primila su 2 doze primarne imunizacije nakon čega je slijedila doza docjepljivanja u drugoj godini života. Imunosni odgovor nakon doze docjepljivanja u ovoj dobnoj skupini bio je općenito sličan onom primijećenom nakon doze docjepljivanja u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci koja su primila 3 primarne doze cjepiva.
-
U djece u dobi od 12 do 23 mjeseca, imunosni odgovori postignuti nakon dvije doze bili su usporedivi s odgovorima nastalima nakon tri doze u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci, osim za serotipove 18C i 19F sadržane u cjepivu kao i za serotip 19A za koje su odgovori bili veći u djece u dobi od 12 do 23 mjeseca.
-
U djece u dobi od 2 do 5 godina koja su primila 1 dozu , vrijednosti GMC-a protutijela mjerenih ELISA testom bile su slične za 6 serotipova sadržanih u cjepivu kao i za serotip 19A u odnosu na one postignute nakon rasporeda cijepljenja dojenčadi mlađe od
6 mjeseci s 3 doze dok su bile niže za 4 serotipa sadržana u cjepivu (serotipovi 1, 5, 14 i 23F). OPA GMT-i su bili podjednaki ili viši nakon jedne doze nego nakon primarnog ciklusa cijepljenja dojenčadi mlađe od 6 mjeseci s tri doze, osim za serotip 5.
U drugom kliničkom ispitivanju, jedna doza primijenjena četiri mjeseca nakon dviju doza u sklopu naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije u dobi od 12 – 20 mjeseci dovela je do primjetnog povećanja ELISA GMC-a i OPA GMT-a (pri usporedbi odgovora prije i nakon posljednje doze), što pokazuje da dvije doze u sklopu naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije omogućuju adekvatnu primarnu imunizaciju.
Treće kliničko ispitivanje je pokazalo da primjena 2 doze cjepiva s razmakom od 2 mjeseca, a koja se započinje u dobi od 36 do 46 mjeseci dovodi do viših vrijednosti ELISA GMC-a protutijela, kao i OPA GMT-i za svaki serotip sadržan u cjepivu i za ukriženo reaktivni serotip 19A, u odnosu na vrijednosti primijećene jedan mjesec nakon primarnog cijepljenja s tri doze. Udio ispitanika s ELISA mjerenom koncentracijom protutijela ≥ 0,20 µg/ml ili OPA titrom ≥ 8 za svaki serotip iz cjepiva bio je usporediv ili viši u skupini koja se cijepila nakon naknadne provedbe nakon propuštene ili odgođene imunizacije nego u dojenčadi primarno cijepljenih s tri doze.
Dugotrajnost prisutnosti protutijela nije ispitivana nakon primarnog cijepljenja u dojenčadi uz dozu docjepljivanja ili nakon primovakcinacije s 2 doze u starije djece.
U kliničkom ispitivanju je pokazano da se Synflorix može sigurno primijeniti kao doza docjepljivanja u drugoj godini života u djece koja su primila 3 doze primarne imunizacije 7-valentnim cjepivom Prevenar. Ovo ispitivanje je pokazalo da su imunosni odgovori na 7 zajedničkih serotipova bili usporedivi s onima dobivenima uz dozu docjepljivanja 7-valentnog cjepiva Prevenar. Međutim, djeca koja su primila 7-valentni Prevenar u primarnom cijepljenju neće biti primovakcinirana za dodatne serotipove sadržane u cjepivu Synflorix (1, 5, 7F). Stoga se stupanj i trajanje zaštite protiv invazivne pneumokokne bolesti i upale srednjeg uha izazvane s ova tri serotipa, u djece ove dobne skupine nakon jednokratne doze cjepiva Synflorix, ne mogu predvidjeti.
Podaci o imunogenosti u prijevremeno rođene dojenčadi
Imunogenost cjepiva Synflorix u dojenčadi rođene znatno prijevremeno (gestacijskog perioda
27 – 30 tjedana) (N = 42), u dojenčadi rođene prije termina (gestacijskog perioda 31 – 36 tjedana) (N = 82) i u terminu rođene dojenčadi (gestacija > 36 tjedana) (N = 132), proučavana je nakon primarnog cijepljenja s tri doze u dobi od 2, 4, 6 mjeseca. Imunogenost nakon doze docjepljivanja
(četvrte doze) u dobi od 15 do 18 mjeseci je procjenjivana u 44 znatno prijevremeno rođene dojenčadi, 69 dojenčadi rođene prije termina i 127 u terminu rođene dojenčadi.
Jedan mjesec nakon primarnog cijepljenja (tj. nakon treće doze), za svaki serotip sadržan u cjepivu najmanje 92,7% djece je postiglo ELISA koncentraciju protutijela ≥ 0,20 µg/ml, a najmanje 81,7% je postiglo OPA titre ≥ 8, osim za serotip 1 (najmanje 58,8% s OPA titrom ≥ 8). Slični GMC-i protutijela i OPA GMT-i su zapaženi za svu djecu osim niže GMC protutijela za serotipove 4, 5, 9V i ukriženo reaktivni serotip 19A u znatno prijevremeno rođene dojenčadi i serotip 9V u dojenčadi rođene prije termina, te nižeg OPA GMT za serotip 5 u znatno prijevremeno rođene dojenčadi. Klinički značaj ovih razlika nije poznat.
Jedan mjesec nakon doze docjepljivanja zamijećen je porast ELISA GMC-i protutijela i OPA GMT-i za svaki serotip sadržan u cjepivu i ukriženo reaktivni serotip 19A, što ukazuje na imunosnu memoriju. Slični GMC-i protutijela i OPA GMT-i zabilježeni su u sve djece osim nižeg OPA GMT za serotip 5 u znatno prijevremeno rođene dojenčadi. Sveukupno, za svaki serotip sadržan u cjepivu barem 97,6% ispitanika je postiglo ELISA koncentraciju protutijela ≥ 0,20 µg/ml i najmanje 91,9% je doseglo OPA titre ≥ 8.
Imunogenost u posebnim populacijama
HIV-pozitivna (HIV+/+) dojenčad i HIV-negativna dojenčad koju su rodile HIV-pozitivne majke (HIV+/-)
U kliničkom ispitivanju provedenom u Južnoafričkoj Republici ocjenjivala se imunogenost cjepiva Synflorix nakon primarnog ciklusa cijepljenja s 3 doze (u dobi od 6, 10 i 14 tjedana) nakon kojeg je primijenjena doza docjepljivanja (u dobi od 9 do 10 mjeseci), u 70 HIV-pozitivne (HIV+/+) dojenčadi, 91 HIV-negativnog dojenčeta koje je rodila HIV-pozitivna majka (HIV+/-) i 93 HIV-negativna dojenčeta koje je rodila HIV-negativna majka (HIV-/-). Smjela su se uključiti samo HIV+/+ dojenčad u stadiju 1 (bez simptoma) ili stadiju 2 (blagi simptomi) prema klasifikaciji SZO-a.
Za većinu serotipova sadržanih u cjepivu, usporedbe nisu ukazale na razlike u imunosnom odgovoru nakon primarnog cijepljenja između skupina HIV+/+ i HIV-/- kao ni između skupina HIV+/- i HIV-/-, osim trenda prema nižem postotku ispitanika koji su postigli OPA titre ≥ 8 i niže OPA GMT-e u skupini HIV+/+. Klinički značaj tog nižeg OPA odgovora nakon primarnog cijepljenja nije poznat. Za ukriženo reaktivni serotip 19A, rezultati nisu ukazali na razlike između skupina s obzirom na ELISA GMC-e protutijela i OPA GMT-e.
Doza docjepljivanja cjepiva Synflorix u HIV+/+ i HIV+/- dojenčadi potaknula je robustan porast
ELISA GMC-a protutijela i OPA GMT-a za svaki serotip sadržan u cjepivu kao i za serotip 19A, što
ukazuje na primarni imunosni odgovor. Za većinu serotipova sadržanih u cjepivu kao i za serotip 19A, usporedbe skupina nisu ukazale na razlike u ELISA GMC-ima protutijela i OPA GMT-ima nakon docjepljivanja između skupina HIV+/+ i HIV-/- kao ni između skupina HIV+/- i HIV-/-.
Rezultati za protein D upućivali su na to da su imunosni odgovori nakon primarnog cijepljenja i nakon
docjepljivanja usporedivi između skupina.
U svakoj je skupini perzistencija imunosnog odgovora opažena u dobi od 24 – 27 mjeseci, tj. do 15 mjeseci nakon docjepljivanja.
Djeca s anemijom srpastih stanica
U kliničkom ispitivanju provedenom u Burkini Faso ocjenjivala se imunogenost cjepiva Synflorix primijenjenog u 146 djece s anemijom srpastih stanica (bolest hemoglobina SS, bolest hemoglobina SC ili β-talasemija) u usporedbi s 143 djece uparene po dobi bez anemije srpastih stanica. Među djecom s anemijom srpastih stanica, 48 djece mlađe od 6 mjeseci primilo je primarno cijepljenje u dobi od 8, 12 i 16 tjedana te dozu docjepljivanja u dobi od 9 – 10 mjeseci; 50 djece u dobi od
7 – 11 mjeseci te 48 djece u dobi od 12 – 23 mjeseca započelo je naknadnu provedbu nakon propuštene ili odgođene imunizacije sukladno svojoj dobi. Čini se da anemija srpastih stanica nije utjecala na imunosni odgovor na Synflorix, tj. niti na jedan od serotipova sadržanih u cjepivu, serotip 19A kao ni na protein D.
Djeca s poremećajima funkcije slezene
Imunogenost i sigurnost primjene cjepiva Synflorix procijenjeni su u ograničenom broju ispitanika koji su primili primarno cijepljenje ili ispitanika koji nisu primili primarno cijepljenje s kongenitalnom ili stečenom asplenijom, poremećajima funkcije slezene ili nedostatcima komplementa: 6 ispitanika u dobi od 2 do 5 godina i 40 ispitanika u dobi od 6 do 17 godina (Synflorix je indiciran do 5 godina starosti). Synflorix je pokazao imunogenost i nisu primjećeni novi utjecaji na sigurnost u ovom ispitivanju.
Imunogenost cjepiva Synflorix koji sadrži konzervans 2-fenoksietanol (2-PE)
Imunogenost cjepiva Synflorix koji sadrži konzervans 2-fenoksietanol (2-PE) (nalazi se u 4-doznom spremniku) je ocjenjena u zdrave dojenčadi koja su cjepljena u dobi od 6, 10 i 18 tjedana i uspoređena s onom koja su primila cjepivo Synflorix bez dodanog konzervansa (160 uključenih ispitanika po skupini).
Imunosni odgovori su uspoređeni korištenjem kriterija ne-inferiornosti u smislu omjera
GMC protutijela (GMC iz skupine ispitanika koji su primali Synflorix bez 2-PE prema GMC-u iz skupine ispitanika koji su primali Synflorix s 2-PE) za svaki od 10 serotipova cjepiva i za križno reaktivni serotip 19A.
Ne-inferiornost pokazana kao gornja granica 2-stranog 95% CI omjera GMC protutijela bila je ispod 2 za svaki od 10 serotipova cjepiva i za serotip 19A. Također, OPA GMT su bili u istom rasponu za obje skupine.
Primjena cjepiva Synflorix i 13-valentnog PCV-a u imunizacijskom ciklusu pojedinca
Upotreba cjepiva Synflorix i PCV13 u imunizacijskom ciklusu pojednica (međusobna zamjenjivost) procijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom u Meksiku. Dojenčad je u primarnoj imunizaciji primila 2 doze cjepiva PCV13 (86 ispitanika) ili 1 dozu cjepiva PCV13 i 1 dozu cjepiva Synflorix (89 ispitanika), nakon čega je slijedilo docjepljivanje dozom cjepiva Synflorix u dobi od 12 do
15 mjeseci, te je napravljena usporedba s dojenčadi koja su cijepljena prema shemi 2+1 cjepivom Synflorix.
Za većinu od 10 uobičajenih serotipova 1 mjesec nakon primarne imunizacije i doze docjepljivanja, primjećeni postotci dojenčadi koji su postigli koncentraciju protutijela ≥ 0,2 µg/mL i OPA titrove iznad graničnih vrijednosti bili su visoki za dojenčad koja su cijepljena kombinacijom cjepiva Synflorix i PCV13: ≥ 97,7% za 8 od 10 serotipova za koncentracije protutijela ≥ 0,2 µg/mL te ≥ 92,0% za 7 od 10 serotipova za OPA titrove iznad graničnih vrijednosti. Za unakrsno reaktivni serotip 19A, ti su postotci bili najmanje 86,5% odnosno 88,0%.
Nije bilo problema sa sigurnošću kad se s cjepiva PCV13 prešlo na cjepivo Synflorix u vrijeme primarnog cijepljenja ili docjepljivanja.
Farmaceutski podaci - Synflorix
-
dozni spremnik natrijev klorid voda za injekcije
4-dozni spremnik natrijev klorid
-
fenoksietanol voda za injekcije
Za adsorbens, vidjeti dio 2.
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
1-dozni spremnik 4 godine
4-dozni spremnik 3 godine
Nakon prvog otvaranja 4-dozne bočice, cjepivo treba čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C), najduže
28 dana. Ako se ne primijeni u roku od 28 dana treba ga baciti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
4-dozna bočica
Za uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
Napunjena štrcaljka
0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) s čepom klipa (butilna guma) i gumenim
zatvaračem vrha.
Veličine pakiranja od 1, 10 i 50 sa ili bez igli.
Bočica
0,5 ml suspenzije u bočici (staklo tip I) za 1 dozu s čepom (butilna guma).
Veličine pakiranja od 1,10 i 100.
4-dozna bočica
-
ml suspenzije u bočici (staklo tip I) za 4 doze s čepom (butilna guma).
Veličine pakiranja od 10 i 100.
Zatvarač vrha i gumeni čep klipa napunjene štrcaljke i čep bočice izrađeni su od sintetičke gume.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Napunjena štrcaljka
Tijekom čuvanja napunjene štrcaljke može se uočiti fini bijeli talog s bistrim bezbojnim
supernatantom. Ovo nije znak kvarenja.
Prije primjene sadržaj napunjene štrcaljke mora se vizualno provjeriti, i prije i poslije protresanja, radi moguće prisutnosti stranih čestica i/ili neuobičajenog fizičkog izgleda. U slučaju da primijetite nešto od spomenutog, bacite cjepivo.
Prije primjene cjepivo mora postići sobnu temperaturu.
Prije primjene cjepivo se mora dobro protresti. Upute za napunjenu štrcaljku
| Luer Lock nastavaKlipTijeloZatvarač | kDržite štrcaljku za tijelo, a ne za klip.Odvrnite zatvarač štrcaljke okrećući ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu. |
| Spojnik igle | Da biste pričvrstili iglu, umetnite spojnik igle u Luer Lock nastavak i okrenite ga četvrtinu kruga u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite da je čvrsto sjela na svoje mjesto.Nemojte izvlačiti klip štrcaljke iz tijela štrcaljke. Ako se to dogodi, nemojte primijeniti cjepivo. |
Bočica
Tijekom čuvanja bočice može se uočiti fini bijeli talog s bistrim bezbojnim supernatantom. Ovo nije
znak kvarenja.
Prije primjene sadržaj bočice mora se vizualno provjeriti, i prije i poslije protresanja, radi moguće prisutnosti stranih čestica i/ili neuobičajenog fizičkog izgleda. U slučaju da primijetite nešto od spomenutog, bacite cjepivo.
Prije primjene cjepivo mora postići sobnu temperaturu.
Prije primjene cjepivo se mora dobro protresti.
Kod primjene bočice, doza od 0,5 ml treba se navući u štrcaljku prikladnom sterilnom iglom (21G do 25G); potreban je oprez kako bi se izbjegla kontaminacija sadržaja.
Prije primjene, zamijenite iglu novom sterilnom iglom. 4-dozna bočica
Tijekom čuvanja bočice može se uočiti fini bijeli talog s bistrim bezbojnim supernatantom. Ovo nije
znak kvarenja.
Prije primjene sadržaj bočice mora se vizualno provjeriti, i prije i poslije protresanja, radi moguće prisutnosti stranih čestica i/ili neuobičajenog fizičkog izgleda. U slučaju da primijetite nešto od spomenutog, bacite cjepivo.
Prije primjene cjepivo mora postići sobnu temperaturu.
Prije primjene cjepivo se mora dobro protresti.
Kod primjene višedozne bočice, svaka doza od 0,5 ml treba se navući u štrcaljku prikladnom sterilnom iglom (21G do 25G); potreban je oprez kako bi se izbjegla kontaminacija sadržaja.
Prije primjene, zamijenite iglu novom sterilnom iglom. Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.