Valnorm H 160 mg/25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Valnorm 160 mg/25 mg
Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.
Valnorm H je kombinacija fiksnih doza indicirana u bolesnika u kojih krvni tlak nije adekvatno kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom.
Doziranje
Preporučena doza Valnorma H je jedna filmom obložena tableta jedanput dnevno. Preporučuje se pojedinačno titriranje doze svake komponente. U svakom slučaju, potrebno je titrirati dozu pojedinačnih komponenti do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih štetnih događaja.
Kada je klinički opravdano, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju u bolesnika čiji krvni tlak nije adekvatno kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom, pod uvjetom da je provedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih komponenti.
Nakon uvođenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na Valnorm H te ako je krvni tlak i dalje nekontroliran, doza se može povećati povećanjem bilo koje komponente do maksimalne doze valsartan/hidroklorotiazida od 320 mg/25 mg.
Značajni antihipertenzivni učinak postiže se unutar 2 tjedna.
U većine bolesnika, maksimalni učinci se primijete unutar 4 tjedna. Međutim, u nekih bolesnika može biti potrebno 4 – 8 tjedana liječenja. To je potrebno uzeti u obzir tijekom titriranja doze.
Način primjene
Valnorm H se može uzimati s hranom ili bez nje i treba ga uzimati s vodom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥30 ml/min). Budući da sadrži komponentu hidroklorotiazid, primjena Valnorma H kontraindicirana je u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (GFR < 30 ml/min) i anurijom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.). U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) kontraindicirana je istodobna primjena valsartana i aliskirena (vidjeti dio 4.3.).
Šećerna bolest
U bolesnika sa šećernom bolesti kontraindicirana je istodobna primjena valsartana i aliskirena (vidjeti dio 4.3.).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bez kolestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagođavanje doze hidroklorotiazida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Zbog komponente valsartana, Valnorm H je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili s bilijarnom cirozom i kolestazom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu.
Pedijatrijski bolesnici
Ne preporučuje se primjena Valnorma H u djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.
-
Preosjetljivost na valsartan, hidroklorotiazid, druge sulfonamidne lijekove ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).
-
Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza.
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), anurija.
-
Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcemija i simptomatska hiperuricemija.
-
Istodobna primjena Valnorma H s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR<60 ml/min/1,73m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Promjene elektrolita u serumu
Valsartan
Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij i ostalim tvarima koje mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti kontrola kalija.
Hidroklorotiazid
Hipokalijemija je zabilježena tijekom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid. Preporučuje se česta kontrola kalija u serumu.
Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, povezano je s hiponatrijemijom, i hipokloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju izlučivanje magnezija mokraćom, što može rezultirati hipomagnezijemijom. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcija. To može rezultirati hiperkalcemijom.
Kao i u svakog bolesnika koji prima terapiju diureticima, potrebno je periodički određivati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.
Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine
U bolesnika koji primaju tiazidne diuretike, uključujući hidroklorotiazid, potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine ili elektrolita.
U bolesnika s teškim nedostatkom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim je slučajevima moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvođenja terapije Valnormom H. Prije započinjanja liječenja Valnormom H potrebno je korigirati nedostatak natrija i/ili volumena tekućine.
Bolesnici s teškim kroničnim zatajenjem srca ili drugim stanjima koja stimuliraju renin-angiotenzin- aldosteronski sustav
U bolesnika čija bubrežna funkcija može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorima) povezano je s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima i s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Za procjenu stanja bolesnika sa zatajenjem srca ili nakon infarkta miokarda potrebno je uvijek uključiti i procjenu funkcije bubrega. Primjena Valnorma H u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem srca nije utvrđena.
Stoga se ne može isključiti da bi zbog inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, primjena Valnorma H također mogla bila povezana s oštećenjem funkcije bubrega. Valnorm H se ne smije primjenjivati u ovih bolesnika.
Stenoza bubrežne arterije
Valnorm H se ne smije koristiti za liječenje hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, zbog mogućeg porasta ureje u krvi i kreatinina u serumu u tih bolesnika.
Primarni hiperaldosteronizam
Bolesnike s primarnim hiperaldosteronizmom ne smije se liječiti Valnormom H jer njihov renin- angiotenzinski sustav nije aktiviran.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i sa svim ostalim vazodilatatorima, poseban je oprez potreban u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega s klirensom kreatinina
≥ 30 ml/min (vidjeti dio 4.2.). Preporučuje se periodičko praćenje razina kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu kod primjene Valnorma H u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
Presađivanje bubrega
Trenutno nema iskustva sigurne primjene Valnorma H u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre bez kolestaze, Valnorm H potrebno je primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.). Tiazide je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da manje promjene u ravnoteži tekućine ili elektrolita mogu ubrzati hepatičku komu.
Angioedem u anamnezi
Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukciju dišnih putova i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i/ili jezika, prijavljen je u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih bolesnika iskusili su angioedem s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Primjena Valnorma H u bolesnika u kojih se razvio angioedem mora se odmah prekinuti, a Valnorm H se ne smije ponovno primijeniti (vidjeti dio 4.8.).
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II [uključujući valsartan] (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Sistemski eritematozni lupus
Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.
Drugi metabolički poremećaji
Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika s dijabetesom može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati intermitentno i blago povećanje kalcija u serumu u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida potrebno je prekinuti prije izvođenja testova paratireoidne funkcije.
Fotosenzitivnost
Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8.). Ukoliko se tijekom liječenja pojave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na zamjenska antihipertenzivna liječenja s dokazanim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, odmah se mora prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te ako je to primjereno, potrebno je započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
Općenito
Oprez je potreban u bolesnika koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid vjerojatnije su u bolesnika s alergijom ili astmom.
Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta
Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju nagli nastup smanjene vidne oštrine ili boli u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedan dana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida.
Primarno liječenje je prekid uzimanja hidroklorotiazida što je prije moguće. Može biti potrebno razmotriti promptno liječenje lijekovima ili kirurškim zahvatom ako intraokularni tlak i dalje nije pod kontrolom. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC. Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Valnorm H i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.
Interakcije povezane s valsartanom i hidroklorotiazidom
Ne preporučuje se istodobna primjena
Litij
Pri istodobnoj primjeni litija s ACE-inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzin II ili tiazidima, uključujući hidroklorotiazid, uočen je reverzibilni porast koncentracije litija u serumu i toksičnost. Pretpostavlja se da opasnost od toksičnosti litija može biti dodatno povećana s Valnormom H, budući da je bubrežni klirens litija smanjen s tiazidima. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu.
Istodobna primjena koja zahtijeva oprez
Ostali antihipertenzivni lijekovi
Valnorm H može pojačati učinke drugih tvari s antihipertenzivnim svojstvima (npr. guanetidina, metildope, vazodilatatora, ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina, beta blokatora, blokatora kalcijevih kanala i direktnih reninskih inhibitora).
Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)
Moguć je smanjeni odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog učinka nije siguran te on nije dovoljan da se isključi njihova primjena.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAID
Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu smanjiti antihipertenzivni učinak antagonista angiotenzina II i hidroklorotiazida kada se primjenjuju istodobno. Osim toga, istodobna primjena Valnorma H i nesteroidnih protuupalnih lijekova može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije i porasta kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.
Interakcije povezane s valsartanom
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s antagonistima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).
Istodobna primjena Valnorma H s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (vidjeti dijelove 4.3. i 5.1.).
Istodobna primjena se ne preporučuje
Diuretici koji štede kalij, nadomjesci za kalij, zamjene za sol koje sadrže kalij i druge tvari koje mogu povećati razine kalija
Ako se lijek koji utječe na razine kalija smatra neophodnim u kombinaciji s valsartanom, savjetuje se praćenje razina kalija u plazmi.
Prijenosnici
In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istodobna primjena inhibitora transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebna je odgovarajuća skrb na početku i na kraju istodobnog liječenja s takvim lijekovima.
Bez interakcije
Kod ispitivanja interakcija s valsartanom, nisu nađene klinički značajne interakcije s valsartanom i bilo kojom od sljedećih tvari: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, glibenklamidom. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju s hidroklorotiazidnom komponentom Valnorma H (vidjeti interakcije povezane s hidroklorotiazidom).
Interakcije povezane s hidroklorotiazidom
Istodobna primjena koja zahtijeva oprez
Lijekovi koji utječu na razinu kalija u serumu
Hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida može se povećati kod istodobne primjene kaliuretičkih diuretika, kortikosteroida, laksativa, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilatne kiseline i derivata.
Ako će se ti lijekovi propisivati s kombinacijom hidroklorotiazid-valsartan, savjetuje se praćenje razina kalija u plazmi (vidjeti dio 4.4.).
Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, hidroklorotiazid je potrebno primjenjivati s oprezom s lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes posebice s antiaritmicima klase Ia i klase III te nekim antipsihoticima.
Lijekovi koji utječu na razinu natrija u krvi
Hiponatrijemijski učinak diuretika može se pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savjetuje se oprez kod dugoročne primjene tih lijekova.
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima mogu se javiti kao neželjeni učinci koji pogoduju nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4.).
Kalcijeve soli i vitamin D
Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s vitaminom D ili kalcijevim solima može povećati porast kalcija u serumu. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s kalcijevim solima može uzrokovati hiperkalcemiju u bolesnika kod kojih postoje predispozicije za hiperkalcemiju (npr. hiperparatireoidizam, zloćudna bolest ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.
Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)
Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. Metformin je potrebno primjenjivati s oprezom zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.
Beta blokatori i diazoksid
Istovremena primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s beta blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.
Lijekovi koji se koriste za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)
Može biti potrebno prilagoditi doze urikozuričnih lijekova budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećati doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Antikolinergici i drugi lijekovi koji utječu na gastrointestinalni motilitet
Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može biti povećana antikolinergicima (npr. atropin, biperiden), vjerojatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Suprotno tome, predviđa se da prokinetički lijekovi poput cisaprida mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.
Amantadin
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od nuspojava izazvanih amantadinom.
Ionsko-izmjenjivačke smole
Apsorpciju tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, smanjuju kolestiramin ili kolestipol. To bi moglo rezultirati subterapijskim učincima tiazidnih diuretika. Međutim, planiranje primjene doze hidroklorotiazida i smole tako da se hidroklorotiazid primjeni najmanje 4 h prije ili 4 – 6 h nakon primjene smola potencijalno bi smanjilo interakciju.
Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti bubrežno izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.
Nedepolarizirajući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje mišićnih relaksansa kao što su derivati kurare.
Ciklosporin
Istodobno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija gihta.
Alkohol, barbiturati ili narkotici
Istodobna primjena tiazidnih diuretika s tvarima koje imaju učinak snižavanja krvnog tlaka (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog središnjeg živčanog sustava ili izravnim vazodilatacijskim djelovanjem) mogla bi potaknuti ortostatsku hipotenziju.
Metildopa
Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji u bolesnika koji se istodobno liječe metildopom i hidroklorotiazidom.
Jodna kontrastna sredstva
U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod primjene visokih doza preparata s jodom. Bolesnike je prije primjene potrebno rehidrirati.
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Valsartan
| Primjena antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). | |
| 8 | H A L M E D11 - 03 - 2025O D O B R E N O |
Epidemiološki dokaz koji se odnosi na rizik od teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije dostatan za donošenje zaključaka; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati s ovom skupinom lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na zamjensko antihipertenzivno liječenje, s potvrđenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te ako je to primjereno, započeti sa zamjenskom terapijom. Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.). Ako je do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II došlo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.
Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Hidroklorotiazid
Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna. Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ugroziti feto-placentnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.
Dojenje
Nisu dostupni podaci o primjeni valsartana tijekom dojenja.
Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se ne preporučuje primjena Valnorma H tijekom dojenja. Uputno je primijeniti zamjenska liječenja s bolje utvrđenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebice kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Nisu provedena ispitivanja učinaka Valnorma H na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da se katkada mogu javiti omaglica ili umor.
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali uz valsartan s hidroklorotiazidom u usporedbi s placebom, te nuspojave koje su zabilježene u individualnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, niže su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava.
Tijekom liječenja s valsartanom/hidroklorotiazidom mogu se javiti nuspojave za koje je poznato da se javljaju s pojedinačnom komponentom, no one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.
Nuspojave su razvrstane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Učestalost nuspojava s valsartanom/hidroklorotiazidom
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Manje često | dehidracija |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo rijetko | omaglica |
| Manje često | parestezija |
| Nepoznato | sinkopa |
| Poremećaji oka | |
| Manje često | zamagljen vid |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Manje često | tinitus |
| Krvožilni poremećaji | |
| Manje često | hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje često | kašalj |
| Nepoznato | nekardiogeni edem pluća |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo rijetko | proljev |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Manje često | mialgija |
| Vrlo rijetko | artritis |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Nepoznato | oštećenje funkcije bubrega |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Manje često | umor |
| Pretrage | |
| Nepoznato | porast vrijednosti mokraćne kiseline u serumu, porast vrijednosti bilirubina i kreatinina u serumu, hipokalijemija, hiponatrijemija, povišenje vrijednosti dušika iz uree u krvi,neutropenija |
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Nuspojave koje su ranije zabilježene s jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti i potencijalne nuspojave Valnorma H, čak iako nisu uočene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost nuspojava s valsartanom
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Nepoznato | smanjene vrijednosti hemoglobina, smanjene vrijednosti hematokrita, trombocitopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Nepoznato | ostale reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Nepoznato | porast kalija u serumu, hiponatrijemija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Manje često | vrtoglavica |
| Krvožilni poremećaji | |
| Nepoznato | vaskulitis |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Manje često | bol u abdomenu |
| Vrlo rijetko | intestinalni angioedem |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Nepoznato | porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Nepoznato | angioedem, bulozni dermatitis, osip, svrbež |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Nepoznato | zatajenje bubrega |
Učestalost nuspojava s hidroklorotiazidom
Hidroklorotiazid je u velikoj mjeri propisivan dugi niz godina, često u višim dozama od onih sadržanih u Valnormu H. Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika liječenih samo tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid:
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Rijetko | trombocitopenija, ponekad s purpurom | |
| Vrlo rijetko | agranulocitoza, leukopenija, hemolitička anemija, zatajenjekoštane srži | |
| Nepoznato | aplastična anemija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| Vrlo rijetko | reakcije preosjetljivosti | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| Vrlo često | hipokalijemija, povišenje lipida u krvi (uglavnom pri veći dozama) | |
| Često | hiponatrijemija, hipomagnezijemija, hiperuricemija | |
| Rijetko | hiperkalcemija, hiperglikemija, glikozurija i pogoršanjedijabetičkog metaboličkog stanja | |
| Vrlo rijetko | hipokloremijska alkaloza | |
| Psihijatrijski poremećaji | ||
| Rijetko | depresija, poremećaji spavanja | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| Rijetko | glavobolja, omaglica, parestezije | |
| Poremećaji oka | ||
| Rijetko | oštećenje vida | |
| Nepoznato | akutni glaukom zatvorenog kuta, efuzija žilnice | |
| Srčani poremećaji | ||
| Rijetko | srčane aritmije | |
| Krvožilni poremećaji | ||
| Često | posturalna hipotenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| Vrlo rijetko | respiratorni distres uključujući pneumonitis i edem pluća,akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| Često | gubitak teka, blaga mučnina i povraćanje | |
| Rijetko | konstipacija, probavna nelagoda, proljev | |
| Vrlo rijetko | pankreatitis | |
| Poremećaji jetre i žuči | ||
| Rijetko | intrahepatička kolestaza ili žutica | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||
| Nepoznato | disfunkcija bubrega, akutno zatajenje bubrega | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Često | urtikarija i drugi oblici osipa | |
| Rijetko | fotosenzitivnost | |
| Vrlo rijetko | nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza, reakcije slične kožnom eritemskom lupusu, reaktivacijakožnog eritemskog lupusa | |
| Nepoznato | erythema multiforme | |
| 11 | H A L M E D11 - 03 - 2025O D O B R E N O | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |
| Nepoznato | Nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica ikarcinom skvamoznih stanica) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Nepoznato | pireksija, astenija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Nepoznato | mišićni spazam |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Često | impotencija |
Opis odabranih nuspojava
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4. i 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenja omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Uz to, sljedeći znakovi i simptomi se mogu javiti zbog predoziranja hidroklorotiazidnom komponentom: mučnina, somnolencija, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanim aritmijama i grčevima mišića.
Liječenje
Poduzete terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja lijeka, vrsti i težini simptoma, pri čemu je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka.
Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba poleći i hitno dati nadomjestke soli i tekućine.
Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezanja u plazmi, dok se uklanjanje hidroklorotiazida može postići dijalizom.
Farmakološka svojstva - Valnorm 160 mg/25 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; Antagonisti angiotenzina II i diuretici
ATK oznaka: C09DA03
Valsartan/hidroklorotiazid
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani hidroklorotiazidom od 12,5 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) u usporedbi s
hidroklorotiazidom od 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hidroklorotiazidom od 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 80/12,5 mg (60%) u usporedbi s hidroklorotiazidom od 12,5 mg (25%) i hidroklorotiazidom od 25 mg (27%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani valsartanom od 80 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) u usporedbi s valsartanom od 80 mg (3,9/5,1 mmHg) i valsartanom od 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/ hidroklorotiazidom u dozi od 80/12,5 mg (51%) u usporedbi s valsartanom od 80 mg (36%) i valsartanom od 160 mg (37%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo kombinacije različitih doza valsartana/hidroklorotiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida od 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i hidroklorotiazidom od 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) i valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom 80/12,5 mg (64%) u usporedbi s placebom (29%) i hidroklorotiazidom (41%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani hidroklorotiazidom od 12,5 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) u usporedbi s hidroklorotiazidom od 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (krvni tlak < 140/90 mmHg ili sniženje sistoličkog krvnog tlaka ≥ 20 mmHg ili sniženje dijastoličkog krvnog tlaka ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 160/12,5 mg (50%) u usporedbi s hidroklorotiazidom od 25 mg (25%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani valsartanom od 160 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) i valsartanom/hidroklorotiazidom 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) u usporedbi s valsartanom od 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Razlika u sniženju krvnog tlaka između doza od 160/25 mg i 160/12,5 mg također je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) u usporedbi s valsartanom od 160 mg (49%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo kombinacije različitih doza valsartana/hidroklorotiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida od 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom od 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroklorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom 160/25 mg (81%) i valsartanom/ hidroklorotiazidom 160/12,5 mg (76%) u usporedbi s placebom (29%) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom 12,5 mg (41%), hidroklorotiazidom 25 mg (54%) i
valsartanom 160 mg (59%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani valsartanom od 320 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) i valsartanom/hidroklorotiazidom 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) u usporedbi s valsartanom od 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Razlika u sniženju sistoličkog krvnog tlaka između doza od 320/25 mg i 320/12,5 mg također je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) u usporedbi s valsartanom od 320 mg (53%).
U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo kombinacije različitih doza valsartana/hidroklorotiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida od 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) u usporedbi s placebom (7,0/5,9 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom od 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroklorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) i valsartanom 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom 320/25 mg (85%) i valsartanom/ hidroklorotiazidom 320/12,5 mg (83%) u usporedbi s placebom (45%) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom 12,5 mg (60%), hidroklorotiazidom 25 mg (66%) i
valsartanom 320 mg (69%).
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom i hidroklorotiazidom došlo je do sniženja kalija u serumu ovisnog o dozi. Sniženje kalija u serumu češće se javljalo u bolesnika koji su primali
25 mg hidroklorotiazida, od onih koji su primali 12,5 mg hidroklorotiazida. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom/hidroklorotiazidom učinak hidroklorotiazida na smanjenje kalija bio je umanjen učinkom valsartana na štednju kalija.
Korisni učinci valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet trenutno nisu poznati.
Epidemiološka ispitivanja pokazala su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.
Valsartan
Valsartan je oralno aktivni specifični antagonist receptora angiotenzina II (Ang II). Djeluje selektivno na AT1 podvrstu receptora, odgovornu za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulirati neblokiran AT2 receptor, za koji se čini da je protuteža učincima AT1 receptora. Valsartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptor te ima znatno veći (oko 20 000 puta) afinitet za AT1 receptor nego za AT2 receptor.
Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore ni ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara Ang I u Ang II te razgrađuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti pojačava djelovanje bradikinina ili supstancije P, nije vjerojatno da su antagonisti receptora angiotenzina II povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan uspoređivao s ACE inhibitorom, incidencija suhog kašlja bila je značajno (p < 0,05) niža u bolesnika liječenih valsartanom u odnosu na one liječene ACE inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkom ispitivanju bolesnika s anamnezom suhog kašlja tijekom liječenja ACE inhibitorom kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik u usporedbi sa 68,5% ispitanika liječenih ACE inhibitorom (p < 0,05).
Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka bez utjecaja na brzinu pulsa.
U većine bolesnika, nakon primjene pojedinačne oralne doze, antihipertenzivno djelovanje počinje unutar 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog tlaka se postiže unutar 4 – 6 sati. Antihipertenzivni učinak traje preko 24 sata nakon primjene. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno se sniženje krvnog tlaka pri bilo kojoj dozi općenito postiže unutar 2 – 4 tjedna te se održava pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se dodatno značajno sniženje krvnog tlaka.
Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih događaja.
U hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Kliničko ispitivanje MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivalo je smanjenje izlučivanja albumina mokraćom uz valsartan (80 – 160 mg jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5 – 10 mg jednom dnevno) u 332 dijabetičara tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškarca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi < 120 µmol/l). U 24. tjednu izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p < 0,001) za 42% (-24,2 µg/min; 95% CI: - 40,4 do -19,1) uz valsartan te oko 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: - 5,6 do 14,9) uz amlodipin, unatoč sličnim stopama sniženja krvnog tlaka u obje skupine.
Kliničko ispitivanje DROP (eng. Diovan Reduction of Proteinuria) dodatno je ispitivalo učinkovitost valsartana na smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u 391 hipertenzivnog bolesnika (krvni tlak 150/88 mmHg) s dijabetesom tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost 102 µg/min; 20 – 700 µg/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrijednost kreatinina u serumu: 80 µmol/l). Bolesnici su bili randomizirani da primaju jednu od 3 doze valsartana (160, 320 i 640 mg jednom dnevno) i liječeni 30 tjedana. Cilj ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. U 30. tjednu, izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% u odnosu na početnu vrijednost uz valsartan od 160 mg (95% CI: 22 do 47%) te za 44% uz valsartan od 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160 – 320 mg valsartana dovodi do klinički značajnog smanjenja izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidroklorotiazid
Primarno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da u kori bubrega postoji receptor visokog afiniteta koji djeluje kao primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida uključuje inhibiciju Na+Cl- simportera vjerojatno kompeticijom za mjesto vezanja Cl- iona, te tako utječe na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktno povećavaju izlučivanje natrija i klorida u otprilike jednakoj mjeri te indirektno diuretskim učinkom smanjuju volumen plazme s posljedičnim porastom aktivnosti renina u plazmi, sekrecijom aldosterona i gubitkom kalija mokraćom te smanjenjem kalija u serumu. Veza renin-aldosteron posredovana je angiotenzinom II, tako da je smanjenje kalija u serumu manje izraženo kod zajedničke primjene s valsartanom, nego kod monoterapije hidroklorotiazidom.
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklađenih s 1 430
833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥ 50,000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklađeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0- 4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).
Valsartan/hidroklorotiazid
Sistemska raspoloživost hidroklorotiazida smanjena je za oko 30% kada se primjenjuje zajedno s valsartanom. Na kinetiku valsartana ne utječe značajno zajednička primjena s hidroklorotiazidom. Ova uočena interakcija ne utječe na primjenu kombinacije valsartana i hidroklorotiazida, budući da su kontrolirana klinička ispitivanja pokazala jasan antihipertenzivni učinak veći od onog koji se postiže primjenom pojedinačnih djelatnih tvari ili placeba.
Valsartan
Apsorpcija
Nakon oralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2 – 4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC-a) valsartanu za oko 40% te vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su od oko 8 sati nakon uzimanja doze koncentracije valsartana u plazmi slične u skupini koja je uzimala uz hranu i one koja je bila natašte. Navedeno smanjenje AUC-a nije, međutim, praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosi oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u visokom postotku veže na serumske proteine (94 – 97%), uglavnom na serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se samo 20% doze može naći u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identificiran u plazmi u niskim koncentracijama (manje od 10% AUC-a valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α < 1 sat, a t½β oko 9 sati). Valsartan se primarno eliminira stolicom (oko 83%) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom u nepromijenjenom obliku. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 L/sat, dok je bubrežni klirens 0,62 L/sat (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme valsartana je 6 sati.
Hidroklorotiazid
Apsorpcija
Apsorpcija hidroklorotiazida nakon oralne primjene je brza (tmax oko 2h). Povećanje srednje vrijednosti AUC-u je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.
Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako postoji, ima vrlo malu kliničku značajnost. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 70% nakon oralne primjene.
Distribucija
Prividni volumen distribucije je 4 – 8 l/kg.
Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže za proteine u serumu (40 – 70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se također nakuplja u eritrocitima s razinom od približno 3 puta od razine u plazmi.
Eliminacija
Hidroklorotiazid se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s poluvijekom od prosječno 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida uz opetovano doziranje, a nakupljanje je minimalno kod doziranja jedanput dnevno. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.
Posebne populacije
Starije osobe
Sustavna izloženost valsartanu bila je u nekih starijih ispitanika nešto viša nego u mladih; to međutim nema nikakav klinički značaj.
Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i u zdravih i u hipertenzivnih starijih bolesnika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.
Oštećenje funkcije bubrega
U preporučenoj dozi Valnorma H nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 30 – 70 ml/min.
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i u bolesnika na dijalizi nema dostupnih podataka za Valnorm H. Valsartan se u velikoj mjeri veže za proteine plazme i ne odstranjuje se dijalizom, dok se uklanjanje hidroklorotiazida postiže dijalizom.
Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, srednje vršne razine u plazmi i vrijednosti AUC za hidroklorotiazid se povećavaju, a brzina izlučivanja u mokraći se smanjuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočeno je povećanje AUC hidroklorotiazida od tri puta. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je povećanje AUC od 8 puta. Hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3.).
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju farmakokinetike u bolesnika s blagom (n=6) do umjerenom (n=5) disfunkcijom jetre, izloženost valsartanu se otprilike dvostruko povećala u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). Nema podataka o primjeni valsartana u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (vidjeti dio 4.3.). Bolest jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku hidroklorotiazida.
Farmaceutski podaci - Valnorm 160 mg/25 mg
Jezgra
celuloza, mikrokristalična krospovidon
magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni. Ovojnica
Valnorm H 80 mg/12,5 mg:
hipromeloza makrogol 8000 talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172).
Valnorm H 160 mg/12,5 mg:
hipromeloza makrogol 8000 talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172).
Valnorm H 160 mg/25 mg:
hipromeloza makrogol 4000 talk
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172).