Ova kombinacija fiksnih doza flutikazonpropionata i formoterolfumarata (Flutiform) indicirana je za redovito liječenje astme kod koje je prikladna primjena kombiniranog lijeka (inhalacijskog

kortikosteroida i dugodjelujućeg β²-agonista):

• za bolesnike kojima bolest nije dovoljno dobro kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima i po potrebi inhalacijskim β²-agonistom kratkog djelovanja

  ili

• za bolesnike kojima je bolest već dovoljno dobro kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidom i dugodjelujućim β²-agonistom.

  Flutiform 250 mikrograma/10 mikrograma po potisku indiciran je samo za primjenu u odraslih.

Doziranje

Bolesnike će trebati poučiti pravilnoj uporabi inhalatora, a liječnik treba redovito ocjenjivati njihovu astmu kako bi se osiguralo da primaju Flutiform optimalne jačine i da se jačina lijeka mijenja isključivo po preporuci liječnika. Dozu treba titrirati do najmanje doze kojom se održava učinkovita

kontrola simptoma. Nakon što se postigne kontrola astme primjenom najmanje jačine lijeka Flutiform dvaput na dan, potrebno je ponovno ocijeniti liječenje i razmotriti treba li kod bolesnika smanjiti

intenzitet liječenja prelaskom na primjenu samo inhalacijskog kortikosteroida. Opće je pravilo da dozu

treba titrirati do najmanje doze kojom se održava učinkovita kontrola simptoma. Pri smanjivanju intenziteta liječenja izuzetno je važno redovito ocjenjivati stanje bolesnika.

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Flutiform u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB). Flutiform se ne smije primjenjivati u bolesnika s KOPB-om.

Bolesnicima treba propisati onu jačinu lijeka Flutiform koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonpropionata prema težini bolesti. Napomena: Flutiform 50 mikrograma/5 mikrograma po

potisku nije prikladan za odrasle i adolescente s teškom astmom. Liječnici koji propisuju lijek moraju znati da je u bolesnika s astmom flutikazonpropionat jednako djelotvoran kao neki drugi inhalacijski steroidi kada se primjenjuje u približno upola manjoj ukupnoj dnevnoj dozi (u mikrogramima). Ako su određenom bolesniku potrebne doze koje odstupaju od preporučenih režima doziranja, treba mu

propisati odgovarajuće doze β²-agonista i inhalacijskog kortikosteroida u zasebnim inhalatorima ili odgovarajuće doze samo inhalacijskog kortikosteroida.

Flutiform se isporučuje inhalatorom aerosola pri čijoj je uporabi potrebno istodobno pritisnuti aktivator i udahnuti (engl. press-and-breathe) te koji ima ugrađen pokazivač doze. Jedan inhalator sadrži najmanje 120 potisaka (60 doza).

Preporučena doza u odraslih:

Flutiform 250 mikrograma/10 mikrograma po potisku, stlačeni inhalat, suspenzija – dvije inhalacije (dva udaha) dvaput na dan, obično ujutro i navečer.

Ako je bolesnicima astma dovoljno dobro kontrolirana, može ih se prebaciti na manju jačinu ovog kombiniranog lijeka, odnosno Flutiform 125 mikrograma/5 mikrograma po potisku ili naposljetku Flutiform 50 mikrograma/5 mikrograma po potisku. Bolesnikovu dozu treba titrirati do najmanje doze kojom se održava učinkovita kontrola simptoma.

Adolescenti mlađi od 18 godina i djeca:

Nema dostupnih podataka o primjeni ove jačine lijeka Flutiform u djece i adolescenata. Iskustvo s primjenom u djece ograničeno je na najmanju jačinu (50 mikrograma/5 mikrograma) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.3). Flutiform stlačeni inhalat, suspenzija u ovoj jačini

(250 mikrograma/10 mikrograma) ne preporučuje se za primjenu u adolescenata ili djece; Flutiform 250 mikrograma/10 mikrograma po potisku ne smije se koristiti u toj dobnoj skupini.

Flutiform 250 mikrograma/10 mikrograma po potisku ne smije se koristiti u adolescenata i djece. Međutim, dostupne su manje jačine, tj. jačina od 50 mikrograma/5 mikrograma po potisku za primjenu u djece i adolescenata te jačina od 125 mikrograma/5 mikrograma po potisku za primjenu u adolescenata.

Posebne skupine bolesnika:

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Flutiform u bolesnika s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Liječnik mora redovito kontrolirati stanje tih bolesnika kako bi osigurao titraciju do najmanje doze kojom se održava učinkovita kontrola simptoma. Budući da se udjeli flutikazona i formoterola koji dospiju u sistemsku cirkulaciju prvenstveno eliminiraju jetrenim

metabolizmom, može se očekivati povećana izloženost u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Opće informacije:

Monoterapija inhalacijskim kortikosteroidima prva je linija liječenja za većinu bolesnika. Flutiform nije namijenjen za početno liječenje blage astme. U bolesnika s teškom astmom potrebno je utvrditi odgovarajuću dozu inhalacijskog kortikosteroida prije propisivanja lijeka s kombinacijom fiksnih doza.

Bolesnike treba upozoriti da za optimalan učinak Flutiform moraju koristiti svakodnevno, čak i kad nemaju simptoma.

Bolesnici koji primjenjuju Flutiform ne smiju ni zbog kojeg razloga koristiti dodatne dugodjelujuće β²-agoniste. Ako se između primjene dviju doza pojave simptomi astme, za njihovo trenutačno

ublažavanje potrebno je primijeniti kratkodjelujući inhalacijski β²-agonist.

U bolesnika koji se trenutno liječe srednjim do visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i u kojih težina bolesti jasno zahtijeva liječenja dvama terapijama održavanja, preporučena početna doza iznosi dvije inhalacije lijeka Flutiform 125 mikrograma/5 mikrograma po potisku dvaput na dan.

Bolesnicima kojima je teško uskladiti aktivaciju inhalatora i udisanje lijeka preporučuje se uporaba komore za inhaliranje. Preporučena komora za inhaliranje je AeroChamber Plus^®Flow-Vu^®.

Bolesnicima treba pokazati kako pravilno koristiti i održavati inhalator i komoru za inhaliranje te treba provjeriti njihovu tehniku primjene kako bi se osigurala optimalna isporuka inhaliranog lijeka u pluća.

Nakon uvođenja komore za inhaliranje doza se uvijek mora ponovno titrirati do najmanje djelotvorne doze.

Način primjene

Za inhaliranje.

Kako bi se osigurala pravilna primjena lijeka, liječnik ili drugi zdravstveni radnik mora pokazati bolesniku kako pravilno koristiti inhalator. Pravilna uporaba inhalatora aerosola presudna je za uspješno liječenje. Bolesniku treba reći da pažljivo pročita uputu o lijeku te da slijedi upute za uporabu i slike navedene u njoj.

Aktivator ima ugrađen brojač koji prikazuje broj preostalih potisaka (udaha) i u skladu s time mijenja boju. Na početku je zelen, a kad u inhalatoru preostane količina lijeka za manje od 50 udaha (potisaka) postaje žut. Kad u inhalatoru ostane lijeka za manje od 30 udaha (potisaka), brojač postaje crven. Od 120 do 60 broj na brojaču smanjuje se u intervalima od 10, a od 60 do 0 u intervalima od 5. Bolesniku treba reći da se obrati liječniku koji mu je propisao lijek za novi inhalator kad se broj na brojaču počne približavati nuli. Inhalator se ne smije više koristiti nakon što se u pokazivaču doze pojavi ‘0’.

Priprema inhalatora za uporabu

Inhalator se prije prve uporabe, nakon 3 ili više dana nekorištenja ili nakon izlaganja vrlo niskim temperaturama (vidjeti dio 6.4) mora najprije pripremiti za uporabu:

• Potrebno je skinuti zatvarač s nastavka za usta i dobro protresti inhalator.

• Zatim inhalator treba aktivirati (pritisnuti) držeći ga usmjerenim od lica. Ovaj se korak mora ponoviti 4 puta.

• Inhalator se uvijek mora protresti neposredno prije uporabe.

Kad god je to moguće, bolesnici pri udisanju lijeka iz inhalatora trebaju stajati ili uspravno sjediti. Koraci koje treba slijediti pri uporabi inhalatora:

1. Skinuti zatvarač s nastavka za usta te provjeriti da je nastavak za usta čist i da na njemu nema

   prašine ni drugih nečistoća.

2. Protresti inhalator neposredno prije svakog potiska (udaha) kako bi se osiguralo da se njegov sadržaj ravnomjerno pomiješa.

3. Što sporije izdahnuti koliko je god moguće, do granice neugode.

4. Držeći spremnik uspravno, tako da mu je tijelo usmjereno prema gore, obujmiti usnama nastavak za usta. Držati inhalator uspravno tako da su jedan ili oba palca položena na dno nastavka za usta, a jedan ili oba kažiprsta na vrh inhalatora. Nastavak za usta ne smije se gristi.

5. Udahnuti polako i duboko kroz usta. Na početku udaha pritisnuti gornji dio inhalatora prema dolje da bi se otpustila količina lijeka za jedan udah i nastaviti udisati polako i duboko (optimalno 2 - 3 sekunde kod djece odnosno 4 - 5 sekundi kod odraslih).

6. Zadržati dah i izvaditi inhalator iz usta. Bolesnik treba zadržati dah koliko god može, do granice neugode. Ne smije izdisati u inhalator.

7. Za drugi potisak (udah) držati inhalator uspravno i ponoviti korake 2 - 6.

8. Nakon uporabe vratiti zatvarač na nastavak za usta.

VAŽNO: Koraci 2 - 6 ne smiju se izvesti prebrzo.

Bolesnicima se može savjetovati da vježbaju tehniku inhaliranja pred zrcalom. Ako se nakon inhalacije pojavi maglica, bilo da izlazi iz inhalatora ili iz kutova usana, postupak treba ponoviti počevši od 2. koraka.

Bolesnicima koji nemaju jak stisak možda će biti lakše držati inhalator objema rukama. Pritom trebaju oba kažiprsta staviti na vrh spremnika inhalatora i oba palca na dno inhalatora.

Bolesnici trebaju isprati usta, grgljati vodu ili oprati zube nakon inhalacije te ispljunuti ostatak kako bi minimizirali rizik od oralne kandidijaze ili disfonije.

Čišćenje:

Bolesnicima treba reći da pažljivo pročitaju uputu o lijeku za upute o čišćenju: Inhalator treba čistiti jednom tjedno.

• Skinuti zatvarač s nastavka za usta.

• Ne vaditi spremnik iz plastičnog kućišta.

• Vanjski i unutarnji dio nastavka za usta i plastično kućište obrisati suhom krpom ili rupčićem.

• Vratiti zatvarač na nastavak za usta, pazeći da je pravilno okrenut.

• Ne uranjati metalni spremnik u vodu.

Ako je bolesniku potrebna komora za inhaliranje AeroChamber Plus^®Flow-Vu^®, mora ga se uputiti

da pročita proizvođačeve upute kako bi se osigurala pravilna uporaba te pravilno čišćenje i održavanje.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje astme obično se provodi prema postupnom programu, a bolesnikov odgovor prati klinički i testovima plućne funkcije.

Flutiform se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme kod kojih je potrebna primjena kratkodjelujućeg bronhodilatatora brzog nastupa djelovanja. Bolesnike treba uputiti da lijek za brzo ublažavanje akutnog napadaja astme trebaju uvijek imati pri ruci.

Profilaktička primjena lijeka Flutiform kod astme izazvane naporom nije se ispitivala. Za to treba razmotriti primjenu zasebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora.

Bolesnike treba podsjetiti da dozu održavanja lijeka Flutiform uzimaju u skladu s uputama, čak i kad nemaju simptoma.

Bolesnicima se Flutiform ne smije uvesti dok imaju egzacerbaciju odnosno značajno ili akutno pogoršanje astme.

Tijekom liječenja lijekom Flutiform mogu nastupiti ozbiljne nuspojave povezane s astmom te

egzacerbacije. Bolesnicima treba reći da nastave liječenje, ali da potraže liječničku pomoć ako su im nakon uvođenja lijeka Flutiform simptomi astme i dalje nekontrolirani ili ako se pogoršaju.

Flutiform se ne smije koristiti kao prva terapija za astmu.

Ako bolesnik mora sve češće primjenjivati kratkodjelujuće bronhodilatatore za ublažavanje simptoma astme, ako kratkodjelujući bronhodilatatori postanu manje djelotvorni ili nedjelotvorni ili ako su simptomi astme i dalje prisutni, bolesnika treba što prije pregledati liječnik jer bilo što od navedenoga može ukazivati na pogoršanje kontrole astme i potencijalnu potrebu za promjenom liječenja.

Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme može biti opasno po život te je potrebna hitna medicinska ocjena bolesnika. Treba razmotriti intenziviranje terapije kortikosteroidima. Medicinska ocjena bolesnika potrebna je i kada se trenutnom dozom lijeka Flutiform ne postiže dovoljno dobra kontrola astme. Potrebno je razmotriti dodatnu terapiju kortikosteroidima.

Nakon što se uspostavi kontrola simptoma astme, može se razmotriti postupno smanjivanje doze lijeka Flutiform. Važno je redovito ocjenjivati bolesnikovo stanje tijekom smanjivanja intenziteta liječenja. Treba primjenjivati najmanju djelotvornu dozu lijeka Flutiform (vidjeti dio 4.2).

Liječenje lijekom Flutiform u bolesnika s astmom ne smije se naglo prekinuti jer postoji rizik od egzacerbacije. Intenzitet liječenja treba postupno smanjivati pod nadzorom liječnika koji je propisao lijek.

Pogoršanje kliničkih simptoma astme moglo bi biti posljedica akutne bakterijske infekcije dišnih putova, a liječenje može zahtijevati primjenu odgovarajućih antibiotika, intenziviranje terapije inhalacijskim kortikosteroidima i kratkotrajan ciklus oralnih kortikosteroida. Za brzo ublažavanje

simptoma treba koristiti inhalacijski bronhodilatator brzog djelovanja. Kao i sve druge inhalacijske lijekove koji sadrže kortikosteroide, Flutiform treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s plućnom tuberkulozom ili tuberkulozom u mirovanju te bolesnika s gljivičnom, virusnom ili nekom drugom infekcijom dišnih putova. Kod primjene lijeka Flutiform sve se takve infekcije moraju adekvatno liječiti.

Flutiform treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s tireotoksikozom, feokromocitomom, šećernom bolešću, nekorigiranom hipokalijemijom ili sklonošću niskim razinama kalija u serumu,

hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, idiopatskom subvalvularnom aortnom stenozom, teškom hipertenzijom, aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su ishemijska bolest srca, srčane aritmije ili teško zatajivanje srca.

Zbog primjene velikih doza β²-agonista može se razviti potencijalno ozbiljna hipokalijemija.

Istodobno liječenje β²-agonistima i lijekovima koji mogu inducirati hipokalijemiju ili potencirati

hipokalijemijski učinak (npr. derivatima ksantina, steroidima i diureticima) može pojačati potencijalni hipokalijemijski učinak β²-agonista. Osobit se oprez preporučuje u bolesnika s nestabilnom astmom kod kojih primjena bronhodilatatora za brzo ublažavanje simptoma varira, u bolesnika s akutnom teškom astmom kod kojih hipoksija može pojačati povezani rizik te u bolesnika s drugim stanjima kod kojih postoji povećana vjerojatnost nastupa hipokalijemijskih štetnih učinaka. Preporučuje se nadzirati serumske vrijednosti kalija u tim okolnostima.

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s postojećim produljenjem QTc intervala. Formoterol može sam po sebi inducirati produljenje QTc intervala.

Kao i kod svih drugih β²-agonista, u bolesnika sa šećernom bolešću treba razmotriti dodatne kontrole šećera u krvi.

Potreban je oprez prilikom prebacivanja bolesnika na liječenje lijekom Flutiform, osobito ako se iz bilo kojeg razloga pretpostavlja da bi funkcija nadbubrežnih žlijezda mogla biti narušena zbog prethodne sistemske steroidne terapije.

Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, može doći do paradoksnog bronhospazma praćenog pojačanjem piskanja pri disanju i nedostatkom zraka odmah nakon primjene doze. Paradoksni

bronhospazam odgovara na brzodjelujući inhalacijski bronhodilatator i treba ga odmah liječiti. Potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Flutiform, ocijeniti bolesnikovo stanje i po potrebi uvesti alternativnu terapiju.

Kod primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida mogu se javiti poremećaji vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamagljen vid ili drugi poremećaji vida, treba razmotriti njegovo upućivanje oftalmologu radi ocjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija, koje su prijavljene nakon primjene sistemskih ili topikalnih kortikosteroida.

Sistemski učinci mogu se pojaviti kod primjene svih inhalacijskih kortikosteroida, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama tijekom duljih razdoblja. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene oralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom,

Cushingoidne značajke, supresiju nadbubrežnih žlijezda, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kosti, kataraktu i glaukom, a rjeđe i niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka, uključujući psihomotoričku hiperaktivnost, poremećaje sna, tjeskobu, depresiju ili agresivnost (osobito u djece). Stoga je važno redovito ocjenjivati bolesnikovo stanje, a dozu inhalacijskog kortikosteroida smanjiti na najmanju dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme.

Dugotrajno liječenje bolesnika visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida može dovesti do supresije nadbubrežnih žlijezda i akutne adrenalne krize. Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina liječeni visokim dozama flutikazonpropionata (obično ≥ 1000 mikrograma na dan) mogli bi biti

izloženi osobitom riziku. Vrlo rijetki slučajevi supresije nadbubrežnih žlijezda i akutne adrenalne krize opisani su i kod primjene doza flutikazonpropionata između 500 i manje od 1000 mikrograma.

Situacije koje su potencijalni okidači za adrenalnu krizu uključuju traumu, kirurški zahvat, infekciju ili bilo kakvo naglo smanjenje doze. Simptomi kojima se ona manifestira obično su nejasni, a mogu

uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, smanjenje tjelesne težine, umor, glavobolju, mučninu,

povraćanje, hipotenziju, smanjenu razinu svijesti, hipoglikemiju i napadaje. Treba razmotriti dodatno liječenje sistemskim kortikosteroidima tijekom stresnih razdoblja ili elektivnih kirurških zahvata.

Koristi liječenja inhalacijskim flutikazonpropionatom trebale bi minimizirati potrebu za oralnim steroidima, no bolesnici koji prelaze s oralnih steroida mogu još znatno vrijeme biti pod rizikom od smanjene adrenalne rezerve. Rizik može biti prisutan i u bolesnika kojima je u prošlosti bila potrebna hitna terapija visokim dozama kortikosteroida. Mogućnost da je taj poremećaj i dalje prisutan treba uvijek imati na umu u hitnim i elektivnim stresnim situacijama, u kojima se stoga mora razmotriti odgovarajuće liječenje kortikosteroidima. Zbog opsega poremećaja funkcije nadbubrežne žlijezde možda će prije elektivnih zahvata biti potrebno savjetovanje sa specijalistom. U situacijama moguće poremećene funkcije nadbubrežnih žlijezda potrebno je redovito kontrolirati funkciju osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda.

Postoji povećan rizik od sistemskih nuspojava kod primjene flutikazonpropionata u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Bolesnika treba upozoriti da je ovaj inhalator s kombinacijom fiksnih doza namijenjen za profilaktičko liječenje i da se stoga za optimalan učinak mora koristiti redovito, čak i kad bolesnik nema simptoma.

Uporaba komore za inhaliranje može povećati odlaganje lijeka u pluća te potencijalno povećati sistemsku apsorpciju i sistemske nuspojave.

Budući da se udjeli flutikazona i formoterola koji dospiju u sistemsku cirkulaciju prvenstveno eliminiraju jetrenim metabolizmom, može se očekivati povećana izloženost u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Bolesnike treba upozoriti da Flutiform sadrži 2 mg alkohola (etanola) u jednoj doznoj jedinici (2

inhalacije). Količina u jednoj dozi odgovara količini koja se nalazi u manje od 1 ml piva ili 1 ml vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Pedijatrijska populacija

Preporučuje se redovito kontrolirati visinu djece koja se dugotrajno liječe inhalacijskim kortikosteroidima. Ako je rast usporen, potrebno je ponovno ocijeniti terapiju s ciljem smanjenja doze inhalacijskog kortikosteroida – ako je to moguće – na najmanju dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme. Uz to treba razmotriti i upućivanje bolesnika pedijatru specijaliziranom za bolesti

dišnog sustava.

Mogući sistemski učinci prijavljeni kod primjene pojedinačnih sastavnica lijeka Flutiform uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidne značajke, supresiju nadbubrežnih žlijezda te zastoj u rastu djece i adolescenata. U djece se mogu javiti i tjeskoba, poremećaji sna te promjene u ponašanju, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost (vidjeti dio 4.8).

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Flutiform u djece mlađe od 5 godina. Flutiform se NE preporučuje za primjenu u djece mlađe od 5 godina.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija između lijeka Flutiform i drugih lijekova.

Flutiform sadrži natrijev kromoglikat u razinama koje nisu farmakološki značajne. Bolesnici ne moraju prekidati liječenje lijekovima koji sadrže kromoglikat.

Flutikazonpropionat, jedna od sastavnica lijeka Flutiform, supstrat je CYP3A4. Očekuje se da će istodobno liječenje inhibitorima CYP3A (npr. ritonavirom, atazanavirom, klaritromicinom, indinavirom, itrakonazolom, nelfinavirom, sakvinavirom, ketokonazolom, telitromicinom,

kobicistatom) povećati rizik od sistemskih nuspojava. Tu kombinaciju treba izbjegavati, osim ako korist ne nadmašuje povećan rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, u kom slučaju bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg nastupa sistemskih nuspojava kortikosteroida.

Primjena β-agonista može dovesti do akutnog pogoršanja promjena na EKG-u i/ili hipokalijemije koje se mogu javiti kod liječenja diureticima koji ne štede kalij (kao što su diuretici Henleyeve petlje ili

tiazidni diuretici), osobito kada se premaši preporučena doza β-agonista. Iako klinički značaj tih

učinaka nije poznat, preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni β-agonista i diuretika koji ne štede kalij. Derivati ksantina i glukokortikoidi mogu pojačati potencijalni hipokalijemijski učinak

β-agonista.

Osim toga, levodopa, levotiroksin, oksitocin i alkohol mogu narušiti srčanu toleranciju na β²-simpatomimetike.

Istodobno liječenje inhibitorima monoamino-oksidaze, uključujući lijekove sličnih značajki kao što su furazolidon i prokarbazin, može izazvati hipertenzivne reakcije.

Povećan je rizik od aritmija u bolesnika koji primaju istodobnu anesteziju halogeniranim ugljikovodicima.

Istodobna primjena drugih β-adrenergičkih lijekova može imati aditivan učinak.

Hipokalijemija može povećati rizik od aritmija u bolesnika liječenih glikozidima digitalisa.

Kao i druge β²-agoniste, formoterolfumarat treba primjenjivati uz oprez tijekom liječenja tricikličkim antidepresivima ili inhibitorima monoamino-oksidaze, kao i tijekom prva dva tjedna nakon prekida njihove primjene, te u bolesnika koji se liječe drugim lijekovima za koje se zna da produljuju

QTc interval, kao što su antipsihotici (uključujući fenotiazine), kinidin, dizopiramid, prokainamid i

antihistaminici. Lijekovi za koje se zna da produljuju QTc interval mogu povećati rizik od ventrikularnih aritmija (vidjeti dio 4.4).

Ako je potrebno liječenje dodatnim adrenergičkim lijekovima primijenjenima bilo kojim putem, treba ga provoditi uz oprez jer može doći do pojačanja farmakološki predvidljivih učinaka formoterola na

simpatički živčani sustav.

Antagonisti beta-adrenergičkih receptora (β-blokatori) i formoterolfumarat mogu si međusobno

inhibirati učinak kada se primjenjuju istodobno. Osim toga, beta blokatori mogu dovesti do teškog bronhospazma u bolesnika s astmom. Stoga se bolesnike s astmom u načelu ne smije liječiti

β-blokatorima, uključujući one koji se koriste u obliku kapi za oči za liječenje glaukoma. Međutim, u određenim okolnostima, npr. za profilaksu nakon infarkta miokarda, možda ne postoje prihvatljive

alternative liječenju β-blokatorima u bolesnika s astmom. U tom se slučaju mogu razmotriti kardioselektivni β-blokatori, ali ih treba primjenjivati uz oprez.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o liječenju flutikazonpropionatom i formoterolfumaratom primijenjenima samostalno ili zajedno (ali u zasebnim inhalatorima) ili ovom kombinacijom fiksnih doza (Flutiform) u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka Flutiform ne preporučuje se tijekom trudnoće i treba je razmotriti samo ako očekivana korist za majku nadilazi bilo koji mogući rizik za plod. U tom slučaju treba koristiti najmanju djelotvornu dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme.

Zbog mogućeg utjecaja β-agonista na kontraktilnost maternice, primjenu lijeka Flutiform za liječenje astme tijekom porođaja treba ograničiti na one bolesnice u kojih korist nadmašuje rizike.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se flutikazonpropionat ili formoterolfumarat u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Stoga se mora donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili trajno/privremeno prekinuti liječenje lijekom Flutiform, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost nakon primjene lijeka Flutiform. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi nikakvi učinci na plodnost nakon primjene pojedinačnih djelatnih tvari u klinički relevantnim dozama (vidjeti dio 5.3).

Flutiform ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave povezane s lijekom Flutiform zabilježene tijekom kliničkog razvoja navedene su u

sljedećoj tablici i popisane prema organskim sustavima. Nuspojave su klasificirane temeljem sljedećih kategorija učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz

dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, može doći do paradoksnog bronhospazma praćenog pojačanjem piskanja pri disanju i nedostatkom zraka odmah nakon primjene doze. Paradoksni bronhospazam odgovara na brzodjelujući inhalacijski bronhodilatator i treba ga odmah liječiti.

Potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Flutiform, ocijeniti bolesnikovo stanje i po potrebi uvesti alternativnu terapiju.

Budući da Flutiform sadrži i flutikazonpropionat i formoterolfumarat, može se javiti isti obrazac nuspojava zabilježen kod primjene tih dviju djelatnih tvari. Sljedeće su nuspojave povezane s flutikazonpropionatom i formoterolfumaratom, ali nisu opažene tijekom kliničkog razvoja lijeka Flutiform.

Flutikazonpropionat: Reakcije preosjetljivosti, uključujući urtikariju, pruritus, angioedem (uglavnom lica te usne šupljine i ždrijela), anafilaktične reakcije. Mogu se javiti sistemski učinci inhalacijskih kortikosteroida, osobito kod dugotrajne primjene visokih doza. Oni mogu uključivati Cushingov

sindrom, Cushingoidne značajke, supresiju nadbubrežnih žlijezda, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kosti, kataraktu i glaukom, kontuziju, atrofiju kože i podložnost

infekcijama. Može biti narušena sposobnost prilagodbe na stres. Međutim, vjerojatnost pojave

opisanih sistemskih učinaka mnogo je manja kod primjene inhalacijskih kortikosteroida nego kod liječenja oralnim kortikosteroidima. Dugotrajno liječenje visokim dozama inhalacijskih

kortikosteroida može dovesti do klinički značajne supresije nadbubrežnih žlijezda i akutne adrenalne krize. Možda će biti potrebna dodatna primjena sistemskih kortikosteroida tijekom stresnih razdoblja (traume, kirurškog zahvata, infekcije).

Formoterolfumarat: Reakcije preosjetljivosti (uključujući hipotenziju, urtikariju, angioneurotski edem, pruritus, egzantem), produljenje QTc intervala, hipokalijemija, mučnina, mialgija, povišene razine laktata u krvi. Liječenje β²-agonistima kao što je formoterol može povisiti krvne razine inzulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela.

U bolesnika liječenih inhalacijskim natrijevim kromoglikatom kao djelatnom tvari prijavljene su

reakcije preosjetljivosti. Iako Flutiform sadrži samo malu koncentraciju natrijeva kromoglikata kao pomoćne tvari, nije poznato jesu li reakcije preosjetljivosti ovisne o dozi.

U slučaju reakcije preosjetljivosti na Flutiform, čija je vjerojatnost vrlo mala, treba uvesti standardno liječenje za reakcije preosjetljivosti, koje može uključivati primjenu antihistaminika, a po potrebi i druge terapije. Možda će trebati odmah prekinuti liječenje lijekom Flutiform i po potrebi uvesti alternativnu terapiju za astmu.

Disfonija i kandidijaza mogu se ublažiti grgljanjem ili ispiranjem usta vodom ili pranjem zuba nakon primjene lijeka. Simptomatska kandidijaza može se liječiti topikalnim antimikoticima, bez prekida liječenja lijekom Flutiform.

Pedijatrijska populacija

Mogući sistemski učinci prijavljeni kod primjene pojedinačnih sastavnica lijeka Flutiform uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidne značajke, supresiju nadbubrežnih žlijezda te zastoj u rastu djece i adolescenata. U djece se mogu javiti i anksioznost, poremećaji sna te promjene u ponašanju, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost. Ispitivanja lijeka Flutiform pokazala su sličan profil

sigurnosti i podnošljivosti kao kod monoterapije flutikazonom u djece u dobi od 5 do 12 godina te liječenja flutikazonom/salmeterolom u djece u dobi od 4 do 12 godina. Pri dugoročnom liječenju lijekom Flutiform tijekom 24 tjedna u 208 djece nisu zabilježeni nikakvi znakovi zastoja u rastu ni supresije nadbubrežnih žlijezda. Još jedno farmakodinamičko ispitivanje provedeno u djece u dobi od

5 do 12 godina pokazalo je sličnu brzinu knemometrijski izmjerenog rasta potkoljenice nakon liječenja lijekom Flutiform i nakon monoterapije flutikazonom u trajanju od 2 tjedna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Flutiform iz kliničkih ispitivanja, no u nastavku se navode podaci o predoziranju objema pojedinačnim sastavnicama toga lijeka:

Formoterolfumarat:

Predoziranje formoterolom vjerojatno bi pojačalo učinke tipične za β²-agoniste, pri čemu bi se mogle javiti sljedeće nuspojave: angina, hipertenzija ili hipotenzija, palpitacije, tahikardija, aritmija, produljenje QTc intervala, glavobolja, tremor, nervoza, mišićni grčevi, suha usta, nesanica, umor, malaksalost, napadaji, metabolička acidoza, hipokalijemija, hiperglikemija, mučnina i povraćanje.

Liječenje predoziranja formoterolom sastoji se od potpunog prekida primjene lijeka i uvođenja odgovarajućeg simptomatskog i/ili potpornog liječenja. Može se razmotriti razumna primjena kardioselektivnih blokatora β-receptora, imajući na umu da takvi lijekovi mogu inducirati

bronhospazam. Nema dovoljno dokaza na temelju kojih bi se utvrdilo je li dijaliza korisna u slučajevima predoziranja formoterolom. Preporučuje se praćenje rada srca.

Ako se liječenje lijekom Flutiform mora prekinuti zbog predoziranja β-agonistom sadržanim u njemu, treba razmotriti primjenu odgovarajuće nadomjesne steroidne terapije. Potrebno je pratiti razine kalija u serumu jer može doći do hipokalijemije. Treba razmotriti primjenu nadomjestaka kalija.

Flutikazonpropionat:

Akutno predoziranje flutikazonpropionatom obično ne predstavlja klinički problem. Jedini štetan učinak nakon inhalacije velike količine lijeka u kratkom razdoblju je supresija funkcije osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (engl. hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA). Funkcija osi HPA obično se normalizira unutar nekoliko dana, što se potvrđuje mjerenjem razine kortizola u plazmi. Liječenje inhalacijskim kortikosteroidom treba nastaviti u dozi preporučenoj za kontrolu astme.

Prijavljeni su rijetki slučajevi akutne adrenalne krize. Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze flutikazonpropionata (obično ≥ 1000 mikrograma na dan) mogu biti izloženi osobitom riziku. Simptomi kojima se adrenalna kriza manifestira mogu biti nejasni (anoreksija, bol u abdomenu, smanjenje tjelesne težine, umor, glavobolja, mučnina, povraćanje i hipotenzija). Tipični simptomi adrenalne krize su smanjena razina svijesti, hipoglikemija i/ili napadaji.

Nakon kronične primjene vrlo visokih doza može doći do određenog stupnja atrofije kore

nadbubrežnih žlijezda i supresije osi HPA. Možda će biti potrebno praćenje adrenalne rezerve. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidne značajke, supresiju nadbubrežnih žlijezda, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kosti, kataraktu i glaukom (vidjeti dio 4.4).

Pri liječenju kroničnog predoziranja može biti potrebna primjena oralnih ili sistemskih kortikosteroida u stresnim situacijama. Sve bolesnike u kojih se utvrdi kronično predoziranje treba liječiti kao da su ovisni o steroidima, primjenom odgovarajuće doze održavanja sistemskog kortikosteroida. Nakon što se bolesnikovo stanje stabilizira, liječenje treba nastaviti inhalacijskim kortikosteroidom u dozi preporučenoj za kontroliranje simptoma.