Beriplex P/N 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

• Liječenje i perioperacijska profilaksa krvarenja kod stečenog nedostatka koagulacijskih faktora protrombinskog kompleksa, kao što je nedostatak uzrokovan liječenjem antagonistima vitamina K, ili u slučaju predoziranja antagonistima vitamina K, kada je potrebna brza korekcija nedostatka.

• Liječenje i perioperacijska profilaksa krvarenja kod prirođenog nedostatka bilo kojeg koagulacijskog faktora ovisnog o vitaminu K, kada lijekovi sa pročišćenim specifičnim koagulacijskim faktorima nisu dostupni.

Doziranje

U nastavku se navode samo općenite smjernice za doziranje. Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju koagulacijskih poremećaja. Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o indikaciji za liječenje, težini poremećaja, mjestu i opsegu krvarenja te kliničkom stanju bolesnika.

Količinu i učestalost primjene treba izračunati za svakog bolesnika pojedinačno. Intervali doziranja moraju se prilagoditi različitim cirkulacijskim poluvjekovima pojedinih koagulacijskih faktora u protrombinskom kompleksu (vidjeti dio 5.2). Potrebne individualne doze mogu se utvrditi samo na temelju redovitog određivanja plazmatskih vrijednosti pojedinih relevantnih koagulacijskih faktora ili na temelju općih testova za određivanje vrijednosti protrombinskog kompleksa (INR, Quickov test) te kontinuiranim praćenjem kliničkog statusa bolesnika.

U slučaju većih kirurških intervencija, neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije uz pomoć koagulacijskih testova (testovi za određivanje vrijednosti specifičnih koagulacijskih faktora i/ili opći testovi za određivanje vrijednosti protrombinskog kompleksa).

- Krvarenje i perioperacijska profilaksa krvarenja tijekom liječenja antagonistima vitamina K

Doza ovisi o INR-u prije liječenja i ciljnom INR-u. Vrijednost INR-a prije liječenja treba odrediti što bliže vremenu primjene kako bi se izračunala odgovarajuća doza lijeka Beriplex. U sljedećoj se tablici navode približne doze (ml rekonstituiranog lijeka po kg tjelesne težine te IU faktora IX po kg tjelesne težine) potrebne za normalizaciju INR-a (npr. ≤ 1,3) pri različitim početnim vrijednostima INR-a.

Doza se temelji na tjelesnoj težini do najviše 100 kg. Dakle, maksimalna pojedinačna doza (IU faktora IX) za bolesnike tjelesne težine veće od 100 kg ne smije biti veća od 2500 IU za INR od 2,0 do 3,9 te 3500 IU za INR od 4,0 do 6,0 odnosno 5000 IU za INR > 6,0.

Korekcija poremećaja hemostaze izazvanog djelovanjem antagonista vitamina K obično se postiže približno 30 minuta nakon injekcije. U bolesnika koji primaju Beriplex za hitnu reverziju učinaka antagonista vitamina K potrebno je razmotriti istodobnu primjenu

vitamina K s obzirom da on obično počinje djelovati unutar 4 – 6 sati. Klinički podaci ne podupiru ponovljenu primjenu lijeka Beriplex u bolesnika kojima je potrebna hitna reverzija učinaka liječenja antagonistima vitamina K i stoga se ona ne preporučuje.

Navedene preporuke temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovao ograničen broj ispitanika. Budući da povrat i trajanje učinka mogu varirati, obavezno je praćenje INR-a tijekom liječenja.

• Krvarenja i perioperacijska profilaksa kod prirođenog nedostatka bilo kojeg koagulacijskog faktora ovisnog o vitaminu K kada lijekovi sa specifičnim koagulacijskim faktorima nisu raspoloživi

  Izračun potrebne doze koncentrata protrombinskog kompleksa temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja:

  • može se očekivati da će 1 IU faktora IX po kg tjelesne težine povećati plazmatsku aktivnost faktora IX za 1,3% (0,013 IU/ml) normalne vrijednosti

  • može se očekivati da će 1 IU faktora VII po kg tjelesne težine povećati plazmatsku aktivnost faktora VII za 1,7 % (0,017 IU/ml) normalne vrijednosti

  • može se očekivati da će 1 IU faktora II po kg tjelesne težine povećati plazmatsku aktivnost faktora II za 1,9 % (0,019 IU/ml) normalne vrijednosti

  • može se očekivati da će 1 IU faktora X po kg tjelesne težine povećati plazmatsku aktivnost faktora X za 1,9 % (0,019 IU/ml) normalne vrijednosti

Primijenjena doza specifičnog faktora izražava se u internacionalnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim standardom SZO-a za svaki pojedini faktor. Aktivnost specifičnog koagulacijskog faktora u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu plazmu) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za specifičan koagulacijski faktor).

Jedna internacionalna jedinica (IU) aktivnosti koagulacijskog faktora jednaka je količini u jednom ml normalne ljudske plazme.

Primjerice, izračunavanje potrebne doze faktora X temelji se na saznanju da

1 internacionalna jedinica (IU) faktora X po kg tjelesne težine povećava plazmatsku aktivnost faktora X za 0,019 IU/ml.

Potrebna doza određuje se prema sljedećoj formuli:

Potreban broj jedinica = tjelesna težina [kg] x željeni porast faktora X [IU/ml] x 53, gdje je 53 (ml/kg) recipročna vrijednost procijenjene vrijednosti povrata.

Potrebno je imati na umu da se ovaj izračun temelji na podacima prikupljenima u bolesnika koji su primali antagoniste vitamina K. Izračun utemeljen na podacima prikupljenima u zdravih ispitanika dao bi manju procijenjenu vrijednost potrebne doze.

Ako je poznat individualni povrat, onda za izračun doze treba koristiti tu vrijednost.

Informacije specifične za ovaj lijek dostupne su iz kliničkih ispitivanja provedenih u zdravih dobrovoljaca (N = 15) radi ocjenjivanja reverzije učinaka liječenja antagonistima vitamina K kod značajnog akutnog krvarenja (N = 98) ili perioperacijske profilakse krvarenja (N = 43) (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Beriplex u djece i adolescenata još nisu ustanovljene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Doziranje i način primjene u starijih osoba (> 65 godina) jednaki su onima koji se preporučuju za opću populaciju.

Način primjene

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Rekonstituirana otopina primjenjuje se intravenski (brzinom od najviše 8 ml/min*).

Otopina treba biti bistra ili blago opalescentna.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

U slučaju diseminirane intravaskularne koagulacije, pripravci koji sadrže protrombinski kompleks smiju se primijeniti tek nakon što se prekine stanje potrošnje koagulacijskih faktora.

Trombocitopenija uzrokovana heparinom u anamnezi.

Potrebno je potražiti savjet specijalista s iskustvom u liječenju koagulacijskih poremećaja. U bolesnika sa stečenim nedostatkom koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K (npr.

nedostatkom uzrokovanim liječenjem antagonistima vitamina K), Beriplex se smije primijeniti

samo kada je potrebna brza korekcija vrijednosti protrombinskog kompleksa, npr. kod značajnih krvarenja ili hitnih kirurških zahvata. U ostalim je slučajevima obično dovoljno smanjiti dozu antagonista vitamina K i/ili primijeniti vitamin K.

Bolesnici koji primaju antagoniste vitamina K mogu imati podležeće hiperkoagulabilno stanje, koje bi infuzija protrombinskog kompleksa mogla pogoršati.

Kod prirođenog nedostatka bilo kojeg faktora ovisnog o vitaminu K potrebno je primijeniti lijek sa specifičnim koagulacijskim faktorom, ako je on raspoloživ.

Ako nastupe alergijske reakcije ili reakcije anafilaktičkog tipa, treba odmah zaustaviti primjenu lijeka Beriplex (npr. prekinuti injekciju) i uvesti odgovarajuće liječenje. Terapijske mjere ovise o vrsti i težini nuspojave. Treba se pridržavati trenutno važećih medicinskih standarda za liječenje šoka.

Kada se bolesnici s prirođenim ili stečenim nedostatkom liječe ljudskim protrombinskim kompleksom, postoji rizik od tromboze ili diseminirane intravaskularne koagulacije, osobito kod ponovljenih doza. Taj rizik može biti veći kod liječenja izoliranog nedostatka faktora VII jer se tada drugi koagulacijski faktori ovisni o vitaminu K, koji imaju dulje poluvjekove, mogu kumulirati do razina koje su znatno veće od normalnih. Bolesnike koji su primili ljudski protrombinski kompleks treba pomno nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma diseminirane intravaskularne koagulacije ili tromboze.

Zbog rizika od tromboembolijskih komplikacija, potreban je poman nadzor kada se Beriplex daje bolesnicima s koronarnom bolešću srca ili infarktom miokarda u anamnezi, bolesnicima s jetrenom bolešću, perioperacijski ili postoperacijski, novorođenčadi, bolesnicima s rizikom od tromboembolijskih događaja ili diseminirane intravaskularne koagulacije te bolesnicima s

* U kliničkim ispitivanjima lijeka Beriplex, najveća preporučena brzina infuzije za bolesnike tjelesne težine < 70 kg iznosila je 0,12 ml/kg/min (manje od 8 ml/min).

istodobnim nedostatkom inhibitora. U svakoj od tih situacija se moguća korist liječenja lijekom Beriplex mora odvagnuti u odnosu na potencijalni rizik od takvih komplikacija.

U određenim okolnostima, bolesnicima s diseminiranom intravaskularnom koagulacijom može biti potrebno nadomještanje koagulacijskih faktora protrombinskog kompleksa. Međutim, to se nadomještanje može provoditi tek nakon što se prekine stanje potrošnje koagulacijskih faktora (npr. liječenjem podležećeg uzroka, neprekidnom normalizacijom vrijednosti antitrombina III).

Reverzija učinaka antagonista vitamina K izlaže bolesnika riziku od tromboembolijskih događaja uzrokovanih podležećom bolešću. Potrebno je pažljivo razmotriti nastavak antikoagulacije što je prije moguće.

Neželjene reakcije mogu uključivati razvoj trombocitopenije tipa II uzrokovane heparinom (engl. heparin-induced thrombocytopenia, HIT). Karakteristični znakovi HIT-a su pad broja trombocita za > 50% i/ili pojava novih ili neobjašnjene tromboembolijske komplikacije tijekom liječenja heparinom. HIT obično nastupa od 4 do 14 dana nakon početka liječenja heparinom, ali može se razviti već unutar 10 sati u bolesnika koji su nedavno bili izloženi heparinu (unutar proteklih 100 dana).

U pojedinačnim je slučajevima prijavljen nefrotski sindrom nakon pokušaja indukcije tolerancije imunosnog sustava u bolesnika oboljelih od hemofilije B koji su imali inhibitore faktora IX i alergijsku reakciju u anamnezi.

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Beriplex u slučaju perinatalnog krvarenja zbog nedostatka vitamina K u novorođenčadi.

Beriplex sadrži do 343 mg natrija (približno 15 mmol) na 100 ml. O tome treba voditi računa u bolesnika koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Zaštita od prijenosa virusa

Standardne mjere za sprečavanje infekcija koje nastaju kao posljedica primjene lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir darivatelja, probir pojedinačnih uzoraka darovane krvi i pulova plazme na specifične biljege infekcije te poduzimanje učinkovitih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa tijekom proizvodnje. Unatoč tome, kada se primjenjuju lijekovi proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme ne može se u potpunosti isključiti mogućnost prijenosa infektivnih agensa. To se odnosi i na nepoznate ili novootkrivene viruse i ostale patogene.

Mjere koje se poduzimaju smatraju se učinkovitima protiv virusa s ovojnicom, poput virusa humane imunodeficijencije (HIV), virusa hepatitisa B (HBV) i virusa hepatitisa C (HCV), te protiv virusa bez ovojnice, kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

U bolesnika koji redovito/opetovano primaju lijekove proizvedene iz ljudske plazme koji sadrže protrombinski kompleks treba razmotriti odgovarajuće cijepljenje (protiv hepatitisa A i B).

Strogo se preporučuje pri svakoj primjeni lijeka Beriplex u bolesnikov karton upisati naziv i broj serije lijeka kako bi se održala veza između bolesnika i serije lijeka.

Lijekovi koji sadrže ljudski protrombinski kompleks neutraliziraju učinak liječenja antagonistima vitamina K, no interakcije s drugim lijekovima nisu poznate.

Kod provođenja koagulacijskih testova osjetljivih na heparin u bolesnika koji primaju visoke doze ljudskog protrombinskog kompleksa, mora se uzeti u obzir da je heparin jedan od sastojaka primijenjenog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Sigurnost primjene ljudskog protrombinskog kompleksa u trudnoći i za vrijeme dojenja u ljudi nije ustanovljena.

Ispitivanja na životinjama nisu prikladna za ocjenu sigurnosti s obzirom na trudnoću, razvoj embrija/ploda, porođaj ili postnatalni razvoj.

Stoga se tijekom trudnoće i dojenja protrombinski kompleks smije primjenjivati samo ako je to jasno indicirano.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Manje su često primijećene alergijske reakcije ili reakcije anafilaktičkog tipa, uključujući teške anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4).

Nadomjesno liječenje može dovesti do nastanka cirkulirajućih protutijela koja inhibiraju jedan ili više faktora ljudskog protrombinskog kompleksa. Ako se takvi inhibitori razviju, stanje se manifestira kao slab klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije i zatražiti smjernice. Zabilježene su anafilaktičke reakcije u bolesnika s protutijelima na faktore sadržane u lijeku Beriplex.

Često je primijećen porast tjelesne temperature.

Nakon primjene ljudskog protrombinskog kompleksa postoji rizik od tromboembolijskih epizoda (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava lijeka Beriplex

Nuspojave navedene u nastavku temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja, iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet te znanstvenoj literaturi.

U sljedećoj su tablici nuspojave prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustav i preporučeni pojam). Učestalost pojavljivanja na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

Za sigurnost s obzirom na prijenos infektivnih agensa vidjeti dio 4.4. Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Beriplex u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Kako bi se izbjeglo predoziranje, indicirano je redovito praćenje koagulacijskog statusa tijekom liječenja jer se primjena velikih doza koncentrata protrombinskog kompleksa (predoziranje) povezuje sa slučajevima infarkta miokarda, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. U slučaju predoziranja, rizik od tromboembolijskih komplikacija ili diseminirane intravaskularne koagulacije povećan je u bolesnika u kojih postoji rizik od tih komplikacija.