Veltassa 8,4 g prašak za oralnu suspenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Veltassa 8,4 g
Veltassa je indicirana za liječenje hiperkalemije u odraslih i adolescenata u dobi od 12 do 17 godina.
Djelovanje lijeka Veltassa započinje 4 – 7 sati nakon primjene. Primjena lijeka Veltassa ne smije zamijeniti postupak hitnog liječenja hiperkalemije opasne za život (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Veltassa se primjenjuje jedanput dnevno. Preporučena početna doza lijeka Veltassa ovisi o dobi. Može se primijeniti više vrećica kako bi se postigla željena doza.
Dnevna doza može se prilagoditi u intervalima od tjedan dana ili dulje na temelju razine kalija
u serumu i željenog ciljnog raspona. Potrebno je pratiti razinu kalija u serumu kada je to klinički indicirano (vidjeti dio 4.4). Nadležni liječnik treba prilagoditi trajanje liječenja svakoj osobi pojedinačno na temelju potrebe za održavanjem odgovarajućih razina kalija u serumu. Ako se razina kalija u serumu spusti ispod željenog raspona, doza se treba smanjiti ili treba prekinuti liječenje.
Lijek Veltassa potrebno je primijeniti u razmaku od najmanje 3 sata od drugih lijekova za peroralnu primjenu (vidjeti dio 4.5).
Odrasli
Preporučena početna doza je 8,4 g patiromera jedanput dnevno. Prema potrebi, dnevna doza može se povećati ili smanjiti za 8,4 g kako bi se postigao željeni ciljni raspon, sve do maksimalne doze od 25,2 g dnevno.
Adolescenti u dobi od 12 do 17 godina
Preporučena početna doza je 4 g patiromera jedanput dnevno. Potrebno je prilagoditi dnevnu dozu patiromera ovisno o razini kalija u serumu i željenom ciljnom rasponu, sve do maksimalne doze od 25,2 g dnevno. Preporučuje se prelazak na vrećice patiromera od 8,4 g ako su potrebne doze veće od 7 g.
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti uzeti dozu, propuštenu je dozu potrebno uzeti što je prije moguće u istom danu.
Propuštena se doza ne smije uzeti sa sljedećom dozom.
Posebne populacije
Starije osobe
Za tu populaciju ne preporučuju se nikakve posebne smjernice doziranja i primjene.
Bolesnici na dijalizi
Dostupni su ograničeni podaci o uporabi patiromera u bolesnika na dijalizi. U kliničkim ispitivanjima za te se bolesnike nisu primjenjivale nikakve posebne smjernice za doziranje i primjenu. Nijedan pedijatrijski bolesnik na dijalizi nije liječen patiromerom.
Bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti
Patiromer je ispitivan samo u ograničenog broja bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 15 ml/min/1,73 m².
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost patiromera u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Podaci u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina ograničeni su na razdoblje izloženosti od 6 mjeseci. Stoga je liječenje duže od 6 mjeseci u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina potrebno provoditi s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Veltassa potrebno je pomiješati s vodom i promiješati za dobivanje suspenzije ujednačene konzistencije. Preporučeni ukupni volumeni za pripremu suspenzije ovise o dozi:
-
1 g patiromera: 10 ml
-
2 g patiromera: 20 ml
-
3 g patiromera: 30 ml
-
4 g patiromera: 40 ml
-
> 4 g patiromera: 80 ml
Suspenziju treba pripremiti na sljedeći način:
-
Prvu polovicu preporučenog volumena za potrebnu dozu potrebno je usuti u čašu i dodati
potpunu dozu patiromera, a zatim promiješati.
-
Potrebno je dodati drugu polovicu preporučenog volumena i ponovno dobro promiješati
suspenziju.
Prašak se neće otopiti. Mješavini se po potrebi može dodati još vode kako bi se dobila željena konzistencija. Međutim, veći volumeni mogu dovesti do ubrzanog taloženja praška.
Mješavinu je potrebno popiti u roku od jednog sata nakon pripreme suspenzije. Ako u čaši ostane praška nakon ispijanja tekućine, potrebno je dodati još vode, promiješati suspenziju i odmah popiti. To se može po potrebi ponoviti kako bi se osiguralo uzimanje cijele doze.
Prema osobnom izboru, za pripremu mješavine mogu se, prema navedenim uputama, umjesto vode upotrijebiti sljedeće tekućine ili kašasta hrana: sok od jabuke, sok od brusnice, sok od ananasa, sok od naranče, sok od grožđa, sok od kruške, nektar od marelice, nektar od breskve, jogurt, mlijeko, zgušnjivač (na primjer, kukuruzni škrob), pire od jabuke te puding od vanilije ili čokolade.
Sadržaj kalija u tekućinama ili kašastoj hrani koja se upotrebljava za pripremu mješavine potrebno je uzeti u obzir kao dio preporučenog dnevnog unosa kalija za svakog pojedinog bolesnika.
U pravilu, sok od brusnice treba se ograničiti na umjerene količine (npr. manje od 400 ml dnevno) zbog svoje moguće interakcije s ostalim lijekovima.
Ovaj lijek može se uzeti s obrocima ili bez njih. Ne smije se zagrijavati (npr. u mikrovalnoj pećnici) ni dodavati zagrijanoj hrani ili tekućinama. Ne smije se uzimati u suhom obliku.
Primjena putem nazogastrične (NG) sonde ili perkutane endoskopske gastrostome (PEG):
Za doze do 8,4 g patiromera, suspenziju je potrebno pripremiti kako je opisano gore u dijelu koji se odnosi na peroralnu primjenu. Za doze veće od 8,4 g i do 16,8 g patiromera potrebno je upotrijebiti ukupni volumen od 160 ml, a za doze veće od 16,8 g i do 25,2 g patiromera ukupni volumen od 240 ml. Ovim volumenima osigurava se da suspenzija lako teče kroz sondu.
Dokazana je kompatibilnost sa sondama izrađenima od poliuretana, silikona i poli(vinilklorida). Preporučeni promjer sonde je 2,17 mm (6,5 Fr) ili veći. Nakon primjene sondu je potrebno isprati vodom. Za upute o zbrinjavanju vidjeti dio 6.6.
Niska razina magnezija
U kliničkim ispitivanjima u 7,1 % odraslih bolesnika liječenih patiromerom vrijednosti magnezija
u serumu bile su < 1,4 mg/dl (0,58 mmol/l), dok se u 0,3 % bolesnika razvila razina magnezija u serumu < 1,0 mg/dl (0,4 mmol/l). Srednja vrijednost smanjenja razine magnezija u serumu iznosila je 0,137 mg/dl (0,0564 mmol/l) ili manje. U kliničkom ispitivanju koje je obuhvaćalo pedijatrijske bolesnike, srednja vrijednost smanjenja razine magnezija u serumu u 26. tjednu iznosila je 0,35 mg/dl (0,1440 mmol/l). Nijedan bolesnik nije postigao razinu magnezija u serumu < 1,4 mg/dl (0,58 mmol/l) tijekom pedijatrijskog kliničkog ispitivanja.
Magnezij u serumu potrebno je pratiti najmanje 1 mjesec nakon početka liječenja i kada je to klinički indicirano tijekom liječenja te je u bolesnika u kojih dođe do niskih razina magnezija u serumu potrebno razmotriti nadomještanje magnezija (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji probavnog sustava
U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s anamnezom opstrukcije crijeva ili bolesnici koji su imali veći operativni zahvat na probavnom sustavu, teške poremećaje probavnog sustava ili poremećaje gutanja. Gastrointestinalna ishemija, nekroza i/ili crijevna perforacija prijavljene su kod ostalih lijekova koji vežu kalij. Prije i tijekom liječenja potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike
primjene patiromera u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s trenutačnim ili anamnezom teških poremećaja probavnog sustava.
Prekid liječenja patiromerom
Nakon prekida liječenja patiromerom mogu se povećati razine kalija u serumu što dovodi do opetovane hiperkalemije, posebno ako se nastavi primjena inhibitora sustava renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS-a). Bolesnike je potrebno upozoriti da ne prekidaju s liječenjem bez savjetovanja s liječnicima. Povećanja kalija u serumu mogu se pojaviti već 2 dana nakon posljednje doze patiromera. Podaci o razinama kalija u serumu u pedijatrijskih bolesnika nakon prekida liječenja patiromerom su ograničeni.
Razine kalija u serumu
Kalij u serumu trebao bi se nadzirati prema standardnoj praksi kada je to klinički indicirano, uključujući nakon promjene lijekova koji utječu na koncentraciju kalija u serumu (npr. inhibitora RAAS-a ili diuretika) i nakon titracije doze patiromera i prekida liječenja patiromerom.
Ograničenja kliničkih podataka
Teška hiperkalemija
Postoji ograničeno iskustvo s bolesnicima kod kojih je koncentracija kalija u serumu veća od 6,5 mmol/l. U pedijatrijskoj populaciji, iskustvo je ograničeno na bolesnike s maksimalnim koncentracijama kalija u serumu od 6,2 mmol/l. Lijek Veltassa ne smije se upotrijebiti za hitno liječenje hiperkalemije opasne za život zbog odgođenog početka djelovanja (vidjeti dio 4.2).
Dugotrajna izloženost
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba s izloženošću u trajanju od jedne godine i dulje. Klinička ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika nisu trajala duže od 6 mjeseci. Stoga je liječenje duže od 6 mjeseci u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina potrebno provoditi s oprezom.
Informacije o sorbitolu
Veltassa sadrži sorbitol kao dio protuionskog kompleksa. Sadržaj sorbitola iznosi približno 4 g
(10,4 kcal) na 8,4 g patiromera i približno 0,5 g (1,2 kcal) na 1 g patiromera. Bolesnici s rijetkim nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Informacije o kalciju
Veltassa sadrži kalcij kao dio protuionskog kompleksa. Kalcij se djelomično oslobađa i jedan dio se može apsorbirati (vidjeti dio 5.1). Potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike primjene ovog lijeka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika kod kojih postoji rizik od hiperkalcemije. Potrebno je nadzirati razinu kalcija u serumu barem mjesec dana od početka liječenja i kada je to klinički indicirano tijekom liječenja.
Učinak patiromera na druge lijekove
Patiromer može vezati neke lijekove koji se istodobno peroralno primjenjuju, što može smanjiti njihovu apsorpciju u probavnom sustavu. Povećana bioraspoloživost lijekova koji se istodobno primjenjuju nije utvrđena u provedenom ispitivanju interakcije lijekova. Budući da tijelo ne apsorbira niti metabolizira patiromer, postoje ograničeni učinci na djelovanje drugih lijekova.
Stoga je kao mjeru opreza, i na temelju podataka navedenih u nastavku, patiromer potrebno uzeti
u razmaku od najmanje 3 sata od drugih lijekova za peroralnu primjenu.
In vivo ispitivanja
Istodobna primjena patiromera nije utjecala na bioraspoloživost, mjerenu površinom ispod krivulje (AUC), amlodipina, cinakalceta, klopidogrela, furosemida, litija, metoprolola, trimetoprima, verapamila i varfarina. Za te medicinske proizvode odvajanje nije potrebno.
Pokazalo se da istodobna primjena patiromera smanjuje bioraspoloživost ciprofloksacina, levotiroksina i metformina. No, nije bilo interakcije ako je patiromer uzet u razmaku od 3 sata od tih lijekova.
Ispitivanja interakcije provedena su samo u odraslih.
In vitro ispitivanja
In vitro ispitivanja nisu pokazala moguću interakciju patiromera sa sljedećim djelatnim tvarima: alopurinol, amoksicilin, apiksaban, acetilsalicilatna kiselina, atorvastatin, azilsartan, benazepril, bumetanid, kanagliflozin, kandesartan, kaptopril, cefaleksin, dapagliflozin, digoksin, empagliflozin, enalapril, eplerenon, finerenon, fosinopril, glipizid, irbesartan, lizinopril, losartan, olmesartan, perindopril, fenitoin, kvinapril, ramipril, riboflavin, rivaroksaban, sakubitril, sevelamer, spironolakton, takrolimus, torasemid, trandolapril i valsartan.
In vitro ispitivanja pokazala su moguću interakciju patiromera s bisoprololom, karvedilolom, mofetilmikofenolatom, nebivololom, kinidinom i telmisartanom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni patiromera u trudnica.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu patiromera tijekom trudnoće.
Dojenje
Ne očekuju se učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad jer je sistemsko izlaganje patiromeru u žena koje doje zanemarivo. Odluka o tome hoće li se nastaviti s dojenjem ili prekinuti terapiju/suzdržati se od terapije patiromerom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za majku.
Plodnost
Nema podataka o učinku patiromera na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve učinke na reproduktivnu funkciju ili plodnost (vidjeti dio 5.3).
Patiromer ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Većina nuspojava prijavljena u ispitivanjima u odraslih bolesnika bili su hipomagnezemija (1,8 %) i poremećaji probavnog sustava, pri čemu su najčešće prijavljivane nuspojave konstipacija (3,7 %),
proljev (3 %), bol u abdomenu (1,4 %), mučnina (1,3 %) i flatulencija (1 %). Nuspojave poremećaja probavnog sustava općenito su bile blage do umjerene prirode, nije se činilo da su povezane s dozom, općenito su prošle same od sebe ili uz liječenje i nijedna nije prijavljena kao ozbiljna.
Hipomagnezemija je bila blaga do umjerena, a u 0,3 % bolesnika razvila se razina magnezija u serumu
< 1 mg/dl (0,4 mmol/l) (vidjeti dio 4.4). Tablica s popisom nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava (engl. system organ class, SOC) i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10) i manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti.
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Učestalost nije poznata |
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivost(1,2) | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipomagnezemija | ||
| Poremećaji probavnogsustava | konstipacija(3)* proljev(4)*bol u abdomenu(5) mučnina flatulencija* | povraćanje |
*Nuspojave prijavljene i u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.
-
Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.
-
Reakcije preosjetljivosti uključivale su osip, urtikariju, oticanje usne šupljine i usana te su bile blage do umjerene težine.
-
Konstipacija je skupni pojam koji kombinira preporučene pojmove konstipacija i tvrda stolica.
-
Proljev je skupni pojam za proljev i često pražnjenje crijeva.
-
Bol u abdomenu skupni je pojam koji kombinira preporučene pojmove nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu i bol u donjem abdomenu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost patiromera za liječenje hiperkalemije ispitivana je u jednom ispitivanju u 23 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 do 17 godina. Profil nuspojava opažen u pedijatrijskih bolesnika uvelike je odgovarao sigurnosnom profilu u odraslih. Sigurnost patiromera nije ispitivana u bolesnika mlađih od 6 godina.
Nuspojave su prijavljene kod ukupno 4 ispitanika; 3 u dobnoj skupini od 12 do < 18 godina i 1 u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina. U 2 od ovih ispitanika, nuspojave su pripadale poremećajima probavnog sustava, tj. bila je riječ o proljevu, konstipaciji, učestalom pražnjenju crijeva i flatulenciji. Preostale nuspojave lijeka bile su povećane razine kalcija u krvi i hipokalemija. Sve te nuspojave nisu bile ozbiljne i bile su blage do umjerene u pogledu težine.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Budući da prevelike doze patiromera mogu za posljedicu imati hipokalemiju, potrebno je pratiti razine kalija u serumu. Patiromer se izlučuje nakon približno 24 do 48 sati na temelju prosječnog tranzitnog vremena kroz probavni sustav. Ako se utvrdi da je potrebna liječnička intervencija, potrebno je razmotriti odgovarajuće mjere za povećanje razine kalija u serumu.
Pedijatrijska populacija
Doze veće od 25,2 g patiromera dnevno za adolescente u dobi od 12 do 17 godina i doze veće od 12 g za djecu u dobi od 6 do manje od 12 godina nisu ispitane. Budući da prekomjerne doze patiromera mogu dovesti do hipokalemije, potrebno je pratiti razine kalija u serumu. Ako se utvrdi da je potrebna medicinska intervencija, mogu se razmotriti odgovarajuće mjere za obnovu razine kalija u serumu.
Farmakološka svojstva - Veltassa 8,4 g
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje hiperkalemije i hiperfosfatemije. ATK oznaka: V03AE09
Mehanizam djelovanja
Patiromer je polimer koji se ne apsorbira i omogućuje izmjenu kationa, a sadrži kompleks kalcija i sorbitola kao protuion.
Patiromer povećava izlučivanje kalija putem fecesa vezanjem kalija u lumenu probavnog sustava. Vezanje kalija smanjuje koncentraciju slobodnog kalija u lumenu probavnog sustava, što rezultira smanjenjem razina kalija u serumu.
Farmakodinamički učinci
U zdravih odraslih ispitanika patiromer je uzrokovao o dozi ovisno povećanje izlučivanja kalija putem fecesa i odgovarajuće smanjenje izlučivanja kalija putem urina, bez promjene kalija u serumu.
Uzimanje 25,2 g patiromera jedanput dnevno tijekom 6 dana rezultiralo je srednjom vrijednosti povećanja izlučivanja kalija putem fecesa od 1283 mg/dan te srednjom vrijednosti smanjenja izlučivanja kalija putem urina od 1438 mg/dan. Dnevno izlučivanje kalcija putem urina povećalo se u odnosu na početak ispitivanja za 53 mg/dan.
U otvorenom ispitivanju procjene vremena do početka djelovanja, statistički značajno smanjenje kalija u serumu kod bolesnika s hiperkalemijom opaženo je 7 sati nakon prve doze. Nakon prekida uzimanja patiromera, razine kalija ostale su stabilne 24 sata nakon posljednje doze, a zatim su se ponovno povećale tijekom 4-dnevnog razdoblja praćenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, ukupno 99,5 % bolesnika primalo je terapiju inhibitorima
RAAS-a na početku ispitivanja, 87,0 % imalo je kroničnu bolest bubrega (KBB) s eGFR-om
< 60 ml/min/1,73 m2, 65,6 % je imalo dijabetes melitus, a 47,5 % je imalo zatajenje srca.
Ispitivanje 1 (OPAL-HK)
Sigurnost i djelotvornost patiromera dokazana je u dvodijelnom, jednostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju ukidanja terapije kojim se ocjenjivalo ovo liječenje u odraslih bolesnika
s kroničnom bolešću bubrega i hiperkalemijom na stabilnim dozama barem jednog inihibitora RAAS-a
(tj. inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima [ACE inhibitor], blokatora receptora angiotenzina II
[ARB] ili antagonista mineralokortikoidnog receptora [MRA]).
U dijelu A, 243 bolesnika dobivala su patiromer tijekom 4 tjedna. Bolesnici s početnom vrijednošću kalija u serumu od 5,1 mEq/l do <5,5 mEq/l (mmol/l) dobivali su početnu dozu od 8,4 g patiromera dnevno (u obliku podijeljene doze), a bolesnici s početnom vrijednošću kalija u serumu od 5,5 mEq/l do <6,5 mEq/l dobivali su početnu dozu od 16,8 g patiromera dnevno (u obliku podijeljene doze).
Doza je titrana po potrebi na temelju razine kalija u serumu mjerene počevši od 3. dana, a zatim jedanput tjedno do kraja 4-tjednog razdoblja liječenja, s ciljem održavanja razine kalija u ciljnom rasponu (3,8 mEq/l do <5,1 mEq/l). Srednje dnevne doze patiromera bile su 13 g u bolesnika
s razinom kalija u serumu od 5,1 do <5,5 mEq/l, odnosno 21 g u bolesnika s razinom kalija u serumu
od 5,5 do <6,5 mEq/l.
Srednja je dob bolesnika bila 64 godine (54 % u dobi od 65 godina i više, 17 % u dobi od 75 godina i više), 58 % bolesnika bili su muškarci, a 98 % bolesnika bili su bijelci. Otprilike 97 % bolesnika imalo je hipertenziju, 57 % ih je imalo dijabetes tipa 2, a 42 % zatajenje srca.
Srednje razine kalija u serumu i promjena razina kalija u serumu od početne vrijednosti u dijelu A do
4. tjedna u dijelu A prikazane su u Tablici 1. Kao sekundarni ishod u dijelu A, u 76 % (95 % CI: 70 %, 81 %) bolesnika razina kalija u serumu bila je u ciljnom rasponu od 3,8 mEq/l do <5,1 mEq/l
u 4. tjednu dijela A.
Tablica 1: Faza liječenja patiromerom (dio A): mjera primarnog ishoda
| Početna vrijednost kalija | Cjelokupna populacija (n=237) | ||
| 5,1 do <5,5 mEq/l (n=90) | 5,5 do <6,5 mEq/l (n=147) | ||
| Kalij u serumu (mEq/l) | |||
| Početna vrijednost,srednja vrijednost (SD) | 5,31 (0,57) | 5,74 (0,40) | 5,58 (0,51) |
| Promjena u 4. tjednu od početne vrijednosti, srednja vrijednost ± SE (95 % CI) | −0,65 ± 0,05(−0,74; −0,55) | −1,23 ± 0,04(−1,31; −1,16) | −1,01 ± 0,03(−1,07; −0,95) |
| p-vrijednost | <0,001 | ||
U dijelu B, 107 bolesnika s početnom vrijednošću kalija u serumu u dijelu A od 5,5 mEq/l do
<6,5 mEq/l u kojih je kalij u serumu bio u ciljnom rasponu (3,8 mEq/l do <5,1 mEq/l) u 4. tjednu u dijelu A, a koji su i dalje primali inhibitor RAAS-a randomizirano je za nastavak primanja patiromera ili primanje placeba tijekom 8 tjedana kako bi se procijenio učinak ukidanja terapije
patiromerom na kalij u serumu. U bolesnika randomiziranih za primanje patiromera srednja dnevna
doza bila je 21 g na početku dijela B i tijekom dijela B.
Mjera primarnog ishoda dijela B bila je promjena kalija u serumu u odnosu na početnu vrijednost
u dijelu B do prve posjete pri kojoj je razina bolesnikova kalija u serumu prvi put bila izvan raspona od 3,8 do <5,5 mEq/l ili do 4. tjedna dijela B ako je bolesnikova razina kalija u serumu ostala u rasponu. U dijelu B, kalij u serumu u bolesnika na placebu značajno se povećao u odnosu na bolesnike koji su nastavili primati patiromer (p<0,001).
Više bolesnika na placebu (91 % [95 % CI: 83 %, 99 %]) razvilo je razinu kalija u serumu ≥5,1 mEq/l u bilo kojem trenutku tijekom dijela B nego bolesnika koji su primali patiromer (43 % [95 % CI: 30 %, 56 %]), p<0,001. Više bolesnika na placebu (60 % [95 % CI: 47 %, 74 %]) razvilo je razinu kalija
u serumu ≥5,5 mEq/l u bilo kojem trenutku tijekom dijela B nego bolesnika koji su primali patiromer (15 % [95 % CI: 6 %, 24 %]), p<0,001.
U dijelu B ocjenjivan je također potencijal patiromera da omogući istodobno liječenje inhibitorom RAAS-a. Pedeset dva posto (52 %) ispitanika koji su primali placebo prestali su uzimati inhibitor RAAS-a zbog opetovane hiperkalemije u usporedbi s 5 % ispitanika koji su primali patiromer.
Ispitivanje 2 (AMETHYST-DN)
Učinak liječenja patiromerom do 52 tjedna bio je ocijenjen u otvorenom ispitivanju na 304 bolesnika
s kroničnom bolešću bubrega i hiperkalemijom te dijabetesom mellitus tipa 2 na stabilnim dozama inhibitora RAAS-a. Srednja je dob bolesnika bila 66 godina (59,9 % u dobi od 65 godina i više, 19,7 % u dobi od 75 godina i više), 63 % bolesnika bili su muškarci i svi su bili bijelci. Smanjenja kalija
u serumu kod liječenja patiromerom održana su tijekom 1 godine kroničnog liječenja, kao što je prikazano na Slici 1, uz malu incidenciju hipokalemije (2,3 %) pri čemu je većina ispitanika (97,7 %) postigla i održala ciljne razine kalija u serumu (tijekom cijelog razdoblja održavanja, kalij u serumu bio je unutar ciljnog raspona otprilike 80 % vremena). Za bolesnike s početnom vrijednošću kalija
u serumu od >5,0 do 5,5 mEq/l koji su primali početnu dozu od 8,4 g patiromera dnevno, srednja dnevna doza bila je 14 g, a za one s početnom vrijednošću kalija u serumu od >5,5 do <6,0 mEq/l koji su primali početnu dozu od 16,8 g patiromera dnevno, srednja dnevna doza bila je 20 g tijekom cijelog ispitivanja.
Slika 1: Srednja vrijednost kalija u serumu (95 % CI) tijekom vremena
| Početni K+ u serumu >5,0 do 5,5 mEq/l | ||||||||||||||||
| Početni K+ u serumu >5,5 do <6,0 mEq/l | ||||||||||||||||
| Srednja vrijednost (95 % CI) kalija u serumu (mEq/l) | ||||||||||||||||
| Posjet tijekom ispitivanja (tjedni) | Praćenje (dan) | |||||||||||||||
| Broj ispitanika: | ||||||||||||||||
| Stratum s nižim K+: | 218 | 199 | 192 | 175 | 168 | 161 | 161 | 163 | 158 | 156 | 151 | 148 | 149 | 145 | 131 | 126 |
| Stratum s višim K+: | 83 | 73 | 70 | 65 | 62 | 62 | 62 | 61 | 53 | 53 | 53 | 52 | 49 | 49 | 48 | 47 |
Ispitivanje 3 (PEARL-HF)
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa zatajenjem srca kod kojih je klinički indicirano primanje antagonista MRA-a, istraživana je sposobnost patiromera da omogući istodobno liječenje spironolaktonom. Bolesnici su počeli primati spironolakton u dozi od 25 mg dnevno u isto vrijeme kao i randomizirano liječenje (patiromer 12,6 g dva puta dnevno ili placebo) te im je povećana doza do 50 mg dnevno nakon 14. dana ako je kalij u serumu bio >3,5 i
≤5,1 mEq/l. Od 105 bolesnika koji su randomizirani i primili ispitivano liječenje (patiromer 56;
placebo 49), srednja dob bila je 68,3 godine, 60,6 % bili su muškarci, 97,1 % bili su bijelci, a srednji
eGFR bio je 81,3 ml/min. Srednje vrijednosti kalija u serumu na početku ispitivanja bile su 4,71 mEq/l
za patiromer i 4,68 mEq/l za placebo.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti, promjena razine kalija u serumu od početka ispitivanja do kraja razdoblja ispitivanja od 28 dana, bila je značajno niža (p<0,001) u skupini koja je primala patiromer (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata [standardna pogreška srednje vrijednosti]: −0,21 [0,07] mEq/l) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata [standardna pogreška srednje vrijednosti]:
+0,23 [0,07] mEq/l). U skupini koja je primala patiromer također je bilo manje bolesnika s razinama kalija u serumu > 5,5 mEq/l (7,3 % naspram 24,5 %; p=0,027) i više bolesnika koji su primali spironolakton u dozi od 50 mg dnevno (90,9 % naspram 73,5 %, p=0,022).
Ispitivanje 4 (AMBER)
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana istraživana je mogućnost patiromera da dozvoljava istodobno liječenje spironolaktonom u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom i kroničnom bolešću bubrega (KBB). Normokalemični bolesnici počeli su primati spironolakton u dozi od 25 mg dnevno, zajedno s randomiziranom terapijom (patiromer 8,4 g ili placebo dnevno). Patiromer/placebo titriran je svaki tjedan (do 25,2 g dnevno) da bi se kalij u serumu održao u rasponu ≥4,0 mEq/l i ≤5,1 mEq/l. U 3. tjednu ili kasnije, doza spironolaktona
povećana je na 50 mg dnevno za ispitanike sa sistoličkim krvnim tlakom ≥120 mmHg i razinom kalija
u serumu ≤5,1 mEq/l.
Od 295 bolesnika koji su bili randomizirani i primili ispitivanu terapiju (patiromer 147, placebo 148), srednja je dob bolesnika bila 68,1 godina, 51,9 % bolesnika bili su muškarci, 98,3 % bili su bijelci, a srednja vrijednost eGFR-a bila je 35,73 ml/min/1,73 m². Pri randomizaciji, srednje početne vrijednosti kalija u serumu bile su 4,74 mEq/l za patiromer i 4,69 mEq/l za placebo. Udio ispitanika koji su
u 12. tjednu još uvijek primali spironolakton, što je mjera primarnog ishoda djelotvornosti, bio je znatno veći (p<0,0001) u skupini koja je primala patiromer (85,7 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (66,2 %). Značajno više bolesnika primalo je spironolakton u dozi od 50 mg dnevno (69,4 % naspram 51,4 %).
Sveukupno su bolesnici iz skupine koja je primala patiromer nastavili primati spironolakton 7,1 dan duže (95 % CI 2,2–12,0; p=0,0045) od bolesnika iz skupine koja je primala placebo te su primili značajno veće kumulativne doze spironolaktona (2942,3 (SE 80,1) mg naspram 2580,7 (SE 95,8) mg, p=0,0021).
U skupini koja je primala patiromer također je bilo značajno manje bolesnika s razinama kalija
u serumu ≥5,5 mEq/l (35,4 % naspram 64,2 %, p<0,001).
U 12. tjednu, srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka smanjila se za 11,0 mmHg (SD 15,34) u grupi koja je primala spironolakton i placebo te za 11,3 mmHg (SD 14,11) u grupi koja je primala spironolakton i patiromer. Ta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila su statistički značajna unutar obje ispitane skupine (p<0.0001), ali nisu statistički značajna između grupa.
Učinak hrane
U otvorenom ispitivanju 114 bolesnika s hiperkalemijom randomizirano je za uzimanje patiromera jedanput dnevno s hranom ili bez nje. Kalij u serumu na kraju liječenja, promjena od početne vrijednosti kalija u serumu i srednja vrijednost doze patiromera u obje grupe bili su slični.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom ispitivanju s višekratnim dozama procijenjene su djelotvornost, sigurnost i podnošljivost patiromera za oralnu suspenziju u djece i adolescenata u dobi od 6 do < 18 godina s kroničnom bolešću bubrega (KBB) koji nisu ovisni o dijalizi i hiperkalemijom. Nisu bili obuhvaćeni bolesnici s teškim poremećajima probavnog sustava ili operacijom. Ispitivanje je uključivalo 2 faze liječenja;
prva, početna faza utvrđivanja doze u trajanju od 14 dana, nakon koje je uslijedila dugoročna faza liječenja u trajanju do 24 tjedna, s ukupno do 26 tjedana liječenja. Ispitivanje se sastojalo od dvije dobne skupine: od 12 do < 18 godina i od 6 do < 12 godina, a početne doze patiromera u svakoj dobnoj skupini odabrane su na temelju medijana težina. Patiromer se davao jedanput dnevno u obliku praška za oralnu suspenziju.
Sveukupno, 23 ispitanika (14 ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina i 9 ispitanika u dobi od 6 do < 12 godina) završilo je fazu utvrđivanja doze, a 21 ispitanik (12 ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina i 9 ispitanika u dobi od 6 do < 12 godina) završio je fazu dugoročnog liječenja. Nijedan ispitanik nije prekinuo ispitivanje zbog sigurnosnih razloga. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je promjena razine kalija u serumu 14. dana u odnosu na početnu vrijednost. U obje dobne skupine primijećeno je smanjenje razine kalija do 14. dana: srednja vrijednost (SD) promjene razine kalija u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,50 (0,542) mEq/l u dobi od 12 do < 18 godina
i -0,14 (0,553) mEq/l u dobi od 6 do < 12 godina) i održavana je tijekom cijelog ispitivanja za vrijeme liječenja (slika 2).
Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su udio ispitanika s razinom kalija u serumu unutar ciljanog raspona (3,8 do 5,0 mEq/l) 14. dana (faza utvrđivanja doze) i u vrijeme posjeta u bilo kojem trenutku do 6. mjeseca (dugoročna faza liječenja). U dobnoj skupini od 12 do < 18 godina, 50,0 % i 81,8 % ispitanika postiglo je razinu kalija u serumu unutar ciljnog raspona 14. dana, odnosno u 26. tjednu. Izgleda da je doza patiromera od 4,2 g/dan odgovarajuća početna doza za ovu skupinu. U dobnoj skupini od 6 do < 12 godina, samo 12,5 % i 22,2 % bolesnika postiglo je razine kalija u serumu unutar ciljnog raspona 14. dana, odnosno u 26. tjednu.
Slika 2. Srednje vrijednosti (± 95 % CI) razina kalija u serumu (populacija za ispitivanje sigurnosti, N = 23)
PVa D7 D14 T3 T5 T7
T10
T14
Posjet
T18
T22
T26 P1 P2b
Razina kalija u serumu (mEq/l)
7
Serum Potassium (mEq/L)
6
5
BLᵃ D7 D14 W3 W5 W7 W10 W14 W18 W22 W26 FU1 FU2ᵇ
Visit
4
Cohort 1 (Ages 12 to <18): Starting Dose 4.2 g/day
Cohort 2 (Ages 6 to <12): Starting Dose 2 g/day
Kohorta 1 (od 12 do < 18 godina): Početna doza 4,2 g/dan Kohorta 2 (od 6 do < 12 godina): Početna doza 2 g/dan
Napomene: a Početna vrijednost bila je posljednja središnja laboratorijska vrijednost koja nije nedostajala prikupljena prije datuma i vremena primjene prve doze patiromera.
b Praćenje 2 bio je neobavezni posjet, a mogao je biti i telefonski poziv.
Nisu uključeni podaci o razini kalija u serumu na datum ili nakon datuma početka dijalize. PV=Početna vrijednost; CI (engl. confidence interval)=Interval pouzdanosti; D=Dan; P=Praćenje; T=Tjedan.
U dobnoj skupini od 12 do < 18 godina, 14. dana i na kraju liječenja, medijan propisane doze patiromera iznosio je 4,2 odnosno 8,4 g/dan, a srednja vrijednost promjene razine kalija u serumu u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,50, odnosno -1,08 mEq/l. U dobnoj skupini od 6 do < 12 godina, 14. dana i na kraju liječenja, medijan propisane doze patiromera iznosio je 6,0 odnosno 8,0
g/dan, a srednja vrijednost promjene razine kalija u odnosu na početnu vrijednost bila je -0,14, odnosno -0,50 mEq/l. Izgleda da su u ispitanika u dobi od 12 do 17 godina rezultati odnosa doze i odgovora kvalitativno pokazali da je veća doza patiromera povezana s većim smanjenjem razine kalija u serumu u intervalu liječenja. Međutim, u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina, rezultati utvrđivanja doze nisu bili konačni. Stoga su potrebna daljnja ispitivanja patiromera u ispitanika u dobi od 6 do
< 12 godina kako bi se utvrdio omjer koristi i rizika.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Veltassa u djece mlađe od 6 godina za liječenje hiperkalemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Patiromer djeluje vezanjem kalija u probavnom sustavu, pa zato koncentracija u serumu nije značajna za njegovu djelotvornost. Zbog svojstava netopljivosti i nemogućnosti apsorpcije ovog lijeka, ne mogu se provesti brojna klasična farmakokinetička ispitivanja.
Patiromer se izlučuje približno 24 sata do 48 sati nakon uzimanja, na temelju prosječnog tranzitnog vremena kroz probavni sustav.
