Farydak 20 mg tvrde kapsule

Farydak, u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje dva prethodna režima uključujući bortezomib i imunomodulator.

Liječenje Farydakom treba započeti liječnik koji ima iskustva u primjeni terapija protiv raka. Doziranje

Preporučena početna doza panobinostata je 20 mg, koja se uzima peroralno jedanput na dan, i to 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dana 21-dnevnog ciklusa. Bolesnici se u početku trebaju liječiti kroz osam ciklusa.

Preporučuje se da bolesnici u kojih postoji klinička korist nastave liječenje kroz još osam dodatnih

ciklusa. Ukupno trajanje liječenja je do 16 ciklusa (48 tjedana).

Panobinostat se primjenjuje u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, kako je prikazano u Tablicama 1 i 2. Potrebno je pročitati informacije o propisivanju za bortezomib i deksametazon prije početka kombiniranog liječenja kako bi se procijenilo je li potrebno smanjenje doze.

Preporučena doza bortezomiba je 1,3 mg/m² u obliku injekcije. Preporučena doza deksametazona je 20 mg uzeta peroralno na pun želudac.

Tablica 1 Preporučeni raspored doziranja panobinostata u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (1.-8. ciklus)

Tablica 2 Preporučeni raspored doziranja panobinostata u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (9.-16. ciklus)

Preporuke za praćenje

Krvna slika

Mora se napraviti kompletna krvna slika prije početka liječenja panobinostatom. Početna razina trombocita treba biti ≥ 100 x 10⁹/l, a početni apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l. Kompletnu krvnu sliku treba učestalo pratiti tijekom liječenja (osobito prije svake injekcije bortezomiba, tj. 1., 4., 8. i 11. dana 1. do 8. ciklusa te 1. i 8. dana od 9. do 16. ciklusa), osobito radi otkrivanja trombocitopenije (vidjeti dio 4.4). Prije početka bilo kojeg ciklusa terapije panobinostatom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom broj trombocita mora biti najmanje ≥ 100 x 10⁹/l (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti dodatne krvne slike tijekom „razdoblja stanke” – npr. 15. i/ili

18. dana, osobito u bolesnika ≥ 65 godina i bolesnika s početnom razinom trombocita ispod

150 x 10⁹/l.

EKG

Panobinostat bi mogao produljiti QTc interval (vidjeti dio 4.4). Stoga treba napraviti EKG prije početka terapije te ponoviti periodički prije svakog ciklusa terapije. QTcF treba biti <480 msec prije početka liječenja panobinostatom (vidjeti u nastavku dio o prilagođavanjima doze i dio 4.4).

Elektroliti u krvi

Elektrolite u krvi, osobito kalij, magnezij i fosfor, potrebno je izmjeriti na početku te periodički pratiti prema kliničkim indikacijama, osobito u bolesnika s proljevom. Poremećene vrijednosti moraju se

ispraviti prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.4).

Testovi jetrene funkcije

Jetrenu funkciju potrebno je pratiti prije liječenja te redovito tijekom liječenja prema kliničkim indikacijama, osobito u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije štitnjače

Blagi hipotireoidizam bio je zabilježen u bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom u Ispitivanju D2308; neki bolesnici su trebali liječenje (vidjeti dio 4.4). Funkciju štitnjače i hipofize treba pratiti mjerenjem razina hormona (npr. slobodnog T4 i TSH-a) prema kliničkim indikacijama.

Prilagođavanja doze

Modifikacija terapijske doze i/ili rasporeda mogla bi biti potrebna na temelju individualne podnošljivosti. Potrebno je upotrijebiti kliničku prosudbu o načinu nastavka liječenja kada u bolesnika dođe do nuspojave na lijek.

Ako je potrebno smanjenje doze, dozu panobinostata treba smanjivati za po 5 mg (tj. s 20 mg na 15 mg ili s 15 mg na 10 mg). Doza se ne smije smanjiti ispod 10 mg i treba se pridržavati istog rasporeda liječenja (3-tjedni ciklus liječenja).

Trombocitopenija

Broj trombocita potrebno je pratiti prije svake doze bortezomiba (tj. 1., 4., 8. i 11. dana 1.-8. ciklusa, vidjeti Tablicu 1, te 1. i 8. dana 9.-16. ciklusa, vidjeti Tablicu 2). Ako se u bolesnika pojavi trombocitopenija, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu panobinostata te smanjiti narednu dozu (vidjeti Tablicu 3). U bolesnika s brojem trombocita < 50 x 10⁹/l (zakomplicirano krvarenjem) ili < 25 x 10⁹/l, terapiju Farydakom treba privremeno prekinuti te nastaviti smanjenom dozom nakon oporavka do broja trombocita ≥ 50 x 10⁹/l. Broj trombocita treba pratiti najmanje dvaput tjedno dok ne dođe do ≥ 50 x 10⁹/l. Mogle bi biti potrebne transfuzije trombocita, ako je to klinički indicirano (vidjeti dio 4.4). Može se razmotriti prekid liječenja ako se trombocitopenija ne ublaži usprkos niže opisanim modifikacijama liječenja i/ili ako su bolesniku potrebne opetovane transfuzije trombocita. Uz to, može se razmotriti prilagođavanje doze bortezomiba (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i Tablicu 3).

Tablica 3 Preporučene modifikacije doze kod trombocitopenije

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost vrlo je česta u bolesnika liječenih panobinostatom. Bolesnicima u kojih se pojavi proljev i mučnina ili povraćanje mogao bi biti potreban privremeni prekid doziranja ili

smanjenje doze kako je navedeno u Tablici 4.

Tablica 4 Preporučena prilagođavanja doze kod gastrointestinalne toksičnosti

Kod prvog znaka grčeva u abdomenu, meke stolice ili nastupa proljeva, preporučuje se liječiti

bolesnika antidijaroikom (npr. loperamidom).

U slučaju mučnine 3. stupnja ili povraćanja 3. ili 4. stupnja usprkos primjeni antiemetika, potrebno je privremeno prekinuti primjenu panobinostata te nastaviti u smanjenoj dozi nakon oporavka do

1. stupnja.

   Profilaktičke antiemetike treba primjenjivati prema odluci liječnika te u skladu s lokalnom

   medicinskom praksom (vidjeti dio 4.4).

   Neutropenija

   Neutropenija bi mogla zahtijevati privremeno ili trajno smanjenje doze. Upute za prekide u doziranju i smanjenja doze za panobinostat navedene su u Tablici 5.

   Tablica 5 Preporučene modifikacije doze kod neutropenije

   Stupanj neutropenije na dan liječenja	Modifikacija početne doze panobinostata	Doza panobinostata nakon oporavka do neutropenije2. stupnja(< 1,5 – 1,0 x 109/l)	Modifikacija početne doze bortezomiba	Doza bortezomiba nakon oporavka do neutropenije2. stupnja(< 1,5 – 1,0 x 109/l)
   Neutropenija3. stupnja(< 1,0 – 0,5 x 109/l)	Propustiti dozu	Nastaviti u istoj dozi	Propustiti dozu	Nastaviti u istoj dozi
   Neutropenija4. stupnja(< 0,5 x 109/l) ili febrilna neutropenija (< 1,0 x 109/l ivrućica ≥ 38,5°C)	Propustiti dozu	Nastaviti u smanjenoj dozi	Propustiti dozu	Nastaviti u istoj dozi

   U slučaju neutropenije 3. ili 4. stupnja, liječnici trebaju razmotriti primjenu čimbenika rasta (npr.

   G-CSF) u skladu s lokalnim smjernicama. Prekid liječenja može se razmotriti ako se neutropenija ne popravi usprkos modifikacijama doze i/ili usprkos dodavanju terapije čimbenikom stimulacije kolonije granulocita u skladu s lokalnom medicinskom praksom i smjernicama za liječenje, i/ili u slučaju teških sekundarnih infekcija.

   Produljenje QTc-a

   U slučaju dugog QT intervala prije početka liječenja panobinostatom (početni QTcF ≥ 480 msec), početak liječenja treba odgoditi dok se prosječni QTcF od prije doziranja ne vrati na < 480 msec. Uz to, sve poremećene vrijednosti kalija, magnezija ili fosfora u serumu treba ispraviti prije početka terapije Farydakom (vidjeti dio 4.4). U slučaju produljenja QT-a tijekom liječenja:

   • Dozu treba propustiti ako je QTcF ≥ 480 msec ili iznad 60 msec u odnosu na početnu vrijednost.

   • Ako se produljenje QT-a riješi unutar 7 dana, nastaviti liječenje u prijašnjoj dozi u slučaju prve

     pojave ili u smanjenoj dozi ako se produljenje QT-a ponavlja.

   • Ako se produljenje QT-a ne riješi unutar 7 dana, liječenje treba prekinuti.

   • Ako je bilo koja vrijednost QTcF-a iznad 500 msec, terapiju Farydakom treba trajno prekinuti.

     Ostale nuspojave na lijek

     Za bolesnike u kojih dođe do teških nuspojava osim trombocitopenije, gastrointestinalne toksičnosti,

     neutropenije ili produljenja QTc-a, preporuka je sljedeća:

   • Ponovna pojava toksičnosti 2. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC) ili pojava toksičnosti 3. ili 4. stupnja prema CTC-u – propustiti dozu do oporavka do ≤ 1. stupnja prema CTC-u te nastaviti liječenje u smanjenoj dozi.

   • Ponovna pojava toksičnosti 3. ili 4. stupnja prema CTC-u – može se razmotriti daljnje smanjenje doze nakon što se štetna reakcija riješi do < 1. stupnja prema CTC-u.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Izloženost panobinostata u plazmi ne mijenja se u bolesnika oboljelih od raka s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga nisu potrebna prilagođavanja početne doze. Panobinostat nije bio ispitivan u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Kliničko ispitivanje u bolesnika oboljelih od raka s oštećenom jetrenom funkcijom pokazalo je da se izloženost panobinostata u plazmi povećala za 43% (1,4 puta) odnosno 105% (2 puta) u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre treba započeti primjenu panobinostata u smanjenoj dozi od 15 mg tijekom prvog ciklusa liječenja.

Može se razmotriti povećanje doze s 15 mg na 20 mg na temelju bolesnikove podnošljivosti. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba početi s primjenom panobinostata u smanjenoj dozi od 10 mg tijekom prvog ciklusa liječenja. Eskalacija doze s 10 mg na 15 mg može se razmotriti na temelju bolesnikove podnošljivosti. Učestalost praćenja tih bolesnika treba povećati tijekom liječenja panobinostatom, osobito tijekom faze povećanja doze. Panobinostat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre zbog nedostatka iskustva i sigurnosnih podataka u ovoj populaciji. Potrebno je također razmotriti prilagođavanje doze bortezomiba (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i Tablicu 6).

Tablica 6 Preporučena modifikacija početne doze za bolesnike s oštećenjem jetre

Starija populacija

Bolesnici stariji od 65 godina imali su veću učestalost odabranih štetnih reakcija i prekida liječenja zbog štetnih reakcija. Preporučuje se motriti bolesnike starije od 65 godina učestalije, osobito radi otkrivanja trombocitopenije i gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Za bolesnike u dobi > 75 godina, ovisno o bolesnikovom općem stanju i istodobno prisutnim bolestima, može se razmotriti prilagođavanje početnih doza ili rasporeda komponenti kombiniranog režima. Primjena panobinostata može se započeti u dozi od 15 mg, a ako se podnosi u prvom ciklusu može se povećati do 20 mg u drugom ciklusu. Bortezomib se može započeti u dozi od 1,3 mg/m² jedanput na tjedan i to 1. i 8. dana, a deksametazon u dozi od 20 mg 1. i 8. dana.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene panobinostata u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina za indikaciju multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.2).

Snažni CYP3A4 inhibitori

U bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji su snažni CYP3A i/ili Pgp inhibitori, uključujući, između ostalih, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol i nefazodon, dozu panobinostata treba smanjiti na 10 mg (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebno kontinuirano liječenje snažnim CYP3A4 inhibitorom, može se razmotriti povećanje doze panobinostata s 10 mg na 15 mg ovisno o bolesnikovoj podnošljivosti.

U bolesnika s oštećenjem jetre koji istodobno primaju lijekove koji su snažni CYP3A4 inhibitori, liječenje panobinostatom treba izbjegavati zbog nedostatka iskustva i sigurnosnih podataka u toj bolesničkoj populaciji.

Snažni CYP3A inhibitori ne smiju se početi primjenjivati u bolesnika koji već primaju smanjenu dozu

panobinostata zbog štetnih reakcija. Ako je to neizbježno, bolesnike treba pažljivo pratiti te razmotriti

dodatno smanjenje doze ili prekid terapije ako je to klinički indicirano (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Farydak treba primjenjivati peroralno jedanput na dan samo u dane određene rasporedom, svaki put u isto vrijeme. Kapsule treba progutati cijele s vodom, uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2), a ne smiju se otvarati, drobiti ili žvakati. Ako se propusti doza, može se uzeti unutar 12 sati od vremena određenog za uzimanje doze. Ako dođe do povraćanja, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu već uzeti sljedeću uobičajenu propisanu dozu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Panobinostat se koristi u kombiniranoj terapiji, stoga je potrebno proučiti informacije o propisivanju bortezomiba i deksametazona prije početka liječenja panobinostatom.

Smanjenje razina krvnih stanica

Hematološke nuspojave, uključujući tešku trombocitopeniju, neutropeniju i anemiju (3. do 4. stupnja prema CTC-u) prijavljene su u bolesnika liječenih panobinostatom. Stoga se mora napraviti kompletna krvna slika prije početka terapije panobinostatom, uz učestalo praćenje tijekom liječenja (osobito prije svake injekcije bortezomiba u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za bortezomib).

Broj trombocita treba biti ≥ 100 x 10⁹/l, a apsolutni broj neutrofila ≥ 1,0 x 10⁹/l prije početka liječenja.

Broj trombocita treba biti ≥ 100 x 10⁹/l prije početka bilo kojeg ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju faze III trombocitopenija se obično oporavila na početnu vrijednost do početka sljedećeg 21-dnevnog ciklusa (vidjeti Sliku 1). Medijan vremena do nastupa trombocitopenije 3. i 4. stupnja bio je mjesec dana, a medijan vremena do oporavka bio je 12 dana.

Slika 1 Medijan broja trombocita tijekom vremena (Ispitivanje D2308, Sigurnosna skupina, 1.-8. ciklus)

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex ^Ciklus:Dan

500

400

300

200

100

0

PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155

PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN = panobinostat BTZ = bortezomib Dex = deksametazon

U bolesnika s trombocitopenijom 3. stupnja prema CTC-u (broj trombocita < 50 x 10⁹/l uz krvarenje) primjenu panobinostata će možda trebati privremeno prekinuti i/ili smanjiti narednu dozu. Transfuzije trombocita mogle bi biti potrebne prema kliničkim indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje

Krvarenje je bilo prijavljeno u bolesnika tijekom liječenja panobinostatom. Krvarenje 3. ili 4. stupnja prema CTC-u prijavljeno je u 4,2% bolesnika, uključujući slučajeve gastrointestinalnog i plućnog krvarenja sa smrtnim ishodima. Stoga liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika od trombocitopenije i mogućnosti krvarenja, osobito u bolesnika s poremećajima koagulacije ili u onih koji primaju kroničnu antikoagulacijsku terapiju.

Infekcija

Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza ili kandidijaza, te virusne infekcije uključujući hepatitis B virus i herpes simplex, prijavljene su u bolesnika koji su uzimali panobinostat. Neke od tih infekcija (npr. pneumonija) bile su teške (npr. dovele do sepse, ili respiratornog ili multiorganskog zatajenja) te su imale smrtne ishode (vidjeti dio 4.8). Valja napomenuti da dok je neutropenija 3. odnosno

4. stupnja bila uočena u 28% odnosno 7% bolesnika, febrilna neutropenija bila je uočena u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.8). Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika od infekcije uz panobinostat.

Liječenje Farydakom ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama. Već postojeće infekcije moraju se liječiti prije početka terapije. U bolesnika treba pratiti postoje li znakovi i simptomi infekcija tijekom liječenja panobinostatom; ako se utvrdi dijagnoza infekcije, potrebno je odmah započeti odgovarajuće antiinfekcijsko liječenje te razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene Farydakom.

Ako se utvrdi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, treba prekinuti primjenu panobinostata te uvesti odgovarajuću terapiju antimikoticima.

Gastrointestinalni poremećaji

Teška mučnina, proljev, konstipacija i povraćanje, koji ponekad zahtijevaju primjenu antiemetika i

antidijaroika, prijavljeni su u bolesnika liječenih Farydakom (vidjeti dio 4.8). Tijekom terapije potrebno je periodički pratiti razine tekućine i elektrolita u krvi, osobito kalija, magnezija i fosfata, te korigirati prema kliničkim indikacijama da bi se spriječila potencijalna dehidracija i poremećaji elektrolita (vidjeti dio 4.2).

Profilaktički antiemetici (npr. proklorperazin) mogu se razmotriti prema odluci liječnika te u skladu s medicinskom praksom. Antiemetici s poznatim rizikom od produljenja QT-a, kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron, moraju se oprezno koristiti (vidjeti dio 4.5).

Na prvi znak grčeva u abdomenu, mekih stolica ili nastupa proljeva preporučuje se liječiti bolesnika antidijaroikom (npr. loperamidom) ili bilo kojom dodatnom terapijom u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje. Nadomjesne intravenske tekućine i elektroliti mogu se koristiti prema potrebi. Lijekovi s laksativnim svojstvima moraju se koristiti oprezno zbog mogućnosti egzacerbacije proljeva. Bolesnike treba uputiti da se obrate svom liječniku i razgovaraju o primjeni laksativa.

Elektrokardiografske promjene

Panobinostat bi mogao produljiti repolarizaciju srčanog ventrikula (QT interval).

Nisu bile prijavljene epizode produljenja QTcF-a > 500 msec uz dozu od 20 mg Farydaka u kliničkom ispitivanju faze III, u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Objedinjeni klinički podaci dobiveni od više od 500 bolesnika liječenih samo panobinostatom za više indikacija i u različitim dozama pokazali su da je incidencija produljenja QTc-a 3. stupnja prema CTC-u (QTcF > 500 msec) bila otprilike 1% ukupno te 5% ili više pri dozi od 60 mg ili većoj; nisu bile uočene epizode torsades de pointes.

Dodatna analiza upućuje na to da se rizik od produljenja QTc-a ne povećava tijekom vremena (vidjeti dio 4.2).

QTcF treba biti < 480 msec prije početka liječenja Farydakom.

Potrebno je provesti odgovarajuće praćenje elektrolita (npr. kalija, magnezija i fosfora) te EKG-a na početku te periodički tijekom liječenja, osobito u bolesnika s teškom gastrointestinalnom nuspojavom na lijek (vidjeti dio 4.2).

Farydak se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji već imaju produljenje QTc-a ili su izloženi

značajnom riziku od razvoja produljenja QTc-a. To uključuje bolesnike:

• sa sindromom dugog QT-a.

• s nekontroliranom ili značajnom srčanom bolesti, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da uzrokuju produljenje QTc-a mora se provoditi oprezno (vidjeti dio 4.5).

U slučaju istodobne primjene tvari koje mogu povećati koncentracije panobinostata u plazmi, kao što

su snažni CYP3A4 inhibitori, potrebno je prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.2). Hepatotoksičnost

Disfunkcija jetre, prvenstveno blaga prolazna povišenja aminotransferaza i ukupnog bilirubina, prijavljena je u bolesnika tijekom liječenja panobinostatom.

Funkciju jetre treba pratiti prije liječenja te redovito tijekom liječenja. Ako rezultati testova jetrene funkcije pokazuju abnormalnosti prema NCI-CTEP klasifikaciji, preporučuje se prilagođavanje doze za bolesnike s blagim i umjerenim oštećenjem jetre i bolesnike treba pratiti dok se vrijednosti ne vrate u normalu ili na razine od prije liječenja. Panobinostat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre zbog nedostatka iskustva i sigurnosnih podataka u ovoj populaciji. Prilagođavanje

doze bortezomiba također treba razmotriti (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i Tablicu 6).

Starija populacija

Preporučuje se učestalije pratiti bolesnike starije od 65 godina, osobito radi trombocitopenije i

gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i dio 4.2).

Za bolesnike u dobi >75 godina, ovisno o bolesnikovom općem stanju i istodobno prisutnim bolestima, može se razmotriti prilagođavanje početnih doza ili rasporeda komponenti kombiniranog režima (vidjeti dio 4.2).

Snažni CYP3A4 induktori

Snažni induktori mogu smanjiti djelotvornost panobinostata, stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih CYP3A4 induktora uključujući, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi koje uzimaju panobinostat u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom moraju koristiti vrlo učinkovitu kontracepciju tri mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6 te sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib i deksametazon). Žene koje koriste hormonsku kontracepciju trebaju uz to koristiti i kontracepcijsku metodu barijere.

Hipotireoidizam

U ispitivanju D2308 prijavljeni su događaji hipotireoidizma u 8 od 381 bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom, od kojih su dvoje trebali liječenje. Funkciju štitnjače i hipofize treba pratiti mjerenjem razina hormona (npr. slobodnog T4 i TSH-a) prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.2).

Metabolizam Farydaka odvija se putevima kojima posreduje CYP i onima kojima CYP ne posreduje. Otprilike 40% panobinostata metabolizira se putem CYP3A4. Metabolizam putem CYP2D6 i 2C19 bio je malog razmjera. Stoga lijekovi koji mogu utjecati na aktivnosti enzima CYP3A4 mogu promijeniti farmakokinetiku panobinostata. Panobinostat je supstrat P-gp-a.

Tvari koje mogu povećati koncentracije panobinostata u plazmi

Istodobna primjena jednokratne doze panobinostata od 20 mg s ketokonazolom, snažnim CYP3A inhibitorom, povećala je Cmax i AUC panobinostata za 1,6 odnosno 1,8 puta, u usporedbi s panobinostatom samim.

U bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove koji su snažni inhibitori CYP3A i/ili P-gp-a, uključujući, između ostaloga, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol i nefazodon, dozu panobinostata treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike treba uputiti da izbjegavaju karambolu (zvjezdano voće), grejp, sok od grejpa, šipak (nar) i sok od nara, budući da je za njih poznato da inhibiraju enzime citokroma P450 3A i mogu povećati bioraspoloživost panobinostata.

Tvari za koje se predviđa da smanjuju koncentracije panobinostata

Frakcija panobinostata koja se metabolizira kroz CYP3A4 otprilike je 40%. U kliničkim ispitivanjima

multiplog mijeloma izloženost panobinostata smanjila se za otprilike 20% istodobnom primjenom

deksametazona, koji je blagi/umjereni CYP3A4 induktor ovisan o dozi. Očekuje se da snažni induktori imaju veće učinke te mogu smanjiti djelotvornost panobinostata, stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu snažnih CYP3A4 induktora uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum).

Tvari čije koncentracije u plazmi panobinostat može povećati

Panobinostat je povećao Cmax i AUC dekstrometorfana (supstrata CYP2D6) 1,8 odnosno 1,6 puta, a ne može se isključiti mogućnost da bi učinak mogao biti veći na osjetljiviji CYP2D6 supstrat. Treba izbjegavati primjenu panobinostata u bolesnika koji uzimaju CYP2D6 supstrate s uskim terapijskim indeksom (uključujući, između ostalih, pimozid). Kada se Farydak istodobno primjenjuje s osjetljivim supstratima CYP2D6 (npr. atomoksetinom, dekstrometorfanom, metoprololom, nebivololom, perfenazinom i pimozidom) treba titrirati dozu pojedinačnih CYP2D6 supstrata na temelju podnošljivosti te bolesnike učestalo pratiti radi eventualnih nuspojava.

Tvari čiju izloženost u plazmi panobinostat može smanjiti

Hormonski kontraceptivi

Trenutačno nije poznato može li panobinostat smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva. Uz to, kada se panobinostat primjenjuje zajedno s deksametazonom, za koji se zna da je slab do umjeren induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, rizik od smanjenja djelotvornosti kontraceptiva treba uzeti u obzir. Žene koje koriste hormonske kontraceptive uz to trebaju koristiti i kontracepcijsku metodu barijere.

Nema dostupnih podataka koji se mogu upotrijebiti za isključivanje rizika da bi panobinostat mogao biti slab induktor enzima CYP3A4 u gastrointestinalnom sustavu. To bi potencijalno moglo dovesti do blago povišene izloženosti osjetljivim CYP3A4 supstratima.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Produljenje QT intervala

Na temelju pretkliničkih i kliničkih podataka, panobinostat ima potencijal produljivanja QT intervala. Istodobna primjena antiaritmika (uključujući, između ostalih, amiodaron, disopiramid, prokainamid, kvinidin i sotalol) i drugih tvari za koje se zna da produljuju QT interval (uključujući, između ostalih, klorokin, halofantrin, klaritromicin, metadon, moksifloksacin, bepridil i pimozid) nije preporučena.

Antiemetici s poznatim rizikom od produljenja QT-a kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron moraju se koristiti oprezno (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Na temelju nalaza u životinja, predviđa se da je velika vjerojatnost da će panobinostat povećati rizik od fetalne smrti i razvojnih skeletalnih poremećaja kada se primjenjuje u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije početka liječenja Farydakom i moraju koristiti vrlo učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja te tri mjeseca nakon zadnje doze Farydaka. Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju uz to koristiti kontracepcijsku metodu barijere.

Zbog svog citostatičnog/citotoksičnog načina djelovanja, panobinostat može utjecati na kvalitetu sperme koja nastaje za vrijeme liječenja. Seksualno aktivni muškarci koji uzimaju Farydak i njihove partnerice trebaju koristiti vrlo učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja muškarca te šest mjeseci nakon njegove zadnje doze Farydaka.

Kada se panobinostat primjenjuje zajedno s deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umjereni induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, mora se uzeti u obzir rizik od smanjene djelotvornosti hormonskih kontraceptiva. Uz to, trenutačno nije poznato može li panobinostat smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa stoga žene koje koriste hormonske kontraceptive moraju uz

to koristiti i kontracepcijsku metodu barijere.

Trudnoća

Nema kliničkih ispitivanja primjene Farydaka u trudnih bolesnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu i embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). S obzirom na citostatični/citotoksični način djelovanja panobinostata, potencijalni rizik za fetus je visok. Farydak se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivane koristi premašuju potencijalne rizike za fetus. Ako se koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok ga koristi, bolesnica mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se panobinostat u majčino mlijeko. Zbog njegovog citostatičnog/citotoksičnog načina djelovanja, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja Farydakom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Na temelju nekliničkih nalaza, liječenje Farydakom moglo bi smanjiti mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Farydak malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može se pojaviti omaglica nakon primjene Farydaka (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni podaci o panobinostatu procijenjeni su na ukupno 451 bolesniku s multiplim mijelomom

liječenom panobinostatom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom te na ukupno 278 bolesnika liječenih samim panobinostatom.

Sigurnosni podaci navedeni u nastavku temelje se na kliničkom ispitivanju faze III (Panorama 1) na 381 bolesniku s multiplim mijelomom liječenom s 20 mg panobinostata jedanput na dan tri puta tjedno, prema režimu doziranja 2 tjedna primanja terapije, 1 tjedan bez terapije, u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom.

Medijan trajanja izloženosti u ispitivanju bio je 5,0 mjeseci. 15,7% bolesnika bilo je izloženo ispitivanoj terapiji ≥ 48 tjedana.

Najčešće ne-hematološke nuspojave bile su proljev, umor, mučnina i povraćanje.

Hematološke toksičnosti koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su trombocitopeniju, anemiju, neutropeniju i limfopeniju.

QTcF > 480 i < 500 msec bio je zabilježen u 1,3% bolesnika, a promjena u odnosu na početnu

vrijednost > 60 msec bila je uočena u 0,8% bolesnika. Nijedan bolesnik nije imao apsolutni QTcF

> 500 msec.

Srčani događaji (najučestaliji fibrilacija atrija, tahikardija, palpitacija i sinusna tahikardija) bili su prijavljeni u 17,6% bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom naspram 9,8% bolesnika liječenih placebom + bortezomibom + deksametazonom, a događaji sinkope bili su zabilježeni u 6,0% naspram 2,4%.

Prekid primjene zbog štetnih događaja, bez obzira na uzročnu vezu, bio je uočen u 36,2% bolesnika.

Najčešći štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja bili su proljev (4,5%), astenija i umor

(2,9% svaki) te pneumonija (1,3%).

Smrt tijekom liječenja koja nije bila uzrokovana ispitivanom indikacijom (multiplim mijelomom) bila je prijavljena u 6,8% bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom u usporedbi s 3,2% bolesnika liječenih placebom + bortezomibom + deksametazonom.

Tablični popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja

Nuspojave na lijek iz ispitivanja faze III (Panorama 1) prikazane su u Tablici 7. Nuspojave na lijek su navedene prema klasifikaciji organskih sustava u MedDRA-i. Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave na lijek su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 7 uključuje nuspojave koje su se javile zbog uvođenja panobinostata kombinaciji bortezomiba i deksametazona. Kategorija učestalosti prikazuje kombinaciju svih lijekova, odnosno panobinostat + bortezomib + deksametazon. Za nuspojave koje su povezane s liječenjem bortezomibom ili deksametazonom, molimo pogledajte odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Tablica 7 Nuspojave na panobinostat uočene u bolesnika s multiplim mijelomom u ispitivanju

faze III

a Učestalost se temelji na laboratorijskim vrijednostima

Opis odabranih nuspojava

Gastrointestinalne

Gastrointestinalna toksičnost, prvenstveno proljev, mučnina i povraćanje, među najčešće su prijavljenim nuspojavama. Međutim, prekid liječenja uzrokovan tim nuspojavama bio je prijavljen u relativno malom udjelu bolesnika, zbog proljeva u 4,5%, a zbog mučnine i povraćanja u po 0,5%.

Bolesnike treba uputiti da se obrate svom liječniku ako se pojavi teška gastrointestinalna toksičnost, a

moglo bi biti potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Zbog prirode multiplog mijeloma i poznate hematotoksičnosti za panobinostat i tvar s kojom se kombinira, bortezomib, trombocitopenija, često teška, bila je učestalo uočena. Trombocitopenija 3. ili

4. stupnja prema CTC-u pojavila se u 256 bolesnika, uz medijan vremena do nastupa od mjesec dana. Međutim, trombocitopenija je reverzibilna (medijan vremena do oporavka od 12 sati) i obično se može zbrinuti prilagođavanjem doze i privremenim prekidom terapije uz transfuziju trombocita ili bez nje (vidjeti dio 4.4). 33,3% bolesnika u skupini koja je primala panobinostat + bortezomib + deksametazon i 10,3% bolesnika koji su primali placebo + bortezomib + deksametazon primalo je transfuzije trombocita tijekom liječenja.

Trombocitopenija rijetko dovodi do trajnog prekida liječenja (1,6% bolesnika). Većina bolesnika s trombocitopenijom nije imala krvarenje. 20,7% bolesnika imalo je krvarenje, najčešće epistaksu (4,7%), hematom (2,6%) i krvarenje u konjunktivi (2,1%). Krvarenje 3. ili 4. stupnja prema CTC-u bilo je prijavljeno u 4,2% bolesnika, a najčešće je uključivalo gastrointestinalno krvarenje. Pet bolesnika (1,3%) umrlo je od događaja povezanih s krvarenjem. Među bolesnicima koji su umrli od krvarenja, jedan je bolesnik imao trombocitopeniju 4. stupnja, tri je bolesnika imalo trombocitopeniju

3. stupnja, a jedan je bolesnik imao trombocitopeniju 1. stupnja.

Neutropenija

Neutropenija je bila učestalo prijavljena na temelju laboratorijskih rezultata utvrđenih tijekom ispitivanja (svi stupnjevi: 75%). Većina novih slučajeva teške neutropenije bila je 3. stupnja (28%), uz znatno manje slučajeva 4. stupnja (6,6%). Dok se u mnogo bolesnika razvila neutropenija, febrilna neutropenija javila se samo u malom dijelu liječenih bolesnika (1,0%, kako za sve stupnjeve prema CTC-u tako i za 3. i 4. stupanj). Bolesnici s neutropenijom skloni su infekciji, uglavnom infekciji gornjeg dijela dišnog sustava ili pneumoniji. Samo 0,3% bolesnika prekinulo je liječenje zbog neutropenije.

Umor i astenija

Umor i astenija bili su prijavljeni u 41,2% odnosno 22,0% bolesnika. Umor 3. stupnja prema CTC-u bio je prijavljen u 15,7% bolesnika, a 4. stupnja u 1,3%. Astenija 3. stupnja bila je uočena u 9,4% bolesnika, pri čemu nijedan bolesnik nije imao asteniju 4. stupnja prema CTC-u. Liječenje je bilo prekinuto u 2,9% bolesnika zbog umora i astenije.

Infekcije

Bolesnici s rekurentnim ili refraktornim multiplim mijelomom izloženi su riziku od infekcija. Potencijalni čimbenici koji tome doprinose mogu uključivati prethodnu kemoterapiju, transplantaciju matičnih stanica, prirodu bolesti te neutropeniju ili limfopeniju povezanu s liječenjem Farydakom.

Najučestalije prijavljene infekcije uključuju infekciju gornjeg dijela dišnog sustava, pneumoniju i nazofaringitis. Prijavljeni su smrtni slučajevi koji su uključivali ili pneumoniju ili sepsu. Prekid liječenja uzrokovan infekcijama bio je prijavljen u 5% bolesnika.

Produljenje QT-a i poremećaji EKG-a

Uočeno je produljenje QTc-a koje je uglavnom bilo blago: QTcF interval > 450 msec i ≤ 480 msec bio je prijavljen u 10,8% bolesnika, uz maksimalno povećanje od početne vrijednosti > 30 msec i

≤ 60 msec u 14,5% bolesnika. QTcF >500 msec nije bio prijavljen ni u jednog bolesnika.

Abnormalnosti na EKG-u (elektrokardiogramu) zabilježene su u bolesnika liječenih panobinostatom + bortezomibom + deksametazonom, a uglavnom su uključivale depresiju ST-T segmenta (21,7%) i promjene u T valu (39,6%). Bez obzira na kronologiju događaja, sinkopa je bila prijavljena u 9% bolesnika s depresijom ST-T segmenta, u 7,2% bolesnika s promjenom u T valu te u 4,9% bolesnika s nijednom od tih abnormalnosti na EKG-u. Također, ishemijska bolest srca (uključujući infarkt miokarda i ishemiju) bila je prijavljena u 4,5 % bolesnika s depresijom ST-T segmenta, u 4,8% bolesnika s promjenom u T valu te u 2,7% bolesnika s nijednom od tih abnormalnosti na EKG-u.

Posebne populacije

Starija populacija

Incidencija smrti koje nisu bile povezane s ispitivanom indikacijom bila je 8,8% u bolesnika u dobi

≥65 godina, u usporedbi s 5,4% u bolesnika u dobi < 65 godina.

Nuspojave koje su dovele do trajnog prekida primjene pojavile su se u 30%, 44% odnosno 47% bolesnika u dobi od redom <65 godina, 65-75 godina odnosno ≥75 godina. Događaji 3. i 4. stupnja češće uočeni u bolesnika uključivali su sljedeće (postotci prikazani za bolesnike u dobi od redom

<65 godina, 65-75 godina i ≥75 godina): trombocitopenija (60%, 74% i 91%), anemija (16%, 17% i

29%), proljev (21%, 27% i 47%) i umor (18%, 28% i 47%). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeno je ograničeno iskustvo s predoziranjem. Uočene nuspojave bile su u skladu sa sigurnosnim profilom, pri čemu su događaji prvenstveno uključivali hematološke i gastrointestinalne poremećaje kao što su trombocitopenija, pancitopenija, proljev, mučnina, povraćanje i anoreksija. U slučaju predoziranja potrebno je provesti praćenje rada srca, pretrage elektrolita i broja trombocita te prema potrebi pružiti suportivnu skrb. Nije poznato može li se panobinostat izlučiti dijalizom.