Opdualag 240 mg/80 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Opdualag 240 mg/80 mg
Opdualag je indiciran za primjenu u prvoj liniji liječenja uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s ekspresijom PD-L1 na tumorskim stanicama < 1 %.
Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju raka.
Bolesnicima koji se liječe lijekom Opdualag mora se dati kartica s upozorenjima za bolesnika te ih se mora upozoriti na rizike liječenja lijekom Opdualag (vidjeti i uputu o lijeku).
PD-L1 testiranje
Bolesnike treba odabrati za liječenje lijekom Opdualag na temelju tumorske ekspresije PD-L1 potvrđene putem validiranog testa (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza za odrasle i adolescente u dobi od 12 godina i starije je 480 mg nivolumaba i 160 mg relatlimaba svaka 4 tjedna primijenjeno intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta. Ta je doza određena za adolescentne bolesnike teške najmanje 30 kg (vidjeti dio 5.2).
Liječenje lijekom Opdualag treba nastaviti sve dok je primjetna klinička korist ili do trenutka kad bolesnik više ne može podnositi liječenje. Ne preporučuje se povećanje ni smanjenje doze. Ovisno o
sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka. Smjernice za trajni prekid liječenja ili odgodu primjene doze opisane su u tablici 1. Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunosno uzrokovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.
Tablica 1: Preporučene modifikacije liječenja lijekom Opdualag
| Imunosnouzrokovana nuspojava | Težina | Modifikacija liječenja |
| Imunosno uzrokovan pneumonitis | Pneumonitis 2. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju radiografskeabnormalnosti i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima |
| Pneumonitis 3. ili 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovan kolitis | Proljev ili kolitis 2. ili 3. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je ono potrebno |
| Proljev ili kolitis 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovan hepatitis | Aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) više od 3 i do 5 puta iznad gornje granice normale (GGN)iliukupan bilirubin više od 1,5 i do 3 puta iznad GGN-a | Odgoditi primjenu doze(a) dok se laboratorijske vrijednosti ne vrate na početne i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je ono potrebno |
| AST ili ALT više od 5 puta iznad GGN-a bez obzira na početnu vrijednostiliukupan bilirubin više od 3 puta iznad GGN-ailiistodobno povišenje vrijednosti AST ili ALT više od 3 puta iznad GGN-a i povišenje ukupnogbilirubina na više od 2 puta iznad GGN-a | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovan nefritis i disfunkcija bubrega | Povišenje razine kreatinina2. ili 3. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se razina kreatinina ne vrati na početnu vrijednost i dokse ne dovrši liječenje kortikosteroidima |
| Povišenje razine kreatinina4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovane endokrinopatije | Simptomatska hipotireoza, hipertireoza, hipofizitis2. ili 3. stupnja Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2. stupnjaDijabetes 3. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima (ako je ono potrebno za liječenje simptoma akutne upale). Liječenje treba nastaviti uz hormonsku nadomjesnuterapijua pod uvjetom da nema nikakvih simptoma |
| Hipotireoza 4. stupnjaHipertireoza 4. stupnjaHipofizitis 4. stupnja Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 3. ili 4. stupnjaDijabetes 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Imunosno uzrokovane kožne nuspojave | Osip 3. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenjekortikosteroidima |
| Sumnja na Stevens-Johnsonovsindrom (SJS) ili toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) | Odgoditi primjenu doze(a) | |
| Osip 4. stupnja Potvrđen SJS/TEN | Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.4) |
| Imunosnouzrokovana nuspojava | Težina | Modifikacija liječenja |
| Imunosno uzrokovan miokarditis | Miokarditis 2. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidimab |
| Miokarditis 3. ili 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje | |
| Ostale imunosno uzrokovane nuspojave | 3. stupnja (prvi nastup) | Odgoditi primjenu doze(a) |
| 4. stupnja ili rekurentna nuspojava3. stupnja; nuspojava2. ili 3. stupnja koja ne prolazi unatoč modifikacijama liječenja; nemogućnost smanjenja dozekortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalent na dan | Trajno prekinuti liječenje | |
| Sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravisc | Sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis 2. stupnja | Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidimab |
| Sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa imiastenije gravis 3. ili 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje |
Napomena: Stupnjevi toksičnosti u skladu su s verzijom 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v5).
a Preporuka za primjenu hormonske nadomjesne terapije navedena je u dijelu 4.4.
b Sigurnost ponovnog uvođenja lijeka Opdualag u bolesnika koji su prethodno imali imunosno uzrokovan miokarditis nije poznata.
c Manifestira se kao preklapanje dvaju ili svih triju stanja. U svrhu ocjene preporučene modifikacije liječenja lijekom Opdualag potrebno je uzeti u obzir najteži stupanj prema kriterijima CTCAE iz pojedinačnih događaja.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Opdualag u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.
Način primjene
Opdualag je namijenjen samo za intravensku primjenu. Primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta.
Opdualag se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.
Opdualag se može primjeniti bez razrjeđivanja ili se može prije primjene razrijediti 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze (vidjeti dio 6.6).
Za upute o pripremi i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Procjena PD-L1 statusa
Prilikom procjene PD-L1 statusa tumora, važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju.
Imunosno uzrokovane nuspojave
Kod primjene nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom može doći do imunosno uzrokovanih nuspojava koje treba na prikladan način zbrinuti, što uključuje i uvođenje liječenja kortikosteroidima i modifikacije liječenja (vidjeti dio 4.2).
Istodobno se mogu javiti imunosno uzrokovane nuspojave koje zahvaćaju više od jednog tjelesnog sustava.
Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati (najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze) jer nuspojava lijeka Opdualag može nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom terapije ili nakon prekida terapije.
U slučaju sumnje na imunosno uzrokovane nuspojave treba napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i primijeniti kortikosteroide. Ako se za liječenje nuspojave primjenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova se doza mora smanjivati postupno tijekom najmanje
1 mjeseca nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može dovesti do pogoršanja ili ponovnog povrata nuspojave. Ako unatoč primjeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.
Podaci iz opservacijskih ispitivanja upućuju na to da bi rizik od imunosno uzrokovanih nuspojava nakon terapije inhibitorom kontrolnih točaka imunosnog sustava mogao biti povećan u bolesnika s otprije postojećom autoimunom bolešću u usporedbi s rizikom u bolesnika koji nemaju otprije postojeću autoimunu bolest. Uz to, razbuktavanja podležeće autoimune bolesti bila su česta, ali većinom blaga i mogla su se zbrinuti. Ipak, podaci specifični za kombinaciju nivolumaba i relatlimaba su ograničeni.
Liječenje lijekom Opdualag ne smije se nastaviti dok bolesnik prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugog imunosupresivnog lijeka. Bolesnicima koji primaju imunosupresivnu terapiju može se profilaktički davati antibiotike radi sprječavanja oportunističkih infekcija.
Liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunosno uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunosno uzrokovana nuspojava opasna po život.
Imunosno uzrokovan pneumonitis
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećeni su teški pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, uključujući slučaj sa smrtnih ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa poput radiografskih promjena (npr. fokalnih zasjenjenja nalik na mliječno staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju se isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.
U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stupnja, liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.
U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stupnja potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti.
Imunosno uzrokovan kolitis
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećeni su težak proljev ili kolitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg nastupa proljeva i dodatnih simptoma kolitisa, poput boli u abdomenu te sluzi i/ili krvi u stolici. U bolesnika s imunosno uzrokovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV) infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije proljeva te se stoga moraju provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage i dodatni pregledi. Ako se potvrdi dijagnoza imunosno uzrokovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promjenu kortikosteroidne terapije.
U slučaju proljeva ili kolitisa 4. stupnja liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
U slučaju proljeva ili kolitisa 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti.
U slučaju proljeva ili kolitisa 2. stupnja liječenje lijekom Opdualag potrebno je odgoditi. Ako proljev ili kolitis potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se, ako je potrebno, nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti.
Imunosno uzrokovan hepatitis
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećen je težak hepatitis (vidjeti
dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih razina transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.
Ako se AST ili ALT povisi više od 5 puta iznad GGN-a bez obzira na početnu vrijednost, ukupni bilirubin na više od 3 puta iznad GGN-a odnosno ako se AST ili ALT povisi više od 3 puta iznad GGN- uz istodobno povišenje bilirubina više od 2 puta iznad GGN-a, liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
Ako se AST/ALT povisi više od 3 i do 5 puta iznad GGN-a ili se ukupni bilirubin povisi više od 1,5 i do 3 puta iznad GGN-a, liječenje lijekom Opdualag potrebno je odgoditi. Ako povišenja tih laboratorijskih vrijednosti potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj
0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se, ako je potrebno, nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti.
Imunosno uzrokovan nefritis i bubrežna disfunkcija
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećeni su težak nefritis i disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa ili disfunkcije bubrega. U većine bolesnika prisutno je asimptomatsko povećanje razine kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane s bolešću.
U slučaju povišenja razine kreatinina 4. stupnja liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
U slučaju povišenja razine kreatinina 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti.
Imunosno uzrokovane endokrinopatije
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde), hipofizitis (uključujući hipopituitarizam) i dijabetes.
Slučajevi dijabetičke ketoacidoze primijećeni su kod monoterapije nivolumabom te bi do njih moglo doći i kod terapije nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, hiperglikemije te mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, periodički tijekom liječenja te prema potrebi na temelju kliničke procjene). U bolesnika se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu nalikovati drugim uzrocima, poput metastaza u mozgu ili podležeće bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunosno uzrokovanima.
Disfunkcija štitnjače
U slučaju simptomatske hipotireoze potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i po potrebi uvesti nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače. U slučaju simptomatske hipertireoze potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i po potrebi uvesti antitireoidni lijek. Ako se sumnja na akutnu upalu štitnjače, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se, ako je potrebno, nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju štitnjače kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije.
Primjena lijeka Opdualag mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasne hipertireoze ili hipotireoze (4. stupanj).
Insuficijencija nadbubrežne žlijezde
Liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti u slučaju teške (3. stupanj) ili po život opasne (4. stupanj) insuficijencije nadbubrežne žlijezde. U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde 2. stupnja potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i po potrebi uvesti fiziološku nadomjesnu terapiju kortikosteroidima. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju nadbubrežne žlijezde i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće kortikosteroidne nadomjesne terapije.
Hipofizitis
Primjena lijeka Opdualag mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog hipofizitisa (4. stupanj). U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stupnja potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i po potrebi uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se, ako je potrebno, nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju hipofize i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije.
Dijabetes melitus
U slučaju simptomatskog dijabetesa potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i po potrebi uvesti inzulinsku nadomjesnu terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti razinu šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće inzulinske nadomjesne terapije. Primjena lijeka Opdualag mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog dijabetesa.
Imunosno uzrokovane kožne nuspojave
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećen je težak osip (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Opdualag potrebno je odgoditi u slučaju osipa 3. stupnja te prekinuti u slučaju osipa
4. stupnja. Težak osip treba zbrinuti visokim dozama kortikosteroida ekvivalentnima 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
Slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod primjene Opdualaga (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave simptomi ili znakovi SJS-a ili TEN-a, liječenje lijekom Opdualag treba odgoditi, a bolesnika uputiti u specijaliziranu jedinicu na procjenu i liječenje. Ukoliko se kod bolesnika potvrdi SJS ili TEN uz primjenu lijeka Opdualag, preporučuje se trajan prestanak liječenja (vidjeti dio 4.2).
Potreban je oprez kada se primjena lijeka Opdualag razmatra u bolesnika koji su već doživjeli tešku ili po život opasnu nuspojavu na koži tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunosni sustav.
Imunosno uzrokovan miokarditis
Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom primijećen je teški imunosno uzrokovan miokarditis. Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Bolesnike sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba ocijeniti zbog mogućeg miokarditisa. Ako se posumnja na miokarditis, treba odmah uvesti visoku dozu steroida (prednizon u dozi od 1 – 2 mg/kg na dan ili metilprednizolon u dozi od 1 – 2 mg/kg na dan) te bez odgode potražiti savjet kardiologa i učiniti dijagnostičku obradu u skladu s važećim kliničkim smjernicama. Kada se dijagnoza miokarditisa potvrdi, liječenje lijekom Opdualag potrebno je odgoditi ili trajno prekinuti kako je opisano u nastavku.
U slučaju miokarditisa 3. ili 4. stupnja, liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona (vidjeti dio 4.2).
U slučaju miokarditisa 2. stupnja potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, može se razmotriti nastavak liječenja lijekom Opdualag nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Ostale imunosno uzrokovane nuspojave
Sljedeće klinički značajne imunosno uzrokovane nuspojave prijavljivane su u bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom: uveitis, pankreatitis, gastritis, Guillain-Barréov sindrom, miozitis/rabdomioliza, miastenija gravis, sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis, encefalitis, hemolitička anemija, sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).
Sljedeće klinički značajne imunosno uzrokovane nuspojave prijavljivane su u bolesnika liječenih nivolumabom u monoterapiji ili nivolumabom u kombinaciji s drugim odobrenim lijekovima: demijelinizacija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), miastenični sindrom, aseptički meningitis, sarkoidoza, duodenitis, hipoparatireoza i neinfektivni cistitis.
U slučaju sumnje na imunosno uzrokovane nuspojave treba napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i primijeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje liječenje lijekom Opdualag može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunosno uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunosno uzrokovana nuspojava opasna po život.
Slučajevi sindroma preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis (manifestira se kao preklapanje dvaju ili svih triju stanja), neki od njih sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom. Rano prepoznavanje i agresivno liječenje presudni su u rješavanju povezanog morbiditeta i rizika od smrtnog ishoda.
U slučajevima sindroma preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis 3. ili 4. stupnja primjena lijeka Opdualag mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2). Treba uvesti liječenje kortikosteroidima u skladu s kliničkim indikacijama.
U slučajevima sindroma preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis 2. stupnja potrebno je odgoditi primjenu lijeka Opdualag i uvesti liječenje kortikosteroidima prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.2). Nakon što nastupi poboljšanje, može se razmotriti nastavak liječenja lijekom Opdualag nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba prilagoditi kako je klinički indicirano, a liječenje lijekom Opdualag mora se trajno prekinuti.
Ostala važna upozorenja i mjere opreza, uključujući učinke skupine
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa u bolesnika koji su se liječili PD-1 inhibitorima. Liječenje nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom može povećati rizik od odbacivanja solidnih organa u bolesnika kojima su transplantirani. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.
Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji, nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom i nivolumabom u kombinaciji s drugim lijekovima primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), a događaj sa smrtnim ishodom prijavljen je pri primjeni nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom. Potreban je oprez kod primjene nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primjenu nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom i započeti s liječenjem HLH-a.
U bolesnika liječenih nivolumabom prije ili nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) prijavljeni su slučajevi u kojima je brzo nastupila teška reakcija presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD), od kojih su neki imali smrtni ishod. Liječenje nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom može povećati rizik od teškog GVHD-a i smrti u bolesnika prethodno podvrgnutih alogenom HSCT-u, prvenstveno onih koji imaju GVHD u anamnezi. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u odnosu na potencijalni rizik.
Reakcije na infuziju
U kliničkim ispitivanjima nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške ili po život opasne reakcije na infuziju, mora se prekinuti infuzija lijeka Opdualag i primijeniti odgovarajuća medicinska terapija. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati Opdualag uz strogi nadzor i primjenu preventivne terapije sukladno nacionalnim smjernicama za profilaksu reakcija na infuziju.
Bolesnici isključeni iz pivotalnog ispitivanja uznapredovalog melanoma
Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja zahtijevaju sistemsko liječenje umjerenim ili visokim dozama kortikosteroida ili imunosupresivima, uvealnim melanomom, aktivnim ili neliječenim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama te oni s anamnezom miokarditisa, povišenim razinama troponina > 2 puta iznad GGN-a ili funkcionalnim statusom ≥ 2
prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke skupine (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) isključeni su iz pivotalnog kliničkog ispitivanja nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom. S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s relatlimabom u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera mogućih koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.
Kartica za bolesnika
Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom Opdualag. Bolesnik će dobiti karticu za bolesnika i upute o tome da je uvijek mora nositi sa sobom.
Nivolumab i relatlimab ljudska su monoklonska protutijela te na njima stoga nisu vršena ispitivanja interakcija. Budući da se monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 (CYP) ni drugim enzimima koji metaboliziraju djelatne tvari, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku relatlimaba ili nivolumaba.
Ne očekuje se da će nivolumab i relatlimab utjecati na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari koje se metaboliziraju enzimima CYP na temelju činjenice da nivolumab i relatlimab ne moduliraju citokine u značajnoj mjeri te stoga nemaju učinka na ekspresiju enzima citokroma P450.
Sistemska imunosupresija
Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku liječenja, prije uvođenja nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom, jer ti lijekovi mogu utjecati na njegovo farmakodinamičko djelovanje. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom za liječenje imunosno uzrokovanih nuspojava.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Ne preporučuje se koristiti Opdualag u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Učinkovitu kontracepciju treba koristiti najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Opdualag.
Trudnoća
Podaci o primjeni nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom u trudnica ograničeni su. Na temelju njegova mehanizma djelovanja i podataka iz ispitivanja na životinjama, nivolumab u kombinaciji s relatlimabom može uzrokovati štetne posljedice za plod ako se primijeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama koje su primale nivolumab ukazala su na embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Poznato je da ljudski IgG4 prolazi placentalnu barijeru, a nivolumab i relatlimab su IgG4. Stoga može doći do prijenosa nivolumaba i relatlimaba s majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se koristiti Opdualag tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se nivolumab i/ili relatlimab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana po porodu, uz smanjenje koncentracije ubrzo nakon toga; posljedično, rizik po dojeno dijete ne može se isključiti u tom kratkom razdoblju. Nakon toga, Opdualag se može primjenjivati tijekom dojenja ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak nivolumaba i/ili relatlimaba na plodnost. Stoga je učinak nivolumaba i/ili relatlimaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.
Opdualag malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava poput umora i omaglice (vidjeti dio 4.8), bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima dok ne budu sigurni da Opdualag ne utječe štetno na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Nivolumab u kombinaciji s relatlimabom povezuje se s imunosno uzrokovanim nuspojavama (vidjeti
„Opis odabranih nuspojava” u nastavku). Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.
Najčešće nuspojave su: umor (44%), mišićno-koštana bol (34%), osip (30%), proljev (30%),
artralgija (29%), svrbež (28%), glavobolja (21%), mučnina (21%), kašalj (18%), hipotireoza (18%),
smanjen apetit (16%), bol u abdomenu (16%), vitiligo (14%), infekcija mokraćnih puteva (14%),
pireksija (13%), zatvor (13%), infekcija gornjih dišnih puteva (12%), dispneja (12%),
povraćanje (12%), omaglica (10%) i edem (10%).
Najčešće ozbiljne nuspojave su insuficijencija nadbubrežne žlijezde (1,4%), anemija (1,4%), proljev (1,4%), kolitis (1,1%), miokarditis (1,1%), i infekcija mokraćnih puteva (1,1%). Incidencija nuspojava 3. – 5. stupnja u bolesnika s uznapredovalim melanomom (neresektabilnim ili
metastatskim) bila je 47% za bolesnike liječene nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom i 38% za bolesnike liječene nivolumabom.
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom procijenjena je u 355 bolesnika s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom (ispitivanje CA224047). Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom uz medijan praćenja od 19,94 mjeseci prikazane su u tablici 2. Prethodno navedene učestalosti i učestalosti navedene u tablici 2 temelje se na učestalostima štetnih događaja iz svih uzroka. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave u kliničkim ispitivanjima
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | infekcija mokraćnih puteva, infekcija gornjih dišnih puteva |
| Često | folikulitis |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | anemijaa, limfopenijaa, leukopenijaa, neutropenijaa |
| Često | trombocitopenijaa, eozinofilija |
| Manje često | hemolitička anemija |
| Endokrini poremećaji | |
| Vrlo često | hipotireoza |
| Često | insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipofizitis, hipertireoza, tireoiditis |
| Manje često | hipopituitarizam, hipogonadizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | smanjen apetit |
| Često | dijabetes mellitus, hipoglikemijaa, smanjenje tjelesne težine, hiperuricemija, hipoalbuminemija, dehidracija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | zbunjenost |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | omaglica, glavobolja |
| Često | periferna neuropatija, disgeuzija |
| Manje često | encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, optički neuritis, miastenija gravis, sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravisc |
| Poremećaji oka | |
| Često | uveitis, oštećenje vida, suhoća oka, pojačano suzenje |
| Manje često | sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, hiperemija oka |
| Srčani poremećaji | |
| Često | miokarditis |
| Manje često | perikardijalni izljev |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često | flebitis |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | dispneja, kašalj |
| Često | pneumonitisb, pleuralni izljev, nazalna kongestija |
| Manje često | astma |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija |
| Često | kolitis, pankreatitis, gastritis, disfagija, stomatitis, suha usta |
| Manje često | ezofagitis |
| Rijetko | egzokrina insuficijencija gušterače |
| Nepoznato | celijakija |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često | hepatitis |
| Manje često | kolangitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | osip, vitiligo, svrbež |
| Često | alopecija, lihenoidna keratoza, psorijaza, urtikarija, reakcija fotoosjetljivosti, suha koža |
| Manje često | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, pemfigoid |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | mišićno-koštana bol, artralgija |
| Često | artritis, mišićni spazmi, mišićna slabost |
| Manje često | miozitis, Sjogrenov sindrom, reumatska polimijalgija, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Često | zatajenje bubrega, proteinurija |
| Manje često | nefritis |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Manje često | azoospermija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | edem, umor, pireksija |
| Često | bolest slična gripi, zimica |
| Rijetko | serozitis |
| Pretrage | |
| Vrlo često | povišene razine AST-aa, povišene razine ALT-aa, hiponatrijemijaa, povišene razinekreatininaa, povišene razine alkalne fosfatazea, hipokalcijemijaa, hipomagnezijemijaa,hiperkalijemijaa, hiperkalcijemijaa, hipokalijemijaa, hipernatrijemijaa, povišene razine bilirubinaa |
| Često | hipermagnezijemijaa, povišene razine troponina, povišene razine gama-glutamiltransferaze, povišene razine laktat dehidrogenaze u krvi, povišene razine lipaze, povišene razine amilaze, povišene vrijednosti c-reaktivnog proteina |
| Manje često | povišena stopa sedimentacije crvenih krvnih stanica |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Često | reakcija na infuziju |
a Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti.
b Prijavljeni je slučaj sa smrtnim ishodom u kliničkom ispitivanju.
c Slučajevi sindroma preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis (manifestira se kao preklapanje dvaju ili svih triju stanja), neki od njih sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom (vidjeti dio 4.4).
Opis odabranih nuspojava
Imunosno uzrokovan pneumonitis
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća i plućne infiltrate, iznosila je 5,1% bolesnika. Incidencija događaja 3./4. stupnja bila je 0,8%. Do smrtnih ishoda došlo je do 0,28% bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 28 tjedana (raspon: 3,6 – 94,4). Nuspojave su se povukle u 88,9% bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 12,0 tjedana (raspon: 2,1 – 133,0+). Imunosno uzrokovan pneumonitis doveo je do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u 1,7% bolesnika i zahtijevao je visoke doze kortikosteroida (prednizon ≥ 40 mg na dan ili ekvivalent) u 55,6% bolesnika s imunosno uzrokovanim pneumonitisom.
Imunosno uzrokovan kolitis
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom proljev, kolitis ili često pražnjenje crijeva pojavili su se u 18,3% bolesnika. Incidencija događaja 3./4. stupnja bila je 2,3%. Medijan vremena do nastupa iznosio je 16 tjedana (raspon: 0,1 – 195,4). Nuspojave su se povukle u
89,1% bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 7,3 tjedana (raspon: 0,1 – 289,1+). Imunosno uzrokovan kolitis doveo je do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u 2,5% bolesnika i zahtijevao je visoke doze kortikosteroida (prednizon
≥ 40 mg na dan ili ekvivalent) u 35,4% bolesnika s imunosno uzrokovanim kolitisom.
Imunosno uzrokovan hepatitis
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije pojavila su se u 14,1% bolesnika. Incidencija događaja 3./4. stupnja bila je 4,2%. Medijan vremena do nastupa iznosio je 11 tjedana (raspon: 2,0 – 191,9). Nuspojave su se povukle u 86,0% bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,0 tjedana (raspon: 1,0 – 240,1+). Do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom došlo je u
2,3% bolesnika i zahtijevao je visoke doze kortikosteroida u 40,0% bolesnika.
Imunosno uzrokovan nefritis i bubrežna disfunkcija
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom nefritis ili bubrežna disfunkcija pojavili su se u 5,6% bolesnika. Incidencija događaja 3./4. stupnja bila je 1,4%. Medijan vremena do nastupa iznosio je 24 tjedna (raspon: 1,9 – 210,4). Nuspojave su se povukle u 85,0% bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 12,4 tjedana (raspon: 0,9 – 235,0+). Imunosno uzrokovani nefritis i bubrežna disfunkcija doveli su do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u 1,1% bolesnika i zahtijevali su visoke doze kortikosteroida (prednizon
≥ 40 mg na dan ili ekvivalent) u 20,0% bolesnika s imunosno uzrokovanim nefritisom i bubrežnom disfunkcijom.
Imunosno uzrokovane endokrinopatije
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom endokrinopatije su se pojavile u 29,0% bolesnika.
Poremećaji štitnjače, uključujući hipotireozu i hipertireozu, pojavili su se u 22,8% bolesnika. Nije bilo poremećaja štitnjače 3./4. stupnja. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde (uključujući akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde) prijavljena je u 5,1% bolesnika. Incidencija događaja insuficijencije nadbubrežne žlijezde 3./4. stupnja bila je 1,4%. Hipopituitarizam se javio u
0,8% bolesnika. Nije bilo hipopituitarizma 3./4. stupnja. Hipofizitis se javio u 1,1% bolesnika.
Incidencija događaja hipofizitisa 3./4. stupnja bila je 0,3%. Dijabetes melitus (uključujući dijabetes melitus tipa 1) pojavio se u 0,3% bolesnika. Incidencija događaja dijabetesa 3./4. stupnja bila je 0,3%. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 15 tjedana (raspon: 1,0 – 230,4).
Nuspojave su se povukle u 28,2% bolesnika. Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 328,0+ tjedana. Imunosno uzrokovane endokrinopatije dovele su do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u 1,1% bolesnika i zahtijevale su visoke doze kortikosteroida (prednizon ≥ 40 mg na dan ili ekvivalent) u 6,8% bolesnika s imunosno uzrokovanim endokrinopatijama.
Imunosno uzrokovane kožne nuspojave
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom osip, uključujući svrbež i vitiligo, pojavio se u 46,8% bolesnika. Incidencija događaja 3./4. stupnja bila je 1,4%. Medijan vremena do nastupa iznosio je 8 tjedana (raspon: 0,1 – 142,1). Nuspojave su se povukle u 47,0% bolesnika.
Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,1 do 318,0+ tjedana. Imunosno uzrokovane kožne nuspojave dovele su do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u 0,3% bolesnika i zahtijevale su visoke doze kortikosteroida (prednizon ≥ 40 mg na dan ili ekvivalent) u 4,2% bolesnika s imunosno uzrokovanim kožnim nuspojavama.
Imunosno uzrokovan miokarditis
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom miokarditis se pojavio u
1,4% bolesnika. Incidencija događaja 3./4. stupnja bila je 0,6%. Medijan vremena do nastupa iznosio je 4,1 tjedana (raspon: 2,1 – 6,3). Nuspojave su se povukle u 100% bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 3 tjedna (1,9 – 14,0). Miokarditis je doveo do trajnog prekida liječenja nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom u 1,4% bolesnika i zahtijevao je visoke doze kortikosteroida (prednizon ≥ 40 mg na dan ili ekvivalent) u 100% bolesnika s imunosno uzrokovanim miokarditisom.
Reakcije povezane s infuzijom
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom reakcije preosjetljivosti/reakcije na infuziju pojavile su se u 7,3% bolesnika. Do događaja 3./4. stupnja došlo je u 0,3% bolesnika.
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 3,8% za anemiju, 5,3% za limfopeniju, 0,6% za povišene razine alkalne fosfataze, 2,9% za povišene razine AST-a,
3,5% za povišene razine ALT-a, 0,6% za povišene razine ukupnog bilirubina, 1,5% za povišene razine kreatinina, 1,5% za hiponatrijemiju, 2,0% za hiperkalijemiju, 0,6% za hipokalijemiju, 0,9% za hiperkalcijemiju, 0,9% za hipokalcijemiju, 1,8% za hipermagnezijemiju i 1,2% za hipomagnezijemiju.
Imunogenost
U ispitivanju CA224047 u bolesnika u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, incidencija protutijela na relatlimab koja su se razvila tijekom liječenja odnosno neutralizirajućih protutijela na relatlimab u skupini liječenoj lijekom Opdualag bila je 5,6% (17/301) odnosno 0,3% (1/301). Incidencija protutijela na nivolumab koja su se razvila tijekom liječenja odnosno neutralizirajućih protutijela na nivolumab u skupini liječenoj lijekom Opdualag bila je 4,0% (12/299) odnosno 0,3% (1/299), vrijednosti slične onima dobivenim u skupini liječenoj nivolumabom, 6,7% (19/283) odnosno 0,4% (1/283). Nije bilo znakova promjena farmakokinetike, djelotvornosti ni sigurnosnog profila povezanih s razvojem protutijela na nivolumab odnosno protutijela na relatlimab.
Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Opdualag 240 mg/80 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FY02. Mehanizam djelovanja
Opdualag je fiksna kombinacija (engl. fixed dose combination, FDC) nivolumaba, inhibitora vezivanja proteina programirane stanične smrti-1 (protutijelo na PD-1) i relatlimaba, inhibitora gena za aktivaciju limfocita-3 (engl. lymphocyte-activation gene-3, LAG-3) (protutijelo na LAG-3).
Vezivanjem receptora PD-1 koji se eksprimira na T-stanicama s ligandima PD-L1 i PD-L2 inhibira se proliferacija T-stanica i proizvodnja citokina. Kod nekih tumora dolazi do pozitivne regulacije liganda PD-1 te signaliziranje tim putem može doprinijeti inhibiciji aktivnog imunosnog nadzora tumora koji provode T-stanice. Nivolumab je ljudsko IgG4 monoklonsko protutijelo koje se vezuje za receptor
PD-1, blokira interakciju s njegovim ligandima PD-L1 i PD-L2 te potiskuje inhibiciju imunosnog odgovora sustava putem PD-1, uključujući protutumorski odgovor imunosnog sustava. U singeničnim mišjim tumorskim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.
Relatlimab je ljudsko IgG4 monoklonsko protutijelo koje se vezuje za receptor LAG-3, blokira njegovu interakciju s ligandima uključujući glavni sustav tkivne podudarnosti razreda II (engl. major histocompatibility complex, MHC II) te potiskuje inhibiciju imunosnog odgovora putem LAG-3.
Antagonizam tog puta promovira proliferaciju T-stanica i izlučivanje citokina.
Kombinacija nivolumaba (protutijelo na PD-1) i relatlimaba (protutijelo na LAG-3) rezultira pojačanom aktivacijom T-stanica u usporedbi sa samostalnim djelovanjem bilo kojeg od navedenih protutijela. U singeničnim mišjim tumorskim modelima blokiranje aktivnosti LAG-3 potencira protutumorsku aktivnost blokiranja PD-1, inhibirajući rast tumora i promovirajući njegovu regresiju.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Randomizirano ispitivanje faze 2/3 nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom naspram nivolumaba u bolesnika s prethodno neliječenim metastatskim ili neresektabilnim melanomom (CA224047) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom za liječenje bolesnika s prethodno neliječenim metastatskim ili neresektabilnim melanomom ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 2/3 (CA224047). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadija III (neresektabilan) ili
stadija IV prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija melanoma bila je dopuštena (terapija protutijelom na PD-1, protutijelom na CTLA-4 ili terapija BRAF-MEK bila je dopuštena ako je posljednja doza terapije primijenjena najmanje 6 mjeseci prije recidiva; terapija interferonom ako je posljednja doza terapije primijenjena najmanje 6 tjedana prije randomizacije). Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, anamnezom miokarditisa, povišenim razinama troponina > 2 puta iznad GGN-a ili funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2, medicinskim stanjima koja zahtijevaju sistemsko liječenje umjerenim ili visokim dozama kortikosteroida ili imunosupresivima, uvealnim melanomom i aktivnim
ili neliječenim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama bili su isključeni iz ispitivanja (vidjeti dio 4.4).
Ukupno je 714 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom (n = 355) ili nivolumaba (n = 359). Bolesnici u skupini liječenoj kombiniranom terapijom primali su 480 mg nivolumaba / 160 mg relatlimaba tijekom 60 minuta svaka 4 tjedna. Bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna.
Randomizacija je bila stratificirana prema statusu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% naspram < 1%) primjenom testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx i ekspresije LAG-3 (≥ 1% naspram < 1%), što se određivalo analitički validiranim testom LAG-3 IHC, statusu mutacije BRAF V600 i metastatskom stadiju prema 8. izdanju klasifikacije AJCC (M0/M1bilo koji [0] naspram M1bilo koji [1]). Bolesnici su liječeni do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjene tumora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) provedene su 12 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 8 tjedana tijekom prva 52 tjedna te potom svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prekida liječenja, ovisno o tome što se dogodilo kasnije. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (engl overall survival, OS) i stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema ocjeni BICR-a. Hijerarhijski redoslijed statističkog testiranja bio je PFS, zatim OS te potom ORR. Primarne i sekundarne mjere ishoda procijenjene su u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intention to treat, ITT). Formalno testiranje ORR-a nije provedeno jer formalna usporedba s
OS-om nije bila statistički značajna.
Početne su značajke u ITT populaciji bile ravnomjerno raspoređene između skupina. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 20 – 94), uz 47% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 19% u dobi od
≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (97%) i muškarci (58%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (67%) ili 1 (33%). Većina bolesnika imala je bolest stadija IV prema AJCC klasifikaciji (92%); 38,9% imalo je bolest stadija M1c, njih 2,4% bolest stadija M1d, njih 8,7% prethodno je primalo sistemsko liječenje, a u 36% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Trideset i devet posto bolesnika imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 75% bolesnika imalo je LAG-3 ≥ 1%, a 41% bolesnika ekspresiju PD-L1 na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 1%. Bolesnici s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u obje liječene skupine. Demografske skupine i početne značajke bolesti u bolesnika s PD-L1 ekspresijom < 1% u pravilu su bile ravnomjerno raspoređene između terapijskih skupina.
U trenutku primarne analize u ITT populaciji s medijanom praćenja od 13,21 mjeseci (raspon: 0 –
33,1 mjesec), primijećeno je statistički značajno poboljšanje PFS-a uz medijan PFS-a od
10,12 mjeseci u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s relatlimabom naspram
4,63 mjeseca u skupini koja je primala nivolumab (HR = 0,75, 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). U vrijeme unaprijed određene konačne analize OS-a u ITT populaciji, s medijanom praćenja od 19,3 mjeseca, OS nije bio statistički značajan (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01).
Ključni rezultati za djelotvornost za podskupinu bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1% prikazani su u tablici 3.
Tablica 3: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ekspresijom PD-L1 na tumorskim stanicama < 1% (CA224047)
nivolumab + relatlimab (n = 209) nivolumab (n = 212)| Preživljenje bez progresije bolesti a | |||
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,68 (0,53; 0,86) | ||
| Medijan u mjesecima | 6,7 | 3,0 | |
| (95% CI)Ukupno preživljenjeb | (4,7; 12,0) | (2,8; 4,5) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,76 (0,60; 0,98) | ||
| Medijan u mjesecima | 38,3 | 25,4 | |
| (95% CI)Stopa ukupnog odgovora (%)a | (24,3; 64,5)36,4 | (18,7; 42,4)24,1 | |
| (95% CI) | (29,8; 43,3) | (18,5; 30,4) | |
a Medijan praćenja: 17,78 mjeseci
b Medijan praćenja: 29,5 mjeseci
Kaplan Meierove krivulje za PFS s medijanom praćenja od 17,78 mjeseci i OS s medijanom praćenja od 29,5 mjeseci u bolesnika s ekspresijom PD-L1 na tumorskim stanicama < 1% prikazane su na slikama 1 i 2.
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti prema BICR-u
Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s ekpresijom PD-L1 na tumorskim stanicama < 1% (CA224047) – medijan praćenja od 17,78 mjeseci
Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-u (mjeseci) Broj ispitanika pod rizikom
Nivolumab/relatlimab
| 209 122 99 | 80 | 65 | 53 | 44 | 36 | 33 | 30 | 27 | 9 | 2 | 0 |
| Nivolumab212 98 71 | 57 | 41 | 34 | 27 | 24 | 22 | 20 | 14 | 8 | 2 | 0 |
---- Nivolumab/relatlimab (događaji: 124/209)
- - -🞵 Nivolumab (događaji: 155/212)
Vjerojatnost ukupnog preživljenja
Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u bolesnika s ekspresijom PD-L1 na tumorskim stanicama < 1% (CA224047) – medijan praćenja 29,5 mjeseci
Ukupno preživljenje (mjeseci)
| 209 177 152 | 135 118 112 105 | 100 | 99 | 94 | 83 67 | 60 | 59 | 13 0 |
| Nivolumab212 169 139 | 119 109 97 92 | 90 | 82 | 76 | 62 51 | 44 | 43 | 9 0 |
Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab/relatlimab
-------- Nivolumab/relatlimab (događaji: 119/209)
- - -🞵- - Nivolumab (događaji: 142/212)
Farmakokinetika relatlimaba nakon primjene nivolumaba u kombinaciji s relatlimabom opisana je u bolesnika s različitim vrstama raka koji su primali doze relatlimaba od 20 do 800 mg svaka 2 tjedna i 160 do 1440 mg svaka 4 tjedna kao monoterapiju ili u kombinaciji s nivolumabom u dozama od 80 ili 240 mg svaka 2 tjedna ili 480 mg svaka 4 tjedna.
Koncentracije relatlimaba u stanju dinamičke ravnoteže (engl. steady-state) postignute su do 16. tjedna u režimu svaka 4 tjedna, a sistemska akumulacija bila je 1,9-struka. Prosječna koncentracija (Cprosjek) relatlimaba nakon prve doze povećavala se proporcionalno dozi pri dozama od ≥ 160 mg svaka
4 tjedna.
Tablica 4: Geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] %) izloženosti nivolumabu i relatlimabu u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene fiksne kombinacije doza od 480 mg nivolumaba i 160 mg relatlimaba svaka 4 tjedna
| Cmax (μg/ml) | Cmin (μg/ml) | Cprosjek (μg/ml) | |
| Relatlimab | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| Nivolumab | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, nakon infuzija fiksne kombinacije nivolumaba i relatlimaba tijekom 30 min i 60 min predviđa se slična izloženost nivolumabu i relatlimabu (< 1% razlike).
U ispitivanju CA224047 geometrijska srednja vrijednost Cmin nivolumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s relatlimabom slična onoj u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji s omjerom geometrijskih srednjih vrijednosti od
0,931 (95% CI: 0,855 – 1,013).
Distribucija
Geometrijska srednja vrijednost (CV%) za volumen distribucije nivolumaba u stanju dinamičke ravnoteže je 6,65 l (19,2%), a u slučaju relatlimaba iznosi 6,65 l (19,8%).
Biotransformacija
Nivolumab i relatlimab su terapijska monoklonska protutijela IgG4 te se očekuje da će ih lizosomi ili receptorski posredovana endocitoza katabolizirati u male peptide, aminokiseline i male ugljikohidrate.
Eliminacija
Klirens nivolumaba je 21,1% niži [geometrijska srednja vrijednost (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] u stanju dinamičke ravnoteže nego nakon prve doze [9,59 ml/h (40,3%)] a terminalni poluvijek (t1/2) je 26,5 dana (36,4%).
Klirens relatlimaba je 9,7% niži [geometrijska srednja vrijednost (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] u stanju dinamičke ravnoteže nego nakon prve doze [6,06 ml/h (38,9%)]. Nakon primjene relatlimaba u dozi od 160 mg i nivolumaba u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna geometrijska srednja vrijednost (CV%) efektivnog poluvijeka (t1/2) relatlimaba je 26,2 dana (37%).
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike upućuje na to da sljedeći faktori nemaju klinički značajan učinak na klirens nivolumaba i relatlimaba: dob (raspon: 17 do 92 godine), spol [muški (1056) i ženski (657)] ni rasa [bijela (1655), afroamerička (167) i azijska (41)]. Tjelesna težina (raspon: 37 do 170 kg) bila je značajan kovarijat farmakokinetike nivolumaba i relatlimaba, ali na temelju analize izloženosti i odgovora (engl. exposure-response analysis) nema klinički relevantan utjecaj.
Pedijatrijska populacija
Ograničeni podaci upućuju na to da su klirens i volumen distribucije nivolumaba u adolescenata sa solidnim tumorima bili 36% odnosno 16% niži od onih u odraslih referentnih bolesnika. Nije poznato vrijedi li isto za bolesnike s melanomom i jesu li klirens i volumen distribucije relatlimaba također niži u adolescenata nego u odraslih. Očekuje se, međutim, da će izloženost nivolumabu i relatlimabu, na temelju simulacija populacijske farmakokinetike, kod adolescenata teških najmanje 30 kg imati sličnu sigurnost i djelotvornost kao u odraslih jednake težine pri primjeni jednake preporučene doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Učinak oštećene funkcije bubrega na klirens nivolumaba i relatlimaba ocjenjivao se u analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s blago do umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom u usporedbi s bolesnicima normalne bubrežne funkcije. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba ni relatlimaba između bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja jetrene funkcije na klirens nivolumaba i relatlimaba ocjenjivao se u analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin [UB] niži od gornje granice normale [GGN] ili jednak toj granici i AST viši od GGN-a ili UB viši od 1 do 1,5 puta GGN-a i bilo koja razina AST-a) ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (UB viši od 1,5 do 3 puta GGN-a i bilo koja razina AST-a) u usporedbi s bolesnicima u kojih jetrena funkcija nije bila oštećena. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba ni relatlimaba između bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom.
Imunogenost
Opažena niska stopa incidencije protutijela na nivolumab koja su se razvila tijekom liječenja i protutijela na relatlimab koja su se razvila tijekom liječenja nije utjecala na farmakokinetiku nivolumaba i relatlimaba.
Farmaceutski podaci - Opdualag 240 mg/80 mg
histidin histidinklorid hidrat saharoza
pentetatna kiselina (dietilentriaminpentaacetatna kiselina) polisorbat 80 (E433)
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Opdualag se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju.
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon pripreme infuzije
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni u sljedećim uvjetima od trenutka pripreme infuzije (navedeno vrijeme uključuje i razdoblje primjene infuzije):
| Priprema infuzije | Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni | |
| Čuvanje na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićenood svjetlosti | Čuvanje na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C) i sobnoj svjetlosti | |
| Nerazrijeđena ili razrijeđena 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinomnatrijeva klorida | 30 dana | 24 sata (od ukupno 30 dana čuvanja) |
| Razrijeđena 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze | 7 dana | 24 sata (od ukupno 7 dana čuvanja) |
S mikrobiološkog stajališta pripremljenu otopinu za infuziju, neovisno o upotrijebljenoj otopini za razrjeđivanje, potrebno je odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C osim ako se priprema odvijala u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima (vidjeti dio 6.6).
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Neotvorena bočica može se čuvati na kontroliranoj sobnoj temperaturi do 25 °C tijekom najviše 72 sata.
Uvjete čuvanja nakon pripreme infuzije vidjeti u dijelu 6.3.
Pakiranje s jednom bočicom od 25 ml (staklo tipa I), s čepom (obloženim butilnom gumom) i aluminijskim prstenom sa žutom flip-off kapicom. Svaka je bočica napunjena s 21,3 ml otopine, što obuhvaća višak sadržaja od 1,3 ml.
i druga rukovanja lijekom
Opdualag se isporučuje kao bočica s jednom dozom i ne sadrži konzervanse. Pripremu treba provoditi obučeno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, posebno u pogledu asepse.
Opdualag se može upotrijebiti za intravensku primjenu:
-
bez razrjeđivanja, nakon prijenosa u infuzijski spremnik uz pomoć odgovarajuće sterilne štrcaljke; ili
-
nakon razrjeđivanja, prema sljedećim uputama:
-
konačna koncentracija infuzije trebala bi biti u rasponu od 3 mg/ml nivolumaba i 1 mg/ml relatlimaba do 12 mg/ml nivolumaba i 4 mg/ml relatlimaba
-
ukupni volumen infuzije ne smije biti veći od 160 ml. Za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg ukupni volumen infuzije ne smije biti veći od 4 ml po kilogramu bolesnikove težine.
Koncentrat lijeka Opdualag može se razrijediti:
-
-
0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida; ili
-
5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze
Priprema infuzije
-
Provjerite sadrži li koncentrat lijeka Opdualag čestice i je li promijenio boju. Nemojte tresti bočicu. Opdualag je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži bilo kakve strane čestice.
-
Izvucite potrebni volumen koncentrata lijeka Opdualag odgovarajućom sterilnom štrcaljkom i prenesite koncentrat u sterilni spremnik za intravensku primjenu (etilvinilacetat (EVA), poli(vinilklorid) (PVC) ili poliolefin).
-
Ako je potrebno, razrijedite Opdualag potrebnim volumenom 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida ili 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze. Za lakšu pripremu, koncentrat može biti direktno prenesen u vrećicu prethodno napunjenu prikladnim volumenom 0,9%-tne
(9 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze.
-
Nježno promiješajte infuziju okrećući je u rukama. Nemojte je tresti.
Primjena
Infuzija lijeka Opdualag ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.
Infuziju lijeka Opdualag primijenite intravenski tijekom razdoblja od 30 minuta.
Upotrijebite infuzijski komplet te sterilan i nepirogen in-line ili add-on filtar male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm).
Infuzija lijeka Opdualag kompatibilna je sa spremnicima od EVA-a, PVC-a i poliolefina, infuzijskim kompletima od PVC-a i in-line filtrima koji imaju poli(etersulfonske) (PES), najlonske i poli(vinilidenfluoridne) (PVDF) membrane s veličinom pora od 0,2 µm do 1,2 µm.
Ne primjenjujte druge lijekove istodobno putem iste infuzijske linije.
Nakon primjene doze lijeka Opdualag isperite liniju 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida
ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze.
Zbrinjavanje
Neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.