Serzyl 25 mikrograma/250 mikrograma po potisku, stlačeni inhalat, suspenzija

Serzyl je indiciran u kroničnom liječenju astme, za koju je indicirana kombinacija β²- agonista dugog djelovanja i inhalacijskog glukokortikoida:

• u bolesnika u kojih astma nije na odgovarajući način kontrolirana inhalacijskim glukokortikoidima i po potrebi inhalacijskim β²-agonistima kratkog djelovanja

  ili

• u bolesnika koji su već postigli kontrolu astme kombinacijom inhalacijskog glukokortikoida i β²-agonista dugog djelovanja.

Serzyl je indiciran za uporabu isključivo u odraslih starih 18 godina ili više.

Serzyl nije indiciran za uporabu u djece stare 12 godina ili mlađe, ili u adolescenata, od 13 do 17 godina starosti.

Doziranje

Bolesnike treba uputiti da u cilju optimalnog liječenja koriste salmeterol/flutikazonpropionat svaki dan, čak i onda kada nemaju simptome astme.

Liječnik mora redovito pratiti stanje bolesnika kako bi osigurao optimalnu dozu salmeterola/flutikazonpropionata, i jačinu doze može mijenjati samo liječnik. Dozu je potrebno titrirati na najmanju djelotvornu terapijsku dozu koja simptome astme drži pod kontrolom. Napomena: Serzyl je dostupan u 2 jačine, no nije dostupna u nižoj jačini koja sadrži 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata, a koja je dostupna za druge slične proizvode trenutno na tržištu s fiksnom kombinacijom doza ove dvije djelatne tvari.

Stoga, kada je prikladno titrirati dozu inhalacijskog glukokortikoida na manje od 125 mikrograma, potrebno je promijeniti kombinaciju fiksne doze salmeterola i flutikazonpropionata na drugu koja sadrži nižu dozu inhalacijskog glukokortikoida.

Kada se postigne dugoročna kontrola simptoma astme najmanjom dozom fiksne kombinacije lijekova primijenjene dva puta dnevno, u sljedećem koraku se može pokušati test sa samo inhalacijskim glukokortikoidom. Alternativno, bolesnicima kojima je potrebno liječenje β²- agonistom dugog djelovanja, a ne samo inhalacijskim glukokortikoidom, može se propisati uporaba jednom dnevno najniže doze proizvoda s fiksnom kombinacijom, ako će se prema mišljenju liječnika time na odgovarajući način održavati kontrola bolesti. U slučaju doziranja jednom dnevno, bolesnici koji su prethodno imali noćne simptome lijek moraju uzeti navečer, a oni koji su imali pretežno dnevne simptome lijek moraju uzeti ujutro.

Serzyl se ne treba koristiti kod bolesnika s umjerenom astmom. Primjena Serzyla se može uzeti u obzir u bolesnika s umjerenom trajnom astmom samo kada se simptomi ne mogu kontrolirati s proizvodom niže jačine koji sadrži nižu dozu glukokortikoida.

Bolesnicima se mora propisati jačina salmeterola/flutikazonpropionata koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonpropionata, prema težini bolesti. Ako su bolesniku potrebne doze lijeka izvan preporučenog režima doziranja, treba propisati odgovarajuće doze β²-agonista i/ili glukokortikoida.

Preporučene doze:

Odrasli u dobi od 18 godina i više:

• dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 125 mikrograma flutikazonpropionata, dva puta dnevno,

  ili

• dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 250 mikrograma flutikazonpropionata, dva puta dnevno.

U odraslih s umjerenom trajnom astmom (definirani kao bolesnici s dnevnim simptomima, dnevnom uporabom kratkodjelujućeg bronhodilatatora i umjerenim do teškim ograničenjem protoka zraka) kojima je neophodna brza kontrola astme, može se razmotriti kratkotrajna primjena salmeterola/flutikazonpropionata kao početne terapije održavanja. U tom slučaju preporučuje se početna doza od dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata

dva puta dnevno. Napomena: Serzyl nije dostupan u najnižoj kombinaciji doza kao drugi trenutno dostupni na tržištu te je stoga potrebno propisati drugu fiksnu kombinaciju

salmeterola i flutikazonpropionata koja sadrži nižu dozu inhalacijskog glukokortikoidakao početnu terapiju održavanja kod odraslih s umjerenom trajnom astmom.

Dozu inhalacijskog glukokortikoida može biti potrebno povećati kako bi se postigla kontrola simptoma astme, ali kad se postigne kontrola astme, liječenje treba revidirati te titrirati dozu inhalacijskog glukokortikoida na nižu dozu s kojom se postiže učinkovita kontrola simptoma. Potrebno je razmotriti treba li bolesnika prebaciti na liječenje samo inhalacijskim glukokortikoidom s liječenja najnižom jačinom proizvoda s kombinacijom lijekova. Važno je redovito pratiti bolesnika tijekom promjene terapije.

Nije jasno dokazana korist u odnosu na početnu terapiju održavanja samo flutikazonpropionatom ako nedostaju jedan ili dva kriterija za ocjenu težine astme. Općenito, inhalacijski glukokortikoidi ostaju prva linija liječenja za većinu bolesnika. Serzyl nije namijenjen za početno liječenje blage astme. U bolesnika s teškom astmom preporučuje se odrediti odgovarajuću dozu inhalacijskog glukokortikoida prije nego se primijeni bilo koja fiksna kombinacija.

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost Serzyla u djece u dobi od 12 godina starosti i mlađe, te adolescenata u dobi od 13 do 17 godina, nisu ustanovljene. Primjena Serzyla se ne preporučuje u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti (vidjeti dio 5.1).

Primjena AeroChamber Plus pomagala za udisanje lijeka sa Serzylom se preporučuje u bolesnika koji imaju ili će vjerojatno imati poteškoće koordinacije inhalacije s otpuštanjem doze lijeka. Isključivo AeroChamber Plus pomagalo za udisanje lijeka se smije koristiti sa Serzylom. Ostala pomagala za udisanje lijeka se ne smiju koristiti sa Serzylom te se bolesnici ne smiju prebacivati s jednog pomagala za udisanje lijeka na drugo.

Bolesnike treba educirati o ispravnoj uporabi i brizi oko njihovih inhalatora i pomagala te provjeravati njihovu tehniku kako bi se osigurala optimalna isporuka inhalacijskog lijeka u pluća. Bolesnici trebaju nastaviti s primjenom istog pomagala jer prelazak na drugo pomagalo može rezultirati promjenama u dozi lijeka isporučenog u pluća (vidjeti dio 4.4).

Retitracija na najmanju djelotvornu dozu se mora uvijek provoditi kada se bolesnici koji su prethodno koristili neki drugi proizvod ili pomagalo prebacuju na primjenu Serzyla s ili bez pomagala AeroChamber Plus.

Posebne skupine bolesnika:

Nema potrebe za prilagodbom doze u starijih bolesnika ili bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka o uporabi salmeterola/flutikazonpropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene

Inhalacija.

Upute za uporabu:

Bolesnike treba uputiti kako ispravno koristiti inhalator (vidjeti Uputu o lijeku). Tijekom inhalacije, bolesnik bi po mogućnosti trebao sjediti ili stajati.

Inhalator je dizajniran za uporabu u uspravnom položaju.

Provjera inhalatora:

Prije prve uporabe inhalatora bolesnici trebaju provjeriti radi li inhalator. Bolesnici trebaju laganim pritiskom na stranama poklopca ukloniti zaštitni poklopac s nastavka za usta te držati inhalator između prstiju i palca koji je na dnu, ispod nastavka za usta. Potom treba dobro protresti inhalator, usmjeriti nastavak za usta od sebe, čvrsto stisnuti spremnik i ispustiti ispuh u zrak, kako bi se uvjerili u njegovu ispravnost. Ovaj postupak treba ponoviti najmanje tri puta, inhalator treba protresti neposredno prije svakog ispuha, sve dok se na brojaču ne pojavi 120.

Ako inhalator nije korišten tjedan dana ili dulje, ili ukoliko se inhalator jako ohladi (ispod 0ºC) treba ukloniti poklopac s nastavka za usta, inhalator dobro protresti i ispustiti dva ispuha u zrak.

Svaki put kada se inhalator aktivira, broj na brojaču će se smanjiti za jedan. Uporaba inhalatora:

1. Bolesnici moraju skinuti poklopac s nastavka za usta, lagano pritišćući strane poklopca.

2. Bolesnici trebaju provjeriti inhalator iznutra i izvana, uključujući nastavak za usta te da nema ostatnih predmeta.

3. Bolesnici trebaju dobro protresti inhalator, kako bi se sve ostatne čestice odstranile, te sadržaj inhalatora ravnomjerno izmiješao.

4. Bolesnici trebaju držati inhalator uspravno između prstiju i palca, s palcem na dnu ispod nastavka za usta.

5. Bolesnici trebaju izdahnuti do granice neugode i zatim postaviti nastavak za usta u usta, između zuba te zatvoriti usnice oko nastavka. Bolesnike je potrebno uputiti da ne smiju zagristi nastavak za usta.

6. Trenutak nakon što počnu udisati kroz usta, bolesnici trebaju čvrsto pritisnuti gornji dio inhalatora kako bi ispustili lijek, istodobno udišući jednolično i duboko.

7. Zadržavajući dah, bolesnici trebaju izvaditi inhalator iz usta i maknuti prst s vrha inhalatora. Dah treba zadržati sve do granice neugode.

8. Za uzimanje druge doze, bolesnici moraju držati inhalator uspravno i pričekati otprilike pola minute, a zatim ponoviti korake od 3 do 7.

9. Bolesnici trebaju odmah zamijeniti poklopac za nastavak za usta, tako da ga čvrsto gurnu te namjeste u pravilan položaj. To ne zahtijeva dodatnu silu, poklopac mora „kliknuti“ kad sjedne na mjesto.

VAŽNO

Bolesnici ne smiju žuriti tijekom postupaka pod točkama 5, 6 i 7. Važno je da bolesnici započnu disati što je sporije moguće neposredno prije primjene inhalatora. Prvih nekoliko puta bolesnici bi trebali vježbati ispred ogledala. Ako vide “maglicu” kako izlazi iz vrha inhalatora ili sa strane iz njihovih usta, morat će početi ispočetka s korakom 3.

Bolesnici moraju isprati usta vodom te ju ispljunuti, i/ili oprati zube nakon svake doze lijeka, kako bi se na minimum smanjio rizik pojave orofaringealne kandidijaze i promuklosti.

Bolesnici bi trebali planirati zamjenu inhalatora kada brojač doza pokazuje broj 20. Brojač prestaje na 0 u trenutku kada su sve preporučene doze iskorištene. Kad se na brojaču doza pokaže 0, inhalator je potrebno zamijeniti.

Bolesnici ne smiju pokušavati promijeniti znamenke na brojaču ili odvojiti brojač od spremnika. Brojač se ne može resetirati i trajno je pričvršćen za spremnik.

Čišćenje (također detaljno opisano u Uputi o lijeku):

Inhalator je potrebno očistiti najmanje jednom tjedno.

1. Skinuti poklopac s nastavka za usta.

2. Metalni spremnik se ne smije odvajati od plastičnog kućišta.

3. Unutarnji i vanjski dio nastavka za usta i plastičnog kućišta obrisati suhom krpicom ili maramicom.

4. Zamijeniti poklopac nastavka za usta. Postupak ne zahtijeva dodatnu silu, poklopac mora “kliknuti” kad sjedne na mjesto.

INHALATOR SE NE SMIJE PRATI NITI SE DIJELOVI SMIJU STAVLJATI U VODU.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Salmeterol/flutikazonpropionat se ne smije koristiti u liječenju akutnih simptoma astme za koje se koriste kratkodjelujući bronhodilatatori s brzim nastupom djelovanja. Bolesnike treba podučiti da inhalator za olakšanje u akutnim napadima astme trebaju stalno imati uz sebe.

Bolesnici ne smiju započeti liječenje salmeterolom/flutikazonpropionatom tijekom egzacerbacije ili ako pokazuju znakove pogoršanja ili akutnog smanjenja kontrole astme.

Tijekom liječenja salmeterolom/flutikazonpropionatom mogu nastupiti ozbiljne nuspojave povezane s astmom i egzacerbacije bolesti. Bolesnike treba savjetovati da nastave liječenje, ali da potraže savjet liječnika ako su simptomi astme i dalje nekontrolirani ili se pogoršaju nakon započinjanja liječenja lijekom Serzyl.

Povećana potreba za uporabom lijekova za olakšanje tegoba s disanjem (kratkodjelujućih bronhodilatatora) ili oslabljen odgovor na primjenu lijekova za olakšanje tegoba s disanjem upućuje na pogoršanje astme i zahtijeva liječnički pregled.

Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme može ugroziti život bolesnika koji u tom slučaju mora biti hitno podvrgnut liječničkom pregledu. U takvim slučajevima treba razmotriti povećanje doze glukokortikoida.

Kada se postigne kontrola simptoma astme, treba razmotriti postupno smanjenje doze salmeterola/flutikazonpropionata. Važno je redovito pratiti bolesnike tijekom razdoblja smanjivanja doze lijeka. Treba primjenjivati najnižu djelotvornu dozu kombinacije lijekova salmeterola i flutikazon propionata (što može značiti promjenu na drugu fiksnu kombinaciju salmeterola i flutikazonpropionata koja sadrži nižu dozu inhalacijskog glukokortikoida) (vidjeti dio 4.2).

Liječenje salmeterolom/flutikazonpropionatom ne smije se naglo prekinuti zbog rizika od egzacerbacije. Doza se mora postupno smanjivati pod nadzorom liječnika.

Salmeterol/flutikazonpropionat, kao i svi ostali inhalacijski lijekovi koji sadrže glukokortikoide, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s plućnom tuberkulozom (aktivnom ili u stanju mirovanja) te gljivičnim, virusnim ili ostalim infekcijama dišnih puteva. Ako je indicirano, potrebno je brzo započeti odgovarajuće liječenje.

Rijetko, salmeterol/flutikazonpropionat može uzrokovati srčane aritmije, npr. supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i fibrilaciju atrija kao i blago prolazno sniženje kalija u serumu pri visokim terapijskim dozama. Salmeterol/flutikazonpropionat se mora oprezno davati bolesnicima s teškim kardiovaskularnim poremećajima ili poremećajima srčanog ritma, kao i bolesnicima sa šećernom bolesti, tireotoksikozom, neispravljenom hipokalemijom ili bolesnicima s predispozicijom za niske razine kalija u serumu.

Vrlo rijetko zabilježen je porast razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8), što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja ovog lijeka bolesnicima koji u povijesti bolesti imaju šećernu bolest.

Kao i prilikom primjene drugih inhalacijskih lijekova, može se javiti paradoksalni bronhospazam praćen naglim porastom piskanja i kratkoćom daha nakon doziranja. Paradoksalni brohospazam odgovara na brzodjelujuće bronhodilatatore i treba ih odmah primijeniti. U tom slučaju, liječenje lijekom Serzyl se mora odmah prekinuti, procijeniti stanje bolesnika i, ako je potrebno, započeti liječenje drugim lijekom.

Zabilježene su farmakološke nuspojave pri liječenju β²-agonistima poput tremora, palpitacija i glavobolje, no one su uglavnom prolazne i smanjuju se redovitom terapijom.

Prilikom uzimanja bilo kojeg inhalacijskog glukokortikoida mogu se pojaviti sistemski učinci, posebno ako se koristi dulje vrijeme u visokim dozama. Ti učinci nastupaju puno rjeđe nego prilikom liječenja oralnim glukokortikoidima. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu, glaukom i mnogo rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebice u djece) (vidjeti u nastavku teksta podnaslov Pedijatrijska populacija za informacije o sistemskim učincima inhalacijskih glukokortikoida u djece i adolescenata). Stoga je vrlo važno redovito pratiti bolesnika i smanjiti dozu inhalacijskog glukokortikoida na najnižu moguću djelotvornu dozu koja održava učinkovitu kontrolu astme.

Pri sustavnoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sustavne i topikalne uporabe kortikosteroida.

Produljeno liječenje visokim dozama inhalacijskih glukokortikoida može imati za posljedicu adrenalnu supresiju i akutnu adrenalnu krizu. Opisani su i vrlo rijetki slučajevi adrenalne supresije i akutne adrenalne krize prilikom primjene flutikazonpropionata u dozama od 500 mikrograma do manje od 1000 mikrograma. Situacije koje mogu potencijalno aktivirati akutnu adrenalnu krizu uključuju traumu, operativni zahvat, infekciju ili bilo koje naglo smanjenje doze lijeka. Postojeći simptomi su vrlo često nejasni i mogu uključivati anoreksiju, bolove u abdomenu, gubitak tjelesne težine, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, hipotenziju, umanjeno stanje svijesti, hipoglikemiju i napadaje. U slučaju stresnih situacija i elektivnog kirurškog zahvata može se razmotriti dodatno liječenje sistemskim glukokortikoidima.

Sistemska apsorpcija salmeterola i flutikazonpropionata se odvija najvećim dijelom preko pluća. Primjena pomagala za udisanje s inhalatorom odmjerene doze može povećati dopremu lijeka u pluća, no treba napomenuti kako to potencijalno može povećati rizik za nastanak sistemskih nuspojava. Farmakokinetički podaci za jednu dozu pokazuju da sistemska izloženost salmeterolu i flutikazonpropionatu može biti do 2 puta veća prilikom istovremene primjene AeroChamber Plus pomagala za udisanje lijeka s fiksnom kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata u usporedbi s primjenom Volumatic pomagala za udisanje lijeka.

Terapija inhalacijskim flutikazonpropionatom trebala bi smanjiti potrebu za oralnim steroidima, no bolesnici u kojih se prijeđe s liječenja oralnim steroidima još su neko vrijeme pod rizikom od smanjene adrenalne rezerve. Stoga te bolesnike treba osobito pažljivo liječiti te redovito kontrolirati funkciju kore nadbubrežne žlijezde. Bolesnici koji su prije dobivali visoke doze glukokortikoida zbog određenih hitnih stanja, također su pod rizikom. U hitnim i elektivnim situacijama koje uzrokuju stres treba imati na umu mogućnost nastanka adrenalne insuficijencije te treba razmotriti odgovarajuće liječenje glukokortikoidima. Procjena težine adrenalne insuficijencije od strane liječnika specijalista može biti potrebna prije elektivnih postupaka.

Ritonavir može znatno povećati koncentraciju flutikazonpropionata u plazmi. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu flutikazonpropionata i ritonavira, osim u slučajevima kada potencijalna korist za bolesnika nadilazi rizik od sistemskih nuspojava glukokortikoida. Također postoji povećan rizik od sistemskih nuspojava kada se flutikazonpropionat daje u kombinaciji s drugim snažnim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

U 3-godišnjem ispitivanju bolesnika s kroničnom opstruktivom plućnom bolesti (KOPB) koji su primali salmeterol i flutikazonpropionat u fiksnoj kombinaciji primijenjenim putem Diskus/Accuhaler, u usporedbi s placebom, učestalije su prijavljivane infekcije donjih dišnih puteva (posebice pneumonija i bronhitis) (vidjeti dio 4.8). U 3-godišnjem ispitivanju KOPB-a, stariji bolesnici, bolesnici s nižim indeksom tjelesne mase (BMI <25 kg/m²) i bolesnici s vrlo teškim stupnjem bolesti (FEV¹ <30% predviđenog) bili su pod najvećim rizikom za razvoj pneumonija, bez obzira na skupinu liječenja. Liječnici bi trebali pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije ili ostalih infekcija donjih dišnih puteva u bolesnika s KOPB-om, s obzirom da se često događa da se klinička obilježja takvih infekcija i egzacerbacija preklapaju. Ako se u bolesnika s teškim KOPB-om razvije pneumonija, treba ponovno razmotriti nastavak liječenja Serzylom. Nije utvrđena sigurnost i učinkovitost lijeka Serzyl u bolesnika s KOPB-om, stoga Serzyl nije indiciran za liječenje bolesnika s KOPB-om.

Istodobno uzimanje sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku izloženost salmeterolu. To može dovesti do povećanja incidencije sistemskih učinaka (tj. produljenja QTc intervala i palpitacija). Stoga se mora izbjeći istodobno liječenje ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima CYP3A4, osim ako klinička korist nije veća od potencijalnog rizika od sistemskih nuspojava liječenja salmeterolom (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze flutikazonpropionata (obično ≥1000 mikrograma dnevno) mogu biti pod posebnim rizikom. Sistemske nuspojave mogu se pojaviti posebice kada se visoke doze propisuju dulje vrijeme. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, akutnu adrenalnu krizu te zastoj u rastu djece i adolescenata te mnogo rjeđe niz psiholoških i bihevioralnih učinaka uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju. Potrebno je razmotriti upućivanje djeteta ili adolescenta specijalisti za respiratorne bolesti u djece.

Preporučuje se redovito praćenje visine djece koja dulje vrijeme uzimaju inhalacijske glukokortikoide. Doza inhalacijskog glukokortikosteroda se treba smanjiti na najnižu moguću dozu koja učinkovito održava kontrolu astme. Napomena: Serzyl je dostupna samo u 2 jačine; nije dostupna u nižoj jačini koja sadrži 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata, a koja se inače propisuje za uporabu u djece. Nadalje, sigurnost i učinkovitost Serzyla u djece, od 12 godina starosti i mlađe, te adolescenata, od 13 do 17 godina, nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Primjena Serzyla se trenutno ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

Serzyl sadrži etanol.

Ovaj lijek sadrži 0,73 mg alkohola po inhalaciji, što odgovara 12 mg/ml; mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Blokatori β-adrenergičnih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak salmeterola. Potrebno je izbjegavati primjenu i neselektivnih i selektivnih β-blokatora u bolesnika s astmom, osim u slučajevima kada postoje nezaobilazni razlozi za njihovu primjenu.

Liječenje β²-agonistima može uzrokovati potencijalno ozbiljnu hipokalemiju. Osobit oprez preporučuje se kod akutne teške astme, s obzirom da taj učinak može biti pojačan istodobnim liječenjem derivatima ksantina, steroidima i diureticima.

Istodobno uzimanje ostalih lijekova koji sadrže β-adrenergike može imati potencijalno aditivni učinak.

Flutikazonpropionat

U normalnim okolnostima se nakon inhalacijske primjene postižu niske koncentracije flutikazonpropionata u plazmi, zbog opsežnog metaboliziranja pri prvom prolasku i visokog sistemskog klirensa posredovanog citokromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga su malo vjerojatne klinički značajne interakcije lijekova posredovane flutikazonpropionatom.

Ispitivanje interakcije lijekova na zdravim ispitanicima s intranazalno primijenjenim flutikazonpropionatom pokazalo je da 100 mg ritonavira (vrlo snažan inhibitor P450 3A4) uzetih dva puta dnevno povisuju koncentracije flutikazonpropionata u plazmi nekoliko stotina puta, što rezultira značajnim smanjenjem koncentracija serumskog kortizola. Nema informacija o ovoj interakciji s inhaliranim flutikazonpropionatom, ali se očekuje značajan porast koncentracije flutikazonpropionata u plazmi. Prijavljeni su slučajevi Cushingovog sindroma i adrenalne supresije. Treba izbjegavati istodobnu primjenu flutikazonpropionata i ritonavira, osim u slučajevima kada moguća korist nadilazi rizik od sistemskih nuspojava glukokortikoida.

U malom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima drugi, nešto slabiji inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazonpropionatu (nakon pojedinačne inhalacije) za 150%. To je rezultiralo većim smanjenjem razine kortizola u plazmi u odnosu na sam flutikazonpropionat. Očekuje se da će istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A, kao što su itrakonazol, lijekova koji sadrže kobicistat te umjerenih inhibitora CYP3A, kao što je eritromicin, povećati sistemsku izloženost flutikazonpropionatu i rizik od sistemskih nuspojava.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu flutikazonpropionata i ketokonazola, osim u slučajevima kada moguća korist nadilazi rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, u tom slučaju potrebno je pratiti bolesnike na pojavu sistemskih nuspojava kortikosteroida.

Salmeterol

Snažni inhibitori CYP3A4

Istodobno uzimanje ketokonazola (400 mg oralno jednom dnevno) i salmeterola (50 mikrograma inhaliranog dva puta dnevno) u 15 zdravih osoba tijekom 7 dana rezultiralo je značajnim povećanjem izloženosti salmeterolu u plazmi (C^max je povećan 1,4 puta, AUC 15 puta). To može dovesti do povećanja incidencije ostalih sistemskih učinaka liječenja salmeterolom (npr. produljenja QTc intervala i palpitacija) u usporedbi s pojedinačnom terapijom salmeterolom ili ketokonazolom (vidjeti dio 4.4).

Nisu uočeni klinički značajni učinci na krvni tlak, srčani ritam, glukozu u krvi i razinu kalija u krvi. Istodobna primjena s ketokonazolom nije povećala poluvrijeme eliminacije salmeterola niti je povećala akumulaciju salmeterola s ponavljanjem doza.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu s ketokonazolom osim ako korist nije veća od potencijalnog rizika od sistemskih nuspojava liječenja salmeterolom. Vjerojatno postoji sličan rizik od interakcije s ostalim snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirom).

Umjereni inhibitori CYP3A4

Istodobno uzimanje eritromicina (500 mg oralno tri puta dnevno) i salmeterola (50 mikrograma inhaliranog dva puta dnevno) u 15 zdravih osoba tijekom 6 dana rezultiralo je malim, ali ne statistički značajnim povećanjem izloženosti salmeterolu (C^max je povećan 1,4 puta, AUC 1,2 puta). Istodobno uzimanje eritromicina nije povezano s bilo kojom ozbiljnom nuspojavom.

Trudnoća

Velika količina podataka u trudnica (više od 1000 trudnoća) ukazuju da salmeterol i flutikazonpropionat ne uzrokuju malformacije ili da nemaju toksični učinak na fetus/novorođenče. U ispitivanjima na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost nakon primjene agonista β²- adrenoreceptora i glukokortikoida (vidjeti dio 5.3).

Primjenu lijeka Serzyl u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od mogućeg rizika za plod.

Trudnice treba liječiti najmanjom mogućom djelotvornom dozom flutikazonpropionata koja je potrebna za održavanje odgovarajuće kontrole astme.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se salmeterol i flutikazonpropionat/metaboliti u ljudsko mlijeko.

Ispitivanja su pokazala da se salmeterol i flutikazoproponat, i njihovi metaboliti, izlučuju u mlijeko štakora.

Rizik za dojenu novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Potrebno je odlučiti o prestanku dojenja ili o prekidu liječenja lijekom Serzyl uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka za ljude. Međutim, u ispitivanjima na životinjama nisu uočeni učinci salmeterola ili flutikazonpropionata na plodnost.

Serzyl ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Budući da Serzyl sadrži salmeterol i flutikazonpropionat, vrsta i težina nuspojava može biti povezana sa svakom od navedenih tvari. Nisu zabilježene dodatne nuspojave zbog njihove istodobne primjene.

Nuspojave prijavljene tijekom primjene salmeterola/flutikazonpropionata, navode se u nastavku i to prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost pojavljivanja nuspojava je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i

<1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Učestalosti su izvedene iz podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima. Učestalost nuspojava u skupini koja je koristila placebo nije uzeta u obzir.

1 Često prijavljena i u skupini bolesnika na placebu

2 Vrlo često prijavljena i u skupini bolesnika na placebu

3 Prijavljena tijekom 3 godine u KOPB ispitivanju

4 Vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava

Prijavljene su farmakološke nuspojave liječenja β²-agonistima poput tremora, palpitacija i glavobolje koji su obično prolaznog karaktera i smanjuju se redovitom primjenom lijeka.

Kao i kod druge inhalacijske terapije, može se pojaviti paradoksalni bronhospazam s naglim porastom piskanja i kratkoćom daha nakon primjene doze. Paradoksalni bronhospazam odgovara na bronhodilatator kratkog djelovanja i treba ga odmah primijeniti. Odmah treba prekinuti uzimanje lijeka Serzyl, procijeniti stanje bolesnika i, ako je potrebno, započeti liječenje drugim lijekom.

U nekih se bolesnika mogu pojaviti promuklost i kandidijaza usta i grla te rijetko ezofagusa, kao posljedica djelovanja flutikazonpropionata. Promuklost i pojava kandidijaze u ustima i grlu mogu se izbjeći ispiranjem usta vodom i/ili pranjem zubi nakon uporabe lijeka. Simptomatska kandidijaza u ustima i grlu može se liječiti topičkom antimikotičkom terapijom, i nastaviti liječenje lijekom Serzyl.

Pedijatrijska populacija

Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju i zaostajanje u rastu djece i adolescenata (vidjeti dio 4.4). Kod djece se također mogu pojaviti tjeskoba, poremećaji spavanja i poremećaji ponašanja, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju salmeterolom/flutikazonpropionatom, ali navedeni su podaci o predoziranju za obje komponente:

Salmeterol

Simptomi i znakovi predoziranosti salmeterolom uključuju omaglicu, povećanje sistoličkog krvnog tlaka, tremor, glavobolju i tahikardiju. Ako bolesniku treba prekinuti terapiju lijekom Serzyl zbog predoziranosti komponentom lijeka β-agonista, treba razmisliti o odgovarajućoj steroidnoj zamjeni. Također, može se pojaviti hipokalemija, stoga treba kontrolirati razinu kalija u serumu. Treba razmisliti i o nadomještanju kalija.

Flutikazonpropionat

Akutno: akutna inhalacija flutikazonpropionata u dozama većim od preporučenih može dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije. Takvo stanje ne zahtijeva hitnu intervenciju jer se adrenalna funkcija oporavlja za nekoliko dana, što se može potvrditi mjerenjem koncentracije kortizola u plazmi.

Kronično predoziranje inhaliranim flutikazonpropionatom: potrebno je kontrolirati adrenalnu rezervu i možda će biti nužno liječenje sistemskim glukokortikoidima. Kada se stanje stabilizira, liječenje treba nastaviti inhalacijskim glukokortikoidima u preporučenoj dozi(vidjeti dio 4.4).

U slučajevima i akutnog i kroničnog predoziranja flutikazonpropionatom, liječenje lijekom Serzyl treba nastaviti s odgovarajućom dozom za kontrolu simptoma.