Daurismo 25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Daurismo 25 mg
U kombinaciji s niskom dozom citarabina lijek Daurismo je indiciran za liječenje novodijagnosticirane de novo ili sekundarne akutne mijeloične leukemije (engl. acute myeloid leukaemia, AML) u odraslih bolesnika koji nisu kandidati za standardnu indukcijsku kemoterapiju.
Lijek Daurismo smije propisati samo liječnik koji ima iskustva u primjeni onkoloških lijekova ili mora nadzirati propisivanje.
Doziranje
Preporučena doza je 100 mg glasdegiba jedanput na dan u kombinaciji s niskom dozom citarabina (vidjeti dio 5.1). Potrebno je nastaviti s primjenom glasdegiba dok god bolesnik ostvaruje kliničku korist.
Odgođene ili propuštene doze glasdegiba
Ako bolesnik povrati dozu koju je uzeo, ne smije primijeniti zamjensku dozu, već treba pričekati dok nije vrijeme za uzimanje sljedeće predviđene doze. Ako je bolesnik propustio uzeti dozu ili je nije uzeo u uobičajeno vrijeme, treba je uzeti čim se sjeti osim u slučaju da je prošlo više od 10 sati od predviđenog vremena doziranja, jer onda bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju istovremeno uzeti 2 doze kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Prilagodbe doze
Možda će biti potrebno prilagoditi dozu ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ako je potrebno smanjenje doze, dozu glasdegiba treba smanjiti na 50 mg peroralno jedanput na dan.
Prilagodba doze i smjernice za liječenje pojedinih nuspojava navedene su u tablicama 1, 2, 3 i 4.
Nisu potrebne prilagodbe početne doze na temelju dobi, rase, spola ili tjelesne težine bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Procjena laboratorijskih vrijednosti i odstupanja QT-intervala prije početka liječenja
Potrebno je obaviti kompletnu krvnu sliku, procijeniti razinu elektrolita, bubrežnu i jetrenu funkciju prije početka liječenja i najmanje jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca terapije (vidjeti dio 4.4).
Tablica 1. Prilagodba doze i zbrinjavanje nuspojava – produljenje QT-intervala (produljenje korigiranog QT-intervala na najmanje 2 različita elektrokardiograma (EKG))
| Nuspojava: produljenje EKG QT-intervala | Preporuke za prilagodbu doze i zbrinjavanje |
| Korigirani QT-interval od 480 ms do 500 ms | Procijeniti razine elektrolita i nadomjestiti ih prema kliničkoj potrebi.Procijeniti i prilagoditi istodobno primijenjene lijekove s poznatim učincima produljenja QT-intervala (vidjeti dio 4.5).Pratiti EKG najmanje svaki tjedan tijekom 2 tjedna nakonpovlačenja produljenja QT-intervala na manje od ili jednako 480 ms. |
| Korigirani QT-interval dulji od 500 ms | Procijeniti razine elektrolita i nadomjestiti ih prema kliničkoj potrebi.Procijeniti i prilagoditi istodobno primijenjene lijekove s poznatim učincima produljenja QT-intervala (vidjeti dio 4.5).Prekinuti primjenu lijeka Daurismo.Nastaviti s primjenom lijeka Daurismo u smanjenoj dozi od 50 mg jedanput na dan kada se korigirani QT-interval vrati unutar 30 ms od početne vrijednosti ili manje od odnosno jednako 480 ms. |
| Nuspojava: produljenje EKG QT-intervala | Preporuke za prilagodbu doze i zbrinjavanje |
| Pratiti EKG najmanje svaki tjedan tijekom 2 tjedna nakon povlačenja produljenja QT-intervala.Razmotriti ponovno povećanje doze lijeka Daurismo na 100 mgsvaki dan ako se može utvrditi alternativna etiologija za produljenje QT-intervala. | |
| Produljenje korigiranog QT-intervala i aritmija koja može ugroziti život | Trajno prekinuti primjenu lijeka Daurismo. |
Tablica 2. Prilagodba doze i zbrinjavanje povećanja razina kreatin kinaze i štetnih događaja povezanih s mišićima
| Nuspojava: Težina povećanja razine kreatin kinaze | Preporuke za prilagodbu doze i zbrinjavanje |
| 1. stupanj[povećanje razine kreatin kinaze > GGN – 2,5 x GGN] | Nastaviti primjenjivati lijek Daurismo u istoj dozi i pratiti razine kreatin kinaze svaki tjedan do povratka na početne vrijednosti te nakon toga svaki mjesec. Sve do povratka na početne vrijednosti pratiti simptome povezane s mišićima radi mogućih promjena.Redovno provjeravati bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu) i pobrinuti se da je bolesnik dovoljno hidriran. |
| 2. stupanj bez oštećenja funkcije bubrega(kreatinin u serumu ≤ GGN) [povećanje razine kreatin kinaze > 2,5 x GGN –5 x GGN] | Prekinuti primjenu lijeka Daurismo i pratiti razine kreatin kinaze svaki tjedan do povratka na početne vrijednosti.Sve do povratka na početne vrijednosti pratiti simptome povezane s mišićima radi mogućih promjena. Nakon povratka na početne vrijednosti nastaviti primjenjivati lijek Daurismo u istoj dozi i mjesečno mjerite razine kreatin kinaze.Redovno provjeravati bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu) i pobrinuti se da je bolesnik dovoljno hidriran.Ako se simptomi ponovno pojave, prekinuti primjenu lijeka Daurismo do povratka na početne vrijednosti. Ponovno uvesti lijek Daurismo u dozi od 50 mg dnevno i slijediti iste preporuke za praćenje. Ako se simptomi ne povuku, razmotriti prekid primjene lijeka Daurismo. |
| 3. ili 4. stupanj bez oštećenja funkcije bubrega(kreatinin u serumu ≤ GGN) [3. stupanj (povećanje razine kreatin kinaze > 5 x GGN – 10 x GGN)][4. stupanj (povećanje razine kreatin kinaze > 10 x GGN)] | Prekinuti primjenu lijeka Daurismo i tjedno pratiti razine kreatin kinaze do povratka na početne vrijednosti. Sve do povratka na početne vrijednosti pratiti simptome povezane s mišićima radi mogućih promjena.Redovno provjeravati bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu) i pobrinuti se da je bolesnik dovoljno hidriran.Ako bubrežna funkcija nije oštećena i razine kreatin kinaze se vrate na početne vrijednosti, razmotriti nastavak liječenja lijekom Daurismo u dozi od 50 mg dnevno. Potrebno je mjeriti razine kreatin kinaze svaki tjedan tijekom 2 mjeseca nakon ponovnog uvođenja lijeka Daurismo i nakon toga svaki mjesec. |
| Nuspojava: Težina povećanja razine kreatin kinaze | Preporuke za prilagodbu doze i zbrinjavanje |
| 2., 3. ili 4. stupanj s oštećenjem funkcije bubrega(kreatinin u serumu > GGN prema CTCAE 4.0) | Ako je funkcija bubrega oštećena, prekinuti primjenu lijeka Daurismo i pobrinuti se da je bolesnik dovoljno hidriran te procijeniti druge sekundarne uzroke oštećenja funkcije bubrega.Pratiti razine kreatin kinaze i kreatinina u serumu svaki tjedan do povratka na početne vrijednosti.Sve do povratka na početne vrijednosti pratiti simptome povezane s mišićima radi mogućih promjena.Ako se razine kreatin kinaze i kreatinina u serumu vrate na početne vrijednosti, razmotriti nastavak primjene lijeka Daurismo u dozi od 50 mg dnevno i svaki tjedan mjeriti razine kreatin kinaze tijekom 2 mjeseca te svaki mjesec nakon toga; u protivnom trajno prekinuti liječenje. |
Kratice: CK (engl. creatine kinase) = kreatin kinaza; Cr (engl. creatinine) = kreatinin; GGN = gornja granica normalnog raspona; CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje.
Tablica 3. Prilagodba doze i zbrinjavanje nuspojava – hematološka toksičnost
| Nuspojava: hematološka toksičnost | Preporuke za prilagodbu doze i liječenje |
| Broj trombocita manji od 10 x 109/l tijekom više od 42 dana u odsutnostibolesti | Trajno prekinuti primjenu lijeka Daurismo i niske doze citarabina. |
| Broj neutrofila manji od 0,5 x 109/l tijekom višeod 42 dana u odsutnosti bolesti | Trajno prekinuti primjenu lijeka Daurismo i niske doze citarabina. |
Tablica 4. Prilagodba doze i zbrinjavanje nuspojava – nehematološka toksičnost
| Nuspojava: Nehematološka toksičnost | Preporuke za prilagodbu doze i zbrinjavanjeAko se nuspojava pripisuje niskoj dozi citarabina, a ne lijeku Daurismo, niska doza citarabina može se prilagoditi dok je s primjenom doze lijekaDaurismo potrebno nastaviti. |
| 3. stupanj* | Prekinuti s primjenom lijeka Daurismo i/ili niske doze citarabina dok se simptomi ne poboljšaju na stupanj ≤ 1. ili se vrate na početne vrijednosti.Nastaviti s primjenom iste doze lijeka Daurismo ili smanjene doze od 50 mg.Nastaviti s primjenom niske doze citarabina u istoj ili u smanjenoj dozi od 15 mg ili 10 mg.Ako se iznova javi toksičnost, prekinuti s primjenom lijeka Daurismo i/ili niske doze citarabina.† |
| 4. stupanj* | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Daurismo dok se simptomi ne poboljšaju na stupanj ≤ 1. ili vrate na početne vrijednosti.Nakon povratka na početne vrijednosti nastaviti s liječenjem lijekom Daurismo u dozi od 50 mg ili prekinuti liječenje prema slobodnoj procjenipropisivača. |
* Stupnjevanje prema CTCAE 4.0: 1. stupanj je blage težine, 2. stupanj je umjerene težine, 3. stupanj je teške težine, 4. stupanj ugrožava život.
† Ako je donesena odluka za trajni prekid primjene niske doze citarabina, treba ujedno prekinuti primjenu lijeka Daurismo, osim u slučaju da pojedini bolesnik ostvaruje kliničku korist i podnosi liječenje lijekom Daurismo. Kratice: CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje
Prilagodba doze za istodobnu primjenu s umjerenim induktorima enzima CYP3A4
Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Daurismo s umjerenim induktorima enzima CYP3A4. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu umjerenih induktora enzima CYP3A4, potrebno je povećati dozu lijeka Daurismo prema tome kako bolesnik podnosi povećanje doze, kako je prikazano u tablici 5. Nakon što se umjereni induktor enzima CYP3A4 nije primjenjivao 7 dana, treba nastaviti s primjenom doze lijeka Daurismo koja se uzimala prije početka primjene umjerenog induktora enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Tablica 5. Preporuke za prilagodbu doze lijeka Daurismo kod istodobne primjene umjerenih induktora enzima CYP3A4
| Trenutna doza | Prilagođena doza |
| 100 mg peroralno jedanput na dan | 200 mg peroralno jedanput na dan |
| 50 mg peroralno jedanput na dan | 100 mg peroralno jedanput na dan |
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuju se nikakve prilagodbe doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuju se nikakve prilagodbe doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ne postoje podaci za bolesnike kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Daurismo u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina) nisu ustanovljene. Lijek Daurismo se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji jer ne postoji značajna očekivana terapijska korist u odnosu na postojeće liječenje pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Lijek Daurismo je namijenjen za peroralnu primjenu. Može se uzimati s hranom ili bez nje. Treba poticati bolesnike da uzimaju svoju dozu u približno isto vrijeme svaki dan.
Embriofetalna toksičnost
Na temelju svog mehanizma djelovanja i nalaza dobivenih iz ispitivanja embriofetalne razvojne toksičnosti u životinja, lijek Daurismo može uzrokovati embriofetalnu smrt ili teške urođene mane kada se primjenjuje u trudnica. Potrebno je upozoriti trudnice na mogući rizik za fetus (vidjeti dio 4.6).
Lijek Daurismo ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Potrebno je potvrditi status trudnoće u bolesnica reproduktivne dobi prije početka liječenja lijekom Daurismo. Žene reproduktivne dobi treba upozoriti da uvijek koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Daurismo i još najmanje 30 dana nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).
Muškarci
Glasdegib može biti prisutan u spermi. Bolesnike koji imaju partnerice treba upozoriti na mogući rizik od izlaganja putem sperme i da uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju, uključujući prezervativ (ako je moguće sa spermicidom), čak i nakon vazektomije, kako bi se izbjegla izloženost trudne partnerice ili partnerice reproduktivne dobi tijekom liječenja lijekom Daurismo i još najmanje 30 dana nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).
Ako bolesnica ili partnerica bolesnika zatrudni odnosno posumnja na trudnoću tijekom liječenja lijekom Daurismo ili tijekom 30 dana nakon zadnje doze, mora odmah o tome obavijestiti svog zdravstvenog radnika (vidjeti dio 4.6).
Na temelju saznanja iz nekliničkih ispitivanja sigurnosti glasdegib ima potencijal za oštećenje reproduktivne funkcije u muškaraca. Muškarci trebaju zatražiti savjet o učinkovitom očuvanju plodnosti prije početka liječenja lijekom Daurismo (vidjeti dio 4.6).
Produljenje QT-intervala
U randomiziranom ispitivanju (Ispitivanje 1) na bolesnicima s AML-om i visokorizičnim mijelodisplastičnim sindromom (engl. myelodysplastic syndrome, MDS) koji su liječeni lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina naspram primjene samo niske doze citarabina, produljenje EKG QT-intervala 3./4. stupnja prijavljeno je u 3,5 % bolesnika liječenih lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina u usporedbi s prijavom u 2,4 % bolesnika liječenih samo niskom dozom citarabina.
Treba procjenjivati razine elektrolita prije početka liječenja lijekom Daurismo, najmanje jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, a nakon toga jedanput mjesečno tijekom trajanja terapije. Poremećaje vrijednosti elektrolita treba korigirati.
Treba procijeniti istodobno primijenjene lijekove. Potrebno je i razmotriti primjenu alternativa lijekovima koji imaju poznate učinke produljenja QT-intervala i/ili potencijal snažne inhibicije enzima CYP3A4.
Treba pratiti EKG prije početka primjene lijeka Daurismo, približno tjedan dana nakon početka primjene i nakon toga jedanput mjesečno tijekom sljedeća dva mjeseca kako bi se procijenilo produljenje QTc-intervala. Preporučuje se češće praćenje EKG-a u bolesnika s urođenim sindromom dugog QT-intervala, kongestivnim zatajenjem srca, poremećajima vrijednosti elektrolita ili onih koji uzimaju lijekove sa poznatim učinkom produljenja QTc-interval. EKG treba ponoviti u slučaju abnormalnih nalaza. Poremećaje je potrebno je odmah zbrinuti i razmotriti promjene doze (vidjeti dijelove 4.5).
Praćenje krvne slike i jetrene funkcije
Potrebno je obaviti kompletnu krvnu sliku i procijeniti jetrenu funkciju prije početka terapije i najmanje jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca terapije. Nakon toga je potrebno pratiti jetrenu funkciju i krvnu sliku kako je klinički indicirano, ali najmanje jedanput mjesečno. Možda će biti potrebne prilagodbe doze u slučaju jetrene ili hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.2).
Štetni događaji povezani s mišićima
U Ispitivanju 1 zabilježeni su grčevi u mišićima u 22,6 % bolesnika liječenih lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina u usporedbi s 4,8 % u bolesnika liječenih samo niskom dozom citarabina.
Svi bolesnici koji započinju terapiju lijekom Daurismo moraju biti upoznati s rizikom od pojave štetnih događaja povezanih s mišićima. Mora ih se upozoriti da odmah prijave bilo kakvu neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost koja se pojavi tijekom liječenja lijekom Daurismo ili ako se simptomi ne povlače nakon prekida liječenja.
Razine kreatin kinaze u serumu trebaju se odrediti prije početka primjene lijeka Daurismo i nakon toga prema kliničkoj potrebi (npr. ako su prijavljeni znakovi i simptomi povezani s mišićima).Preporučuje se liječenje kod visokog stupnja povećanja razine kreatin kinaze na temelju važećih standarda medicinske prakse i primjenom odgovarajućih smjernica za liječenje. Treba slijediti preporuke za prilagodbu doze ili zbrinjavanje (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike s postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili čimbenicima rizika za poremećaj funkcije bubrega. Treba procijeniti funkciju bubrega prije početka terapije i najmanje jednom tjedno tijekom prvog mjeseca terapije lijekom Daurismo. Potrebno je pratiti razinu elektrolita i funkciju bubrega jedanput mjesečno tijekom trajanja terapije (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari
Nepodnošenje laktoze
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku glasdegiba
In vitro CYP3A4 je odgovoran za većinu deplecije glasdegiba i pridonosi oblikovanju drugih sporednih oksidativnih metabolita pri čemu CYP2C8 i UGT1A9 igraju sporednu ulogu u metabolizmu glasdegiba.
Tvari koje mogu povećati koncentraciju glasdegiba u plazmi Inhibitori enzima CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor enzima CYP3A4, primijenjen u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana, povećao je srednju vrijednost površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) (AUCinf) za ~2,4 puta i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za 40 % kod jednokratne peroralne doze glasdegiba od 200 mg u zdravih ispitanika. Nužan je oprez kada se daje istodobno sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. boceprevirom, kobicistatom, konivaptanom, itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, telaprevirom, troleandomicinom, vorikonazolom, ritonavirom, grejpom ili sokom od grejpa) jer može doći do povećanja u koncentraciji glasdegiba u plazmi. Ako je to moguće, preporučuje se primjena zamjenskog istodobno primijenjenog lijeka koji nema ili ima samo minimalan potencijal inhibicije enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi koji mijenjaju želučani pH
Zajednička primjena jednokratne doze glasdegiba od 100 mg natašte s višekratnim dozama inhibitora protonske pumpe, rabeprazola, nije dovela do promjene u izloženosti glasdegibu u plazmi (omjer AUCinf: 100,6 %). Dozvoljena je istodobna primjena glasdegiba s lijekovima koji smanjuju želučanu kiselinu (uključujući inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i lokalno djelujuće antacide).
Tvari koje mogu smanjiti koncentraciju glasdegiba u plazmi Induktori enzima CYP3A4
Rifampicin, snažan induktor enzima CYP3A4, primijenjen u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 11 dana, smanjio je srednju vrijednost AUCinf za 70 % i Cmax za 35 % kod jednokratne doze od 100 mg glasdegiba u zdravih ispitanika. Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, enzalutamidom, mitotanom, fenitoinom i gospinom travom) jer je vjerojatno da će smanjiti koncentracije glasdegiba u plazmi.
Simulacije koje koriste farmakokinetsko modeliranje temeljeno na fiziološkoj osnovi upućuju na to da je istodobna primjena efavirenza (umjereni induktor enzima CYP3A4) s glasdegibom smanjila AUCinf glasdegiba za 55 %, a Cmax glasdegiba za 25 %. Treba izbjegavati istodobnu primjenu umjerenih induktora enzima CYP3A4 (npr. bosentana, efavirenza, etravirina, modafinila, nafcilina) jer mogu također smanjiti koncentracije glasdegiba u plazmi (vidjeti dio 4.2).
Učinak glasdegiba na farmakokinetiku drugih lijekova
Farmakodinamičke interakcije
Lijekovi za koje je poznato da produljuju QT-interval
Glasdegib može produljiti QT-interval. Stoga treba pomno razmotriti istodobnu primjenu glasdegiba s drugim lijekovima za koje je poznato da produljuju QT-interval ili izazivaju Torsades de Pointes (kao što su: amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, sotalol, kinidin, droperidol, haloperidol, metadon, moksifloksacin, pimozid) (vidjeti dijelove 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Prijenosnici lijekova
In vitro ispitivanja pokazala su da glasdegib može imati potencijal za inhibiciju prijenosa koji je posredovan P-glikoproteinom (P-gp; gastrointestinalni trakt) i proteinom rezistencije raka dojke (engl.
breast cancer resistance protein, BCRP; sistemski i u gastrointestinalnom traktu) pri klinički značajnim koncentracijama. Stoga je supstrate P-gp-a s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) ili BCRP potrebno primjenjivati s oprezom u kombinaciji s glasdegibom.
In vitro ispitivanja inhibicije prijenosnika
In vitro ispitivanja pokazala su da glasdegib može imati potencijal za inhibiciju (MATE)1 i MATE2K pri klinički značajnim koncentracijama.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Ako se lijek Daurismo primjenjuje u žena reproduktivne dobi, mora ih se upozoriti da izbjegavaju trudnoću. Potrebno je potvrditi nepostojanje trudnoće u bolesnica reproduktivne dobi prije početka liječenja. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja lijekom Daurismo, treba biti obaviještena o mogućim opasnostima po fetus.
Sudeći prema njegovom mehanizmu djelovanja i saznanjima dobivenim iz ispitivanja embriofetalne razvojne toksičnosti u životinja, lijek Daurismo može uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnici. Žena reproduktivne dobi koje uzimaju ovaj lijek moraju uvijek koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Daurismo i još najmanje 30 dana nakon zadnje doze. Ako bolesnica zatrudni ili posumnja da je trudna tijekom liječenja lijekom Daurismo ili tijekom 30 dana nakon primjene zadnje doze, mora odmah o tome obavijestiti svog zdravstvenog radnika (vidjeti dio 4.4).
Muškarci
Glasdegib može biti prisutan u spermi. Muški bolesnici ne smiju donirati spermu tijekom liječenja lijekom Daurismo i još najmanje 30 dana nakon primjene zadnje doze. Bolesnike koji imaju partnerice treba upozoriti na mogući rizik od izlaganja putem sperme i da uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju, uključujući prezervativ (ako je moguće sa spermicidom), čak i nakon vazektomije, kako bi se izbjegla izloženost trudne partnerice ili partnerice reproduktivne dobi tijekom liječenja lijekom Daurismo i najmanje 30 dana nakon zadnje doze. Bolesnici moraju odmah obavijestiti svog zdravstvenog radnika ako njihova partnerica zatrudni tijekom liječenja lijekom Daurismo ili tijekom 30 dana nakon primjene zadnje doze (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Daurismo u trudnica. Sudeći prema njegovom mehanizmu djelovanja i saznanjima dobivenim iz ispitivanja embriofetalne razvojne toksičnosti u životinja, glasdegib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnici (vidjeti dio 5.3). Lijek Daurismo ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti
dio 4.4). Dojenje
Nisu provedena ispitivanja na ljudima kako bi se procijenio učinak glasdegiba na stvaranje mlijeka, njegova prisutnost u majčinom mlijeku ili njegovi učinci na dojenče. Nije poznato izlučuju li se glasdegib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. S obzirom na potencijal glasdegiba za uzrokovanje ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja lijekom Daurismo i još najmanje tjedan dana nakon primjene zadnje doze (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Na temelju saznanja iz nekliničkih ispitivanja sigurnosti, glasdegib ima potencijal za oštećenje reproduktivne funkcije u muškaraca. Muškarci trebaju zatražiti savjet o učinkovitom očuvanju plodnosti prije početka liječenja lijekom Daurismo. Sudeći prema njegovom mehanizmu djelovanja, lijek Daurismo može smanjiti plodnost u žena (vidjeti dio 5.3).
Lijek Daurismo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnici u kojih se tijekom uzimanja lijeka Daurismo pojave umor ili drugi simptomi (npr. grčevi u mišićima, bol, mučnina) koji utječu na sposobnost normalne reakcije moraju biti oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima.
Sažetak profila sigurnosti
Ukupni sigurnosni profil lijeka Daurismo temelji se na podacima dobivenim iz kliničkih ispitivanja, uključujući Ispitivanje 1 na 84 bolesnika s AML-om (N = 75) i visokorizičnim MDS-om (N = 9).
Medijan izlaganja lijeku Daurismo iznosio je 75,5 dana u svim skupovima podataka.
Najčešće prijavljivane (≥ 20%) nuspojave u bolesnika koji su primali lijek Daurismo bile su: anemija (45,2%), hemoragija (45,2%), febrilna neutropenija (35,7%), mučnina (35,7 %), smanjen apetit
(33,3 %), umor (30,9 %), mišićni spazam (30,9 %), trombocitopenija (30,9%), pireksija (29,7%),
proljev (28,5 %), upala pluća (28,5%), disgeuzija (26,1 %), periferni edem (26,1%),
konstipacija (25 %), bol u abdomenu (25%), osip (25 %), zaduha (25%), povraćanje (21,4 %) i smanjenje tjelesne težine (20,2%).
Najčešće prijavljivane nuspojave koje su dovele do smanjenja doze u bolesnika koji su primali lijek Daurismo bile su mišićni spazam (4,7 %), umor (3,5%), febrilna neutropenija (3,5%), anemija (2,3 %), trombocitopenija (2,3%) i i produljenje QT-intervala na elektrokardiogramu (2,3 %). Najčešće prijavljivana nuspojava koja je dovela do trajnog prekida primjene u bolesnika koji su primali lijek Daurismo bila je upala pluća (5,9%), febrilna pneumonija (3,5%) i mučnina (2,3 %).
Tablični popis nuspojava
Tablica 6 prikazuje nuspojave prijavljene kod primjene lijeka Daurismo. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 i < 1/10). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema učestalostima svih stupnjeva.
Tablica 6: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima (N = 84)
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Svi stupnjevi | ||
| Učestalost | Svi stupnjevi (%) | Stupanj ≥ 3 (%) | ||
| Infekcije i infestacije | upala pluća sepsainfekcija mokraćnihputeva | vrlo često često često | 28,55,95,9 | 23,85,91,1 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemijafebrilna neutropenija trombocitopenija neutropenija | vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često | 45,235,730,915,4 | 41,635,730,911,9 |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | smanjen apetit | vrlo često | 33,3 | 3,5 |
| Poremećaji živčanog sustava | disgeuzijaa | vrlo često | 26,1 | 0 |
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Svi stupnjevi | ||
| Učestalost | Svi stupnjevi (%) | Stupanj ≥ 3 (%) | ||
| Srčani poremećaji | produljeniQT-interval naelektrokardiogramub atrijska fibrilacija | čestočesto | 8,37,1 | 3,52,3 |
| Krvožilni poremećaji | krvarenjac | vrlo često | 45,2 | 11,9 |
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | zaduha | vrlo često | 25 | 7,1 |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina proljev konstipacijabol u abdomenud povraćanjestomatitis | vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo čestočesto | 35,728,5252521,44,7 | 2,34,71,102,30 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osipe alopecija | vrlo često vrlo često | 2510,7 | 2,30 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni spazamf artralgija | vrlo često vrlo često | 30,911,9 | 5,90 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umorsmanjenje tjelesne težinepireksija periferni edem | vrlo često vrlo čestovrlo često vrlo često | 30,920,229,726,1 | 14,22,32,30 |
| Pretrage | smanjenje broja trombocita smanjenje broja bijelih krvnih stanica smanjenje brojaneutrofila | vrlo često vrlo čestovrlo često | 16,615,413 | 16,61313 |
a. Disgeuzija uključuje sljedeće preporučene pojmove: disgeuzija, ageuzija.
b. Produljeni QT-interval na elektrokardiogramu uključuje sljedeće preporučene pojmove: produljeni QT-interval na elektrokardiogramu, ventrikularna tahikardija.
c. Krvarenja uključuju sljedeće preporučene pojmove: petehije, epistaksu, kontuziju, hematom, intrakranijalno krvarenje, purpuru, rektalno krvarenje, analno krvarenje, ekhimozu, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje desni, hematuriju, krvarenje, krvarenje u usnoj šupljini, moždano krvarenje, konjunktivno krvarenje, kontuziju oka, krvarenje u oku, krvarenje u želudac, hematemezu, hemoptizu, hemoroidalno krvarenje, hematom na mjestu implantacije, stvaranje modrica na mjestu primjene injekcije, retroperitonealni hematom, subarahnoidno krvarenje, trombotičnu trombocitopeničnu purpuru, trahealno krvarenje, uretralno krvarenje.
d. Bol u abdomenu uključuje sljedeće preporučene pojmove: bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, bol u donjem abdomenu.
e. Osip uključuje sljedeće preporučene pojmove: eritem, svrbež, osip, makularni osip, makulopapulozni osip, pruritični osip.
f. Mišićni spazam uključuje sljedeće preporučene pojmove: nevoljne mišićne kontrakcije, mišićni spazam, napetost mišića, bol u mišićno-koštanom sustavu, mijalgija.
Opis odabranih nuspojava
Mišićni spazam
U Ispitivanju 1 mišićni spazam (svih stupnjeva) bio je prijavljen u 22,6 % bolesnika u skupini liječenoj lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina u usporedbi s 4,8 % bolesnika u skupini liječenoj samo niskom dozom citarabina. Mišićni spazam 3. i 4 stupnja prijavljen je u
4,7 % bolesnika u skupini liječenoj lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina, dok u skupini liječenoj samo niskom dozom citarabina nije prijavljen ni u jednog bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifičnog protulijeka za lijek Daurismo. Liječenje predoziranja lijekom Daurismo trebalo bi se sastojati od simptomatskog liječenja i praćenja EKG-a.
U kliničkim ispitivanjima se glasdegib primjenjivao u dozi do 640 mg/dan. Prijavljene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu bile su: mučnina, povraćanje, dehidracija, hipotenzija, umor, omaglica, hipoksija, pleuralni izljev i periferni edem.
Farmakološka svojstva - Daurismo 25 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XJ03. Mehanizam djelovanja
Glasdegib je inhibitor Hedgehog (Hh) signalnog puta koji se veže na transmembranski protein Smoothened (SMO) te dovodi do smanjene aktivnosti transkripcijskog čimbenika onkogena povezanog s gliomom (engl. Glioma-Associated Oncogene, GLI) i nizvodnog signalnog puta. Hedgehog signalni put potreban je za održavanje populacije leukemijskih matičnih stanica te stoga glasdegib vezanjem na SMO i njegovim inhibiranjem smanjuje razine GLI1 u stanicama AML-a i potencijal stanica AML-a za iniciranje leukemije. Hedgehog put signalizacije ujedno je uključen u rezistenciju na kemoterapiju i ciljnu terapiju. U pretkliničkom modelu AML-a glasdegib je u kombinaciji s niskom dozom citarabina u većoj mjeri inhibirao povećanja veličine tumora nego glasdegib ili niska doza citarabina kada su bili primijenjeni sami. Međutim, mehanizam djelovanja navedene kombinacije nije u potpunosti jasan.
Elektrofiziologija srca
Opaženo je produljenje QT-intervala korigiranog prema srčanoj frekvenciji (engl. corrected QT interval, QTc) u bolesnika liječenih lijekom Daurismo u supraterapijskoj dozi od > 270 mg. Učinak primjene glasdegiba na korigirani QTc-interval procijenjen je u randomiziranom, dvostruko slijepom, četverostruko ukriženom, placebom kontroliranom i otvorenom moksifloksacinom kontroliranom ispitivanju liječenja jednokratnom dozom na 36 zdravih ispitanika. Kod terapijskih koncentracija u plazmi (postignutih s jednokratnom dozom od 150 mg) najveća promjena korigiranog QTc-intervala prilagođena za placebo i početne vrijednosti iznosila je 8,03 ms (90 % CI: 5,85; 10,22 ms). Kod približno dvostruke terapijske koncentracije (supraterapijske doze, postignute s jednokratnom dozom od 300 mg) promjena QTc-intervala iznosila je 13.43 ms (95 % CI: 11,25; 15,61 ms). Moksifloksacin (400 mg), koji je korišten kao pozitivna kontrola, pokazao je prosječnu promjenu QTc-intervala
od 13,87 ms u odnosu na početnu vrijednost. Nijedan od ispitanika nije ispunio kriterije kategorije apsolutnog korigiranog QTc-intervala ≥ 480 ms ili povećanja korigiranog QTc-intervala od ≥ 30 ms od početne vrijednosti nakon bilo kojeg liječenja. Nijedno od odstupanja kod EKG-a nije se smatralo klinički značajnim ili prijavljeno kao štetan događaj od strane ispitivača (vidjeti dio 4.4).
Pored toga su prikupljeni serijski, trostruki EKG-ovi nakon jednokratnog i višekratnog doziranja kako bi se procijenio učinak pojedinačnog lijeka glasdegiba na korigirani QTc-interval u 70 bolesnika s uznapredovalim rakom (od 5 mg do 640 mg jedanput na dan). Na temelju analize izloženosti lijeku i odgovora na izloženost lijeku procijenjena prosječna promjena QTc-intervala od početne vrijednosti
bila je 5,30 ms (95 % CI: 4,40; 6,24 ms) pri srednjoj vrijednosti zabilježenog Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene preporučene doze glasdegiba od 100 mg jedanput na dan.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Primjena lijeka Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina ispitivana je u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 2 (Ispitivanje 1) na ukupno 132 bolesnika, koje je uključivalo 116 bolesnika s prethodno neliječenim de novo ili sekundarnim AML-om koji nisu bili podobni za primanje intenzivne kemoterapije što je bilo definirano ispunjavanjem barem jednog od sljedećih kriterija: a) dob ≥ 75 godina, b) teška srčana bolest, c) početni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status 2 ili d) početna vrijednost kreatinina u
serumu > 1,3 mg/dl. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primali lijek Daurismo (100 mg peroralno jedanput na dan) u kombinaciji s niskom dozom citarabina (20 mg supkutano dva puta na dan od 1. do 10. dana 28-dnevnog ciklusa) (n = 78) ili samo nisku dozu citarabina (n = 38) u
28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici su bili stratificirani prilikom randomizacije prema prognostičkom čimbeniku rizika (dobar/srednji ili loš) na temelju citogenetike.
Početne demografske značajke i značajke bolesti navedene su u tablici 7. Dvije liječene skupine uglavnom su bile izjednačene s obzirom na početne demografske značajke i značajke bolesti. U obje skupine je 40 % bolesnika s AML-om imalo loš citogenetski rizik, dok je 60 % bolesnika imalo dobar/srednji citogenetski rizik.
Djelotvornost je ustanovljena prema poboljšanju u ukupnom preživljenju (ukupno preživljenje se definira od datuma randomizacije do smrti zbog bilo kojeg razloga) u skupini liječenoj lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina, u usporedbi s primjenom samo niske doze citarabina. Nakon medijana praćenja od približno 20 mjeseci s 81 % zabilježenih smrtnih slučajeva skupina liječena kombinacijom lijeka Daurismo s niskom dozom citarabina pokazala se superiornijom od skupine bolesnika s AML-om liječene samo niskom dozom citarabina (slika 1). Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 8.
Tablica 7. Demografske značajke i značajke bolesti u bolesnika s AML-om na početku ispitivanja
| Demografske značajke i značajke bolesti | Daurismo s niskom dozom citarabina(N = 78) | Samo niska doza citarabina(N = 38) |
| Demografski podaci | ||
| Dob | ||
| Medijan (minimum, maksimum) (godine) | 77 (64; 92) | 76 (58, 83) |
| ≥ 75 godina N (%) | 48 (62) | 23 (61) |
| Spol, N (%) | ||
| Muškarci | 59 (76) | 23 (61) |
| Žene | 19 (24) | 15 (39) |
| Rasa, N (%) | ||
| pripadnik bijele rase | 75 (96) | 38 (100) |
| pripadnik crne rase ili Amerikanac afričkog | 1 (1) | 0 (0) |
| podrijetla | ||
| osoba azijskog porijekla | 2 (3) | 0 (0) |
| Značajke bolesti | ||
| Povijest bolesti, N (%) | ||
| De novo AML Sekundarni AML | 38 (49)40 (51) | 18 (47)20 (53) |
| Prije primjene hipometilirajućeg lijeka (decitabin ili azacitidin), N (%) | 11 (14) | 6 (16) |
| ECOG funkcionalni statusa, N (%) | 36 (46) | 20 (53) |
| Demografske značajke i značajke bolesti | Daurismo s niskom dozom citarabina(N = 78) | Samo niska doza citarabina(N = 38) |
| 0 do 12 | 41 (53) | 18 (47) |
| Status citogenetskog rizika, N (%)dobar/srednji loš | 49 (63)29 (37) | 21 (55)17 (45) |
| Teška srčana bolest na početku ispitivanja, N (%) | 52 (67) | 20 (53) |
| Početna vrijednost kreatinina u serumu> 1,3 mg/dl, N (%) | 15 (19) | 5 (13) |
Kratice: AML = akutna mijeloična leukemija; ECOG funkcionalni status = funkcionalni status prema ECOG grupi (engl. Eastern Cooperative Oncology Group); N = broj bolesnika.
a Početni ECOG funkcionalni status nije prijavljen za jednog bolesnika u skupini liječenoj lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina.
Tablica 8. Rezultati djelotvornosti za AML dobiveni iz Ispitivanja 1
| Mjera ishoda/ispitivana populacija | Daurismo s niskom dozomcitarabina | Samo niska doza citarabina |
| OS u ispitivanoj populaciji s AML-om | N = 78 | N = 38 |
| Medijan preživljenja, mjeseci (95 % CI) | 8,3 (4,7; 12,2) | 4,3 (1,9; 5,7) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,463 (0,299; 0,717) | |
| p-vrijednostb | 0,0002 | |
| OS u ispitivanoj populaciji s de novoAML-om | N = 38 | N = 18 |
| Medijan preživljenja, mjeseci (95 % CI) | 6,6 (3,7; 12,4) | 4,3 (1,3; 10,7) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,670 (0,362; 1,239) | |
| p-vrijednostb | 0,0991 | |
| OS u ispitivanoj populaciji sa sekundarnim AML-om | N = 40 | N = 20 |
| Medijan preživljenja, mjeseci (95 % CI) | 9,1 (4,4; 16,5) | 4,1 (1,5; 6,4) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,287 (0,151; 0,548) | |
| p-vrijednostb | < 0,0001 | |
| Skupina dobrog/srednjeg citogenetskog rizika | N = 49 | N = 21 |
| Medijan preživljenja, mjeseci (95 % CI) | 11,1 (7,1; 14,9) | 4,4 (1,8; 8,7) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,417 (0,233; 0,744) | |
| p-vrijednostb | 0,0011 | |
| Skupina lošeg citogenetskog rizika | N = 29 | N = 17 |
| Medijan preživljenja, mjeseci (95 % CI) | 4,4 (3,4; 9,1) | 3,1 (1,1; 6,4) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,528 (0,273; 1,022) | |
| p-vrijednostb | 0,0269 | |
Kratice: AML = akutna mijeloična leukemija; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; N = broj bolesnika; OS (engl. overall survival) = ukupno preživljenje.
a. Omjer hazarda (lijek Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina/samo niska doza citarabina) na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda sa stratifikacijom prema prognostičkim stratama.
b. Jednostrana p-vrijednost stratificiranog log-rang testa temeljenog na citogenetskom riziku.
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja za bolesnike s AML-om
Kratice: CI = interval pouzdanosti; LDAC (engl. low-dose cytarabine) = niska doza citarabina; OS = ukupno preživljenje.
Poboljšanje u OS-u bilo je dosljedno u svim podskupinama unaprijed definiranim prema citogenetskom riziku.
Na temelju odgovora koji je prijavio ispitivač brojčano veća stopa potpunog odgovora (definirano kao apsolutni broj neutrofila ≥ 1000/μl, broj trombocita ≥ 100 000/μl, < 5 % blasta koštane srži, bolest neovisna o transfuziji i bez ekstramedularne bolesti) postignuta je za bolesnike s AML-om u skupini liječenoj lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina (17,9 % [95 % CI: 9,4 %,
26,5 %]) u odnosu na skupinu liječenu samo niskom dozom citarabina (2,6 % [95 % CI: 0,0 %, 7,7 %]).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Daurismo u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju AML-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon jednokratne doze glasdegiba od 100 mg, vršna koncentracija u plazmi brzo se postiže s medijanom Tmax od 2 sata. Nakon ponavljane doze od 100 mg jedanput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, medijan Tmax glasdegiba kretao se u rasponu od približno 1,3 sata do 1,8 sati.
Učinak hrane
Nakon peroralne primjene tableta glasdegiba srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 77,1 % u usporedbi s intravenskom primjenom. Primjena glasdegiba s obrokom s visokim udjelom masti i kalorija dovela je do 16 % niže izloženosti (AUCinf) u usporedbi s primjenom nakon noćnog posta. Utjecaj hrane na farmakokinetiku glasdegiba ne smatra se klinički značajnim. Glasdegib se može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Nakon doziranja glasdegiba od 100 mg jedanput na dan, srednja vrijednost (koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation, CV), % CV) glasdegiba Cmax iznosila je 1252 ng/ml (44 %), dok je AUCtau iznosio 17 210 ng•hr/ml (54 %) u bolesnika koji su bolovali od raka.
Distribucija
Glasdegib je 91 % vezan za proteine ljudske plazme in vitro. Srednja vrijednost (% CV) prividnog volumena distribucije (Vz/F) iznosila je 188 (20) l nakon primjene jednokratne doze od 100 mg glasdegiba u bolesnika s hematološkim malignim bolestima.
Biotransformacija
Primarni metabolički putevi glasdegiba obuhvaćali su N-demetilaciju, glukuronidaciju, oksidaciju i dehidrogenaciju. U plazmi je N-dezmetil metabolit glasdegiba činio 7,9 %, a N-glukuronid metabolit glasdegiba 7,2 % cirkulirajuće radioaktivnosti. Drugi metaboliti u plazmi pojedinačno su činili < 5 % cirkulirajuće radioaktivnosti.
In vitro ispitivanja interakcija
In vitro inhibicija i indukcija CYP enzima
In vitro ispitivanja pokazala su da inhibitori i induktori enzima CYP3A4 utječu na glasdegib. Vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Srednja vrijednost (± SD) poluvijeka glasdegiba u plazmi iznosila je 17,4 ± 3,7 sati nakon primjene jednokratne doze od 100 mg glasdegiba u bolesnika. Geometrijska srednja vrijednost peroralnog klirensa nakon višekratnog doziranja iznosila je 6,45 l/h. Nakon peroralne primjene 100 mg radioaktivno obilježene doze glasdegiba u zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost radioaktivnosti izmjerene u urinu iznosila je 48,9 % dozirane radioaktivnosti, a u stolici 41,7 % . Ukupna srednja vrijednost masene bilance dozirane radioaktivnosti u izlučevinama iznosila je 90,6 %. Nepromijenjeni glasdegib bio je glavni oblik u ljudskoj plazmi i činio 69,4 % ukupnog materijala povezanog s lijekom. Nepromijenjeni glasdegib nađen u urinu činio je 17,2 %, a u stolici 19,5 % doze.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost glasdegibu u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax i AUCtau) povećavala se razmjerno dozi za raspon doziranja od 5 mg do 600 mg jedanput na dan.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Podaci dobiveni iz posebnog farmakokinetičkog ispitivanja pokazali su da su izloženosti ukupnom glasdegibu u plazmi (AUCinf i Cmax) bile slične među ispitanicima s normalnom funkcijom jetre i ispitanicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), dok je u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) geometrijska srednja vrijednost AUCinf bila 24 % niža, a za Cmax 42 % niža nego u skupini s normalnom funkcijom jetre. Izloženost nevezanom glasdegibu (AUCinf za nevezani lijek) povećala se za 18 % u ispitanika s umjerenim, a 16 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Vršna izloženost nevezanom glasdegibu (Cmax za nevezani lijek) povećala se za 1 % kod umjerenog oštećenja funkcije
jetre, a smanjila za 11 % kod teškog oštećenja funkcije jetre, u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Te promjene se ne smatraju klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci dobiveni iz posebnog farmakokinetičkog ispitivanja u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega pokazuju da se izloženost ukupnom glasdegibu (AUCinf) povećala za 105 % kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min), a za
102 % kod teškog (eGFR < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, u odnosu na ispitanike s normalnom (eGFR ≥ 90 ml/min) funkcijom bubrega. Vršna izloženost glasdegibu (Cmax) povećala se za 37 % u ispitanika s umjerenim, a za 20 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega. Te promjene se ne smatraju klinički značajnim.
Starije osobe
Od ukupnog broja bolesnika koji su bili raspodijeljeni u skupinu liječenu lijekom Daurismo u kombinaciji s niskom dozom citarabina (n = 88; Ispitivanje 1), 97,7 % je imalo 65 ili više godina, a 60,2 % je imalo 75 ili više godina. Ispitivanje 1 nije uključilo dovoljan broj bolesnika mlađih od
65 godina kako bi ustanovilo razlike u nuspojavama koje su prijavljivali bolesnici stariji od 65 godina.
Dob, rasa, spol i tjelesna težina
Postoje ograničeni podaci u bolesnika mlađih od 65 godina. Analize populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika (n = 269) pokazuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola, rase i tjelesne težine na farmakokinetiku glasdegiba.
