Ramipril/bisoprololfumarat ELC 5 mg/2,5 mg tvrde kapsule

Jačine: 2,5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg

Ramipril/bisoprololfumarat ELC indiciran je kao supstitucijska terapija za liječenje hipertenzije, i/ili hipertenzije s koegzistirajućim kroničnim koronarnim sindromom:

• u bolesnika s manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolesti (anamneza koronarne bolesti srca, moždanog udara ili periferne vaskularne bolesti) ili

  infarkta miokarda: smanjenje mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda u bolesnika s kliničkim

  2

  H A L M E D

  29 - 02 - 2024

  O D O B R E N O

• dijabetesom s barem jednim čimbenikom kardiovaskularnog rizika i/ili kroničnim zatajivanjem srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke (sekundarna prevencija nakon akutnog

  znakovima zatajenja srca, ako se s primjenom započne > 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda).

  U odraslih bolesnika koji su već dobro kontrolirani istodobnom primjenom ramiprila i bisoprolola kao zasebnih lijekova u istim dozama.

  Jačina: 2,5 mg + 1,25 mg

  Ramipril/bisoprololfumarat ELC indiciran je kao supstitucijska terapija za liječenje kroničnog koronarnog sindroma (u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacije) i/ili kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke u odraslih bolesnika koji su već dobro kontrolirani istodobnom primjenom ramiprila i bisoprolola kao zasebnih lijekova u istim dozama.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jedanput na dan.

Bolesnici moraju biti stabilni uz istu vrijednost doze ramiprila i bisoprolola najmanje 4 tjedna. Fiksna kombinacija doza nije prikladna za uvođenje terapije.

Ako je potrebna prilagodba doziranja, moraju se titrirati pojedine komponente. Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 i 5.2)

Kako bi se pronašla optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, dozu se mora individualno prilagođavati titracijom doze pojedinih komponenti, ramiprila i bisoprolola.

Dnevnu doza ramiprila u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se mora odrediti prema klirensu kreatinina, kako je navedeno u nastavku:

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2)

U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, liječenje kombinacijom ramipril/bisoprolol mora se započeti pod strogim liječničkim nadzorom uz maksimalnu dnevnu dozu ramiprila od 2,5 mg.

Kombinacija ramipril/bisoprolol preporučuje se samo za bolesnike u kojih je tijekom titracije doze ramiprila ustanovljeno da im je doza od 2,5 mg ramiprila optimalna doza održavanja.

Starije osobe

Početne doze ramiprila moraju biti manje, a titracija doze sporija zbog veće vjerojatnosti nuspojava, osobito u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ramipril/bisoprololfumarat ELC u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primjena u djece i adolescenata ne preporučuje.

Način primjene

Ramipril/bisoprololfumarat ELC se mora uzimati kao jednokratna doza jedanput na dan, ujutro prije obroka.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili na bilo koji drugi inhibitor enzima angiotenzin-konvertaze (ACE inhibitor).

• Akutno zatajenje srca ili tijekom epizode dekompenzacije srčanog zatajenja koje zahtijeva intravensku primjenu inotropne terapije

• Kardiogeni šok

• Drugi ili treći stupanj AV bloka (bez elektrostimulatora)

• Sindrom bolesnog sinusnog čvora

• Sinoatrijski blok

• Simptomatska bradikardija

• Simptomatska hipotenzija

• Teška bronhalna astma ili teška kronična opstruktivna plućna bolest

• Teški oblici okluzivne bolesti perifernih arterija ili teški oblici Raynaudova sindroma

• Neliječeni feokromocitom (vidjeti dio 4.4)

• Metabolička acidoza

• Angioedem povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi (vidjeti dio 4.4)

• Hereditarni ili idiopatski angioedem

• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• Istodobna primjena lijeka Ramipril/bisoprololfumarat ELC s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolesti ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1)

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

• Izvantjelesno liječenje pri kojem krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

• Obostrana značajna stenoza renalne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Sva upozorenja i mjere opreza povezani s bilo kojom od komponenti odnose se i na lijek Ramipril/bisoprololfumarat ELC.

Posebne populacije

Trudnoća

• Liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima receptora angiotenzina II ne smije se započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak primjene ACE inhibitora / antagonista receptora angiotenzina II ne smatra nužnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima ustanovljen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima / antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te po potrebi se mora započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

  Bolesnici s posebnim rizikom od hipotenzije

  H A L M E D

• Bolesnici s izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom

  U bolesnika s izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog tlaka te slabljenja bubrežne funkcije zbog ACE inhibicije, osobito kada se ACE inhibitor ili istodobno primijenjen diuretik daju prvi put ili pri prvom povećanju doze.

  Značajna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, kod koje je nužan medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog tlaka, može se očekivati u slučaju:

  • bolesnika s teškom hipertenzijom

  • bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

  • bolesnika s hemodinamski značajnom zaprekom protoku na ulasku u ili izlasku iz lijevog ventrikula (npr. stenoza aortalne ili mitralne valvule)

  • bolesnika s jednostranom stenozom renalne arterije i drugim funkcionalnim bubregom

  • bolesnika u kojih postoji ili bi se mogao razviti nedostatak tekućine ili soli (uključujući bolesnike na diureticima)

  • bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

  • bolesnika koji se podvrgavaju velikom kirurškom zahvatu ili tijekom anestezije lijekovima koji izazivaju hipotenziju.

  Općenito se preporučuje korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak soli prije uvođenja liječenja (u bolesnika sa zatajenjem srca takve se korektivne postupke mora pažljivo odmjeriti zbog rizika od volumnog preopterećenja).

• Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

  Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i slabljenja bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Stoga se dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5 i 5.1).

  Ako se terapija koja dovodi do dvostruke blokade smatra apsolutno nužnom, ona se smije provoditi samo pod nadzorom specijalista te se mora često kontrolirati bubrežna funkcija, elektrolite i krvni tlak. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

• Prolazno ili trajno zatajenje srca nakon infarkta miokarda

• Bolesnici s rizikom od ishemije srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije

  Početna faza liječenja zahtijeva pojačan medicinski nadzor.

• Starije osobe

Vidjeti dio 4.2.

Praćenje funkcije bubrega

Prije i tijekom liječenja se mora kontrolirati bubrežnu funkciju te prilagoditi dozu, osobito u početnim tjednima liječenja. Osobito je potrebno pažljivo praćenje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, osobito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljen je angioedem (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego prođe

36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego prođe 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s mTOR inhibitorima (mTOR; engl. Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors) (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanja dišnih puteva ili jezika s poremećajem disanja ili bez njega) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada se započinje s primjenom racekadotrila,

mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina u bolesnika koji već uzimaju ACE inhibitor.

U bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljen je intestinalni angioedem (vidjeti dio 4.8). Osnovni simptom u tih bolesnika bio je bol u abdomenu (s mučninom ili povraćanjem ili bez njih).

U slučaju angioedema primjena ramiprila mora se prekinuti.

Mora se odmah uvesti odgovarajuće hitno liječenje. Bolesnika se mora zadržati zbog opservacije najmanje 12 do 24 sata i smije ga se otpustiti tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzitizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene veće su u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore. Prije provođenja desenzitizacije mora se razmotriti privremeni prekid liječenja ramiprilom.

Kontrola elektrolita: hiperkalijemija

U nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, uočena je hiperkalijemija.

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, hiperkalijemija se može javiti u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, starijih bolesnika (> 70 godina), bolesnika s nekontroliranom šećernom bolešću, dehidriranih bolesnika, bolesnika s akutnom dekompenzacijom srca, metaboličkom acidozom i/ili u bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol, također poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebice antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Diuretike koji štede kalij i blokatore receptora angiotenzina se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji primaju

ACE inhibitore te pratiti kalij u serumu i bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5). Kontrola elektrolita: hiponatrijemija

U nekih bolesnika liječenih ramiprilom uočen je sindrom neprimjerenog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH, engl; Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Secretion) i posljedična hiponatrijemija. Preporučuje se redovito kontrolirati razinu natrija u serumu u starijih bolesnika te onih s rizikom od hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza uočene su rijetko, kao i trombocitopenija i anemija, a također je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se kontrolirati broj leukocita kako bi se uočila moguća leukopenija. Češće kontrole preporučuju se u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, onih s istodobnom bolešću vezivnog tkiva (npr. eritemski lupus ili sklerodermija) i onih liječenih drugim lijekovima koji mogu uzrokovati promjene u krvnoj slici (vidjeti dio 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase nego u ostalih bolesnika.

Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u ostalih bolesnika, moguće zato što je u hipertoničara crne rase veća učestalost hipertenzije s niskom razinom renina.

Kašalj

Uz primjenu ACE inhibitora prijavljen je kašalj. Taj je kašalj karakterističan, neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida terapije. Kašalj izazvan primjenom ACE inhibitora se mora uzeti u obzir kao diferencijalnu dijagnozu kod kašlja.

Kombinacija s antagonistima kalcija, antiaritmicima I razreda i antihipertenzivima s centralnim djelovanjem

Kombinacija bisoprolola s antagonistima kalcija, tipa verapamila ili diltiazema, s antiaritmicima I klase te s antihipertenzivima s centralnim djelovanjem se općenito ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Prekid liječenja

Potrebno je izbjegavati nagli prekid terapije beta-blokatorima, osobito u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja bolesti srca. Dozu se mora postupno smanjivati, koristeći pojedine komponente, najbolje tijekom razdoblja od dva tjedna, a u isto vrijeme, po potrebi, uvoditi zamjensku terapiju.

Bradikardija

Ako tijekom liječenja broj otkucaja srca u mirovanju padne ispod 50 do 55 otkucaja u minuti i u bolesnika se jave simptomi bradikardije, mora se smanjiti dozu lijeka Ramipril/bisoprololfumarat ELC koristeći pojedine komponente s odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stupnja

S obzirom na njihov negativan dromotropni učinak, beta-blokatore se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s AV blokom prvog stupnja.

Prinzmetalova angina

Beta-blokatori mogu povećati učestalost i trajanje epizoda angine u bolesnika s Prinzmetalovom anginom. Primjena selektivnih blokatora beta-1 adrenergičkih receptora moguća je u blagim slučajevima i samo u kombinaciji s vazodilatatorima.

Bronhospazam (bronhalna astma, bolesti s opstrukcijom dišnih puteva)

U slučaju bronhalne astme ili drugih kroničnih opstruktivnih bolesti pluća koje mogu izazvati simptome mora se istodobno davati i bronhodilatatorsku terapiju. Povremeno u bolesnika s astmom koji uzimaju beta-blokatore može doći do porasta otpora u dišnim putevima pa može biti potrebno povećati dozu beta-2 agonista.

Bolesnici s šećernom bolesti

Preporučuje se oprez kada se lijek Ramipril/bisoprololfumarat ELC primjenjuje u bolesnika s šećernom bolesti kojima razina glukoze u krvi jako varira. Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Strogi post

Savjetuje se oprez u bolesnika koji strogo poste. Okluzivna bolest perifernih arterija

Uz primjenu beta-blokatora može doći do pogoršanja simptoma, pogotovo na početku terapije.

Anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju općoj anesteziji beta-blokatori smanjuju učestalost aritmija i ishemije miokarda tijekom indukcije i intubacije te u postoperativnom razdoblju. Sadašnje su preporuke da se primjena beta-blokatora nastavi u perioperativnom razdoblju. Anesteziolog mora znati za primjenu beta-blokatora zbog mogućih interakcija s drugim lijekovima koje mogu dovesti do bradiaritmije, slabljenja refleksne tahikardije i smanjenja refleksne sposobnosti kompenzacije u slučaju krvarenja.

Ako se smatra da je potrebno prekinuti terapiju beta-blokatorima prije zahvata, to se mora učiniti postupno i završiti otprilike 48 sati prije anestezije.

U bolesnika koji se podvrgavaju većem kirurškom zahvatu ili tijekom anestezije lijekovima koji dovode do hipotenzije, ramipril može blokirati stvaranje angiotenzina II do kojeg dolazi zbog kompenzatornog otpuštanja renina. Liječenje se mora prekinuti jedan dan prije kirurškog zahvata. Ako dođe do hipotenzije za koju se smatra da je uzrokovana opisanim mehanizmom, moguće ju je korigirati ekspanzijom volumena.

Psorijaza

U bolesnika sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, beta-blokatori se smiju davati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Feokromocitom

U bolesnika u kojih se zna ili sumnja da imaju feokromocitom, bisoprolol se uvijek mora davati u kombinaciji s blokatorom alfa receptora.

Tireotoksikoza

Liječenje bisoprololom može prikriti simptome tireotoksikoze. Zatajenje srca

Nema terapijskog iskustva s primjenom bisoprolola za liječenje zatajenja srca u bolesnika sa sljedećim bolestima i poremećajima:

• šećernom bolesti ovisnom o inzulinu (tip I),

• teško oštećenom funkcijom bubrega,

• teško oštećenom funkcijom jetre,

• restriktivnom kardiomiopatijom,

• kongenitalnom bolešću srca,

• hemodinamski značajnom organskom bolešću valvula,

• infarktom miokarda unutar zadnja 3 mjeseca.

Laktoza

Ramipril/bisoprololfumarat ELC sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ramipril/bisoprololfumarat ELC sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) u odnosu na primjenu jednog lijeka koji djeluje na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena ACE inhibitora i sakubitrila/valsartana je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Liječenje ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati od uzimanja zadnje doze sakubitrila/valsartana. Uzimanje sakubitrila/valsartana ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati od zadnje doze ramiprila.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje pri kojem krv može doći u kontakt s negativno nabijenim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustoće s dekstran sulfatom povećava rizik od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takvo liječenje nužno, mora se razmotriti korištenje druge vrste membrane za dijalizu ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako razine kalija u serumu obično budu unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može doći do hiperkalijemije. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu dovesti do značajnog porasta razine kalija u serumu. Mora se primjeniti oprez i kad se ramipril daje istodobno s drugim lijekovima koji podižu razinu kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalij, slično amiloridu. Stoga se kombinacija ramiprila s prethodno spomenutim lijekovima ne preporučuje. Ako je indicirana istodobna primjena, mora ih se primjenjivati uz oprez i često kontrolirati razinu kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje razine kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje razine kalija u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin)

Očekuje se povećan rizik od hipotenzije.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu utjecati na krvnu sliku

Povećana je vjerojatnost hematoloških reakcija.

Soli litija

ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija pa toksični učinci litija mogu biti jače izraženi. Moraju se kontrolirati razine litija.

Antidijabetici uključujući inzulin

Istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika može pojačati učinak na snižavanje razine glukoze i povećati rizik od hipoglikemije. Takav se učinak čini vjerojatnijim tijekom prvih tjedana kombiniranog liječenja te u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Istodobna primjena bisoprolola s inzulinom i oralnim antidijabeticima može pojačati učinak na snižavanje razine šećera u krvi. Blokada beta adrenergičkih receptora može prikriti simptome hipoglikemije.

Preporučuje se praćenje razine glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilna kiselina

Primjena lijeka Ramipril/bisoprololfumarat ELC istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-ovi) može oslabiti antihipertenzivni učinak bisoprolola i ramiprila. Nadalje, istodobno liječenje ACE inhibitorima i NSAIL-ovima može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i hiperkalijemije. Kombinacija se mora primjenjivati oprezno, osobito u starijih osoba.

Bolesnici moraju biti odgovarajuće hidrirani te se mora razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon uvođenja konkomitantnog liječenja te povremeno nakon toga.

Racekadotril: mTOR inhibitori

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (mTOR, engl; Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors, mTOR inhibitori) (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Triciklički antidepresivi / antipsihotici / anestetici

Istodobna primjena ACE inhibitora s određenim anesteticima, tricikličkim antidepresivima i antipsihoticima može rezultirati dodatnim snižavanjem krvnog tlaka.

Istodobna primjena bisoprolola s anesteticima može dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija s bisoprololom može oslabiti učinke oba lijeka.

Simpatomimetici koji djeluju i na beta i na alfa adrenergičke receptore (npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija s bisoprololom može naglasiti vazokonstrikcijske učinke tih lijekova posredovane djelovanjem na alfa adrenergičke receptore, koji dovode do porasta krvnog tlaka i egzacerbacije intermitentne klaudikacije. Smatra se da su takve interakcije vjerojatnije uz neselektivne

beta-blokatore.

Simpatomimetici mogu oslabiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.

Antihipertenzivi s centralnim djelovanjem kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istodobna primjena antihipertenziva s centralnim djelovanjem može pogoršati zatajenje srca smanjenjem centralnog simpatičkog tonusa (usporavanje pulsa i smanjenje minutnog volumena, vazodilatacija). Nagli prekid primjene, osobito prije smanjivanja doze beta-blokatora može povećati rizik od povratne hipertenzije.

Antiaritmici I skupine (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon)

Utjecaj na vrijeme atrioventrikularnog provođenja i negativni inotropni učinak mogu biti pojačani.

Antagonisti kalcija tipa verapamila i u manjoj mjeri tipa diltiazema

Negativan utjecaj na kontraktilnost i atrioventrikularno provođenje. Intravenska primjena verapamila u bolesnika u kojih je u tijeku liječenje beta-blokatorima može dovesti do jake hipotenzije i atrioventrikularnog bloka.

Antagonisti kalcija tipa dihidropiridina kao što su felodipin i amlodipin

Istodobna primjena može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećanje rizika od daljnje deterioracije istisne funkcije ventrikula u bolesnika sa zatajenjem srca.

Antiaritmici III skupine (npr. amiodaron)

Učinak na vrijeme atrioventrikularnog provođenja može biti pojačan.

Parasimpatomimetički lijekovi

Istodobna primjena može usporiti atrioventrikularno provođenje i povećati rizik od bradikardije.

Topikalni beta-blokatori (npr. kapi za oči za liječenje glaukoma)

Istodobna primjena može pojačati sistemske učinke bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Usporavanje srčane frekvencije, usporavanje atrioventrikularnog provođenja.

Meflokin

Povećan rizik od bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (osim MAO-B inhibitora)

Pojačan hipotenzivni učinak beta-blokatora, ali i povećan rizik od hipertenzivne krize.

Trudnoća

Na temelju postojećih podataka o pojedinim komponentama, lijek Ramipril/bisoprololfumarat ELC ne preporučuje se tijekom prvog trimestra trudnoće, a kontraindiciran je tijekom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Bisoprolol

Bisoprolol ima farmakološke učinke koji mogu štetno djelovati na trudnoću i/ili fetus/novorođenče (smanjena perfuzija placente povezana je s usporenim rastom, intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porodom, a u fetusa i novorođenčeta može doći do nuspojava (npr. hipoglikemija i bradikardija)). Ako je liječenje blokatorima beta adrenenergičkih receptora nužno, bolje je primijeniti selektivne blokatore beta-1 adrenergičkih receptora.

Bisoprolol se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno. Ako se liječenje bisoprololom smatra neophodnim, mora se pratiti uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju

štetnog utjecaja na trudnoću ili fetus mora se razmotriti primjenu drugih lijekova. Novorođenče se mora pažljivo pratiti.

Simptomi hipoglikemije i bradikardije općenito se mogu očekivati unutar prva tri dana.

Ramipril

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog trimestra trudnoće ne omogućuju donošenje zaključaka, međutim, lagano povećanje rizika ne može se isključiti. Osim ako se nastavak primjene terapije ACE inhibitorima ne smatra nužnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima ustanovljen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti te po potrebi započeti sa zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg trimestra trudnoće u ljudi dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se provjera funkcije bubrega i razvoja lubanje ultrazvukom. Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore se mora pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti i dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Lijek Ramipril/bisoprololfumarat ELC ne preporučuje se tijekom dojenja.

Nije poznato izlučuje li se bisoprolol u majčino mlijeko. Stoga se tijekom primjene bisoprolola dojenje ne preporučuje.

S obzirom da nema dostupnih informacija o primjeni ramiprila tijekom dojenja, ramipril se ne preporučuje, nego se preporučuje zamjensko liječenje s bolje ustanovljenim sigurnosnim profilom za primjenu tijekom dojenja, osobito u slučaju dojenja novorođenčeta ili prematurusa.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju lijeka Ramipril/bisoprololfumarat ELC na plodnost.

Lijek Ramipril/bisoprololfumarat ELC nema izravan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali u nekih bolesnika može doći do individualnih reakcija povezanih s niskim krvnim tlakom, osobito na početku liječenja ili nakon promjene lijeka, kao i u kombinaciji s alkoholom.

Posljedično tome, sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima može biti narušena.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bisoprolola uključuju glavobolju, omaglicu, pogoršanje zatajenja srca, hipotenziju, hladne ekstremitete, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, proljev, konstipaciju, asteniju i umor.

Sigurnosni profil ramiprila uključuje perzistentan suhi kašalj i reakcije zbog hipotenzije. Ozbiljne nuspojave uključuju angioedem, hiperkalijemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave uočene su pri odvojenom davanju bisoprolola ili ramiprila tijekom kliničkih ispitivanja i/ili tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, a navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava te prema sljedećoj učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju lijekom Ramipril/bisoprololfumarat ELC u ljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Općenito su najčešći znakovi koji se očekuju kod predoziranja beta-blokatorom bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna insuficijencija srca i hipoglikemija. Dosad je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (maksimalna doza: 2000 mg) u bolesnika koji su imali hipertenziju i/ili koronarnu bolest srca, koji su se prezentirali bradikardijom i/ili hipotenzijom, a svi su se bolesnici oporavili. Osjetljivost na jednokratnu veliku dozu bisoprolola je jako različita između pojedinaca, a bolesnici sa zatajenjem srca vjerojatno su jako osjetljivi.

Zbrinjavanje

Ako dođe do predoziranja liječenje bisoprololom se mora prekinuti i uvesti suportivno i simptomatsko liječenje. Ograničeni podaci pokazuju da se bisoprolol teško uklanja dijalizom. Na temelju očekivanog farmakološkog djelovanja i preporuka za druge beta-blokatore, ovisno o kliničkoj situaciji, moraju se razmotriti sljedeće općenite mjere.

Bradikardija: Intravenska primjena atropina. Ako odgovor nije adekvatan, oprezno se može primijeniti izoprenalin ili neki drugi lijek s pozitivnim kronotropnim učinkom. U nekim slučajevima može biti potrebno postavljanje elektrostimulatora transvenskim putem.

Hipotenzija: Moraju se primijeniti intravenske otopine tekućine i vazopresori. Može biti korisna intravenska primjena glukagona.

AV blok (drugog ili trećeg stupnja): Bolesnike se mora pažljivo pratiti i liječiti infuzijom izoprenalina ili transvenskim postavljanjem srčanog elektrostimulatora.

Akutno pogoršanje zatajenja srca: Intravenska primjena diuretika, inotropnih lijekova, vazodilatatora. Bronhospazam: Primjena bronhodilatatora kao što su izoprenalin, beta-2 simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: Intravenska primjena glukoze.

Ramipril

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (uz izraženu hipotenziju, šok), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega.

Zbrinjavanje

Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksifikaciju (lavaža želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavu hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa-1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, hemodijalizom se slabo uklanja iz cirkulacije.