Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Bortezomib 3,5 mg
Bortezomib Actavis je indiciran kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ona za njih nije bila prikladna.
Bortezomib Actavis je indiciran u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje nije prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.
Bortezomib Actavis je indiciran u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.
Bortezomib Actavis je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.
Liječenje se mora započeti i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista koji je kvalificiran i iskusan u primjeni kemoterapije. Bortezomib Actavis mora rekonstituirati zdravstveni djelatnik.
Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)
Monoterapija
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dan. To razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.
Preporučuje se da bolesnici prime još 2 ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Actavis nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Također se preporučuje da bolesnici u kojih postoji terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije lijekom Bortezomib Actavis. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Actavis mora proteći najmanje 72 sata.
Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije
Liječenje lijekom Bortezomib Actavis mora se uskratiti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti također dio 4.4). Kad se simptomi toksičnosti povuku, može se ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Actavis uz dozu smanjenu za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Actavis, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.
Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija
Bolesnici kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija liječit će se prema uputama u tablici 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Actavis nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.
Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom
| Težina neuropatije | Prilagodba doziranja |
| 1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez bolova ili gubitka funkcije | Nema |
| 1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti svakodnevnog života (ADL od engl. Activities of Daily Living**) | Smanjiti dozu lijeka Bortezomib Actavis na 1,0 mg/m2 ili promijeniti raspored primjene lijeka Bortezomib Actavis na 1,3 mg/m2 jedanput tjedno |
| 2. stupanj s bolovima ili 3. stupanj (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti samozbrinjavanja u svakodnevnom životu***) | Uskratiti liječenje lijekom Bortezomib Actavis dok se simptomi toksičnosti ne povuku. Kad se toksičnost povuče, ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Actavis i smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 jedanput tjedno. |
| 4. stupanj (po život opasne posljedice; indicirana je hitna intervencija) i/ili teška autonomna neuropatija | Prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Actavis |
* Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Općim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).
** Instrumentalni ADL: odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd;
*** ADL samozbrinjavanja: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i nevezanost uz krevet.
Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.
Između dviju uzastopnih doza bortezomiba mora proteći najmanje 72 sata.
Pegilirani liposomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² na 4. dan ciklusa liječenja bortezomibom, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije bortezomiba. Može se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok bolesnik ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od 8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, također mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok imaju odgovor.
Za dodatne informacije vezane uz pegilirani liposomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Kombinacija s deksametazonom
Bortezomib Actavis 3,5 mg mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.
Između dviju uzastopnih doza bortezomiba mora proteći najmanje 72 sata.
Deksametazon od 20 mg se primjenjuje peroralno na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan ciklusa liječenja bortezomibom.
Bolesnici koji postignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije vezane uz deksametazon, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagodbu doze bortezomiba u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane u tekstu iznad, u dijelu o monoterapiji.
Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje transplantacija hematopoetskih matičnih stanica nije prikladna
Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u tablici 2. Period od 6 tjedana predstavlja jedan ciklus liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa, bortezomib se primjenjuje dva puta tjedno, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa, bortezomib se primjenjuje jednom tjedno, na 1., 8., 22. i 29. dan. Između dvije uzastopne doze bortezomiba, mora proći najmanje 72 sata.
I melfalan i prednizon trebaju se primijeniti peroralno na 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja bortezomibom.
Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.
Tablica 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
| Bortezomib dva puta tjedno (1.-4. ciklus) | ||||||||||||
| Tjedan | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Bz (1,3 mg/m2) |
1. dan | -- | -- | 4. dan | 8. dan | 11. dan | period odmora | 22. dan | 25. dan | 29. dan | 32. dan | period odmora |
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | -- | -- | period odmora | -- | -- | -- | -- | period odmora |
| Bortezomib jednom tjedno (5.-9. ciklus) | |||||||||||||||||||
| Tjedan | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||||||||||
| Bz (1.3 mg/m2) |
1. dan | -- | -- | -- | 8. dan | period odmora | 22. dan | 29. dan | period odmora | ||||||||||
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | -- | period odmora | -- | period odmora | |||||||||||
Bz =Bortezomib; M = melfalan, P = prednizon
Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombiniranog liječenja melfalanom i prednizonom
Prije početka novog ciklusa liječenja:
-
Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.
-
Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početnu težinu.
Tablica 3: Prilagodbe doziranja tijekom sljedećih ciklusa liječenja bortezomibom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
| Toksičnost | Prilagodba ili odgađanje doziranja |
| Hematološka toksičnost tijekom ciklusa | |
|
Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu. |
|
Liječenje bortezomibom se mora uskratiti |
|
Doza bortezomiba mora se smanjiti za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) |
| Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3 | Liječenje bortezomibom mora se uskratiti dok se simptomi toksičnosti ne povuku na 1. stupanj ili početnu težinu. Potom se ponovno može uvesti liječenje bortezomibom u dozi smanjenoj za jednu razinu (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije, uskratite i/ili prilagodite dozu bortezomiba kako je prikazano u Tablici 1. |
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajuće sažetke opisa svojstava tih lijekova.
Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (uvodno liječenje)
Kombinirano liječenje uz deksametazon
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.
Između dviju uzastopnih doza bortezomiba mora proći najmanje 72 sata.
Deksametazon od 40 mg se primjenjuje peroralno na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa liječenja bortezomibom.
Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja.
Kombinirano liječenje uz deksametazon i talidomid
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovo razdoblje od 4 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.
Između dviju uzastopnih doza bortezomiba mora proći najmanje 72 sata.
Deksametazon od 40 mg se primjenjuje peroralno na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa liječenja bortezomibom.
Talidomid se primjenjuje peroralno, 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, u slučaju da se podnosi, doza se povisuje na 100 mg tijekom 15.-28. dana, a potom se može dalje povisiti na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (vidjeti Tablicu 4).
Primjenjuje se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja. Preporučeno je da bolesnici koji imaju bar parcijalan odgovor prime 2 dodatna ciklusa.
Tablica 4: Doziranje za kombinirano liječenje bortezomibom za bolesnike s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica prikladna
| Bz+Dx | 1. do 4. ciklus | ||||
| Tjedan | 1 | 2 | 3 | ||
| Bz (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period odmora | ||
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | ||
| Bz+Dx+T | 1. ciklus | ||||
| Tjedan | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Bz (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period odmora | Period odmora | |
| T 50 mg | Dnevno | Dnevno | - | - | |
| T 100 mga | - | - | Dnevno | Dnevno | |
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| 2. do 4. ciklusb | |||||
| Bz (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period odmora | Period odmora | |
| T 200 mga | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno | |
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
Bz=Bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
a Doza talidomida se povisuje na 100 mg od 3. tjedna 1. ciklusa samo ako se podnosi doza od 50 mg, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se podnosi doza od 100 mg
b Bolesnicima koji nakon 4 ciklusa postignu bar parcijalni odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagodbe doze za bolesnike za koje je prikladna transplantacija
Za prilagodbe doziranja bortezomiba potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.
Dodatno, kad se bortezomib primjenjuje u kombinaciji s ostalim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladne redukcije doza tih lijekova, u skladu s preporukama iz sažetka opisa svojstava lijeka.
Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)
Kombinirano liječenje s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP)
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna na 1., 4., 8. i 11. dan, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tijekom 12.-21. dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se šest ciklusa liječenja bortezomibom, iako se bolesnicima za koje je odgovor prvi put zabilježen u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna ciklusa liječenja bortezomibom. Između dviju uzastopnih doza bortezomiba mora proći najmanje 72 sata.
Sljedeći lijekovi primjenjuju se na 1. dan svakog 3-tjednog ciklusa liječenja bortezomibom kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primjenjuje peroralno, 100 mg/m2 na 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom.
Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica
Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:
-
Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/μl i apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 stanica/μl
-
Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 stanica/μl u bolesnika s infiltracijom koštane srži i sa sekvestracijom u slezeni
-
Hemoglobin ≥ 8 g/dl
-
Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početno stanje.
Liječenje Bortezomibom Actavis mora se uskratiti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 povezane s bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 (također vidjeti dio 4.4). Za prilagodbe doza, vidjeti Tablicu 5 ispod.
Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih odgađanja primjena ciklusa. Kada je klinički prikladna za liječenje trombocitopenije u obzir se mora uzeti transfuzija trombocita.
Tablica 5: Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica
| Toksičnost | Prilagodba ili odgađanje doziranja |
| Hematološka toksičnost | |
|
Liječenje bortezomibom mora se uskratiti do 2 tjedna, dok bolesnik ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μl i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μl.
|
|
Liječenje bortezomibom se mora uskratiti |
| Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3 za koje se smatra da su povezane s bortezomibom | Liječenje bortezomibom se mora uskratiti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stupnja 2 ili manjeg. Nakon toga, bortezomib se može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije, uskratite i/ili prilagodite dozu bortezomiba kako je prikazano u Tablici 1. |
Dodatno, kada se bortezomib daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladna smanjenja doza tih lijekova, sukladno preporukama u odgovarajućem sažetku opisa svojstava lijeka.
Posebne populacije
Stariji
Nema dokaza koji ukazuju da je neophodna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili s limfomom plaštenih stanica.
Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba u starijih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama, s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Stoga se ne mogu dati preporuke za dozu u ovoj populaciji.
U ispitivanju kod bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica, 42,9% i 10,4% bolesnika izloženih bortezomibu bilo je dobi unutar raspona 65-74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Bolesnici u dobi ≥ 75 godina, su oba režima, BzR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje jetre
Bolesnicima s blagim oštećenjem jetre prilagodba doze nije potrebna i treba ih liječiti preporučenim dozama. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre liječenje Bortezomibom Actavis treba započeti smanjenom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a naknadno povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 može se razmotriti na temelju podnošljivosti liječenja za bolesnika (vidjeti Tablicu 6 i dijelove 4.4 i 5.2).
Tablica 6: Preporučena prilagodba početne doze bortezomiba u bolesnika s oštećenjem jetre
| Stupanj oštećenja jetre* | Razina bilirubina | Razine SGOT (AST) | Prilagodba početne doze |
| Blago | ≤ 1,0 x GGN | > GGN | Nema |
| > 1,0 x – 1,5 x GGN | bilo koja | Nema | |
| Umjereno | > 1,5 x – 3 x GGN | bilo koja | U prvom ciklusu liječenja smanjiti dozu bortezomiba na 0,7 mg/m2. Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 u sljedećim ciklusima na temelju bolesnikova podnošenja liječenja. |
| Teško | > 3 x GGN | bilo koja |
Kratice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;
AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normalnog raspona.
* Prema klasifikaciji Radne skupine za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umjereno, teško) (engl. NCI Organ Dysfunction Working Group classification for categorising hepatic impairment).
Oštećenje bubrega
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena, stoga prilagodbe doze u ovih bolesnika nisu potrebne. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Budući da dijaliza može smanjiti koncentracije bortezomiba, Bortezomib Actavis treba primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost bortezomiba u djece ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je za intravensku ili supkutanu primjenu.
Bortezomib Actavis se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Intravenska injekcija
Pripremljena otopina lijeka Bertozomib Actavis 3,5 mg se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju natrijevog klorida. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Actavis, mora proći najmanje 72 sata.
Supkutana injekcija
Pripremljena otopina Bortezomib Actavis 3,5 mg se primjenjuje supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu). Otopina se mora injicirati supkutano, pod kutom od 45-90°.
Mjesto primjene injekcije treba mijenjati za svaku uzastopnu injekciju.
Ako se nakon supkutane injekcije lijeka Bortezomib Actavis pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se može primijeniti otopina lijeka Bortezomib Actavis manje koncentracije (Bortezomib Actavis 3,5 mg pripremiti na 1 mg/ml umjesto na 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prijeći na intravensku injekciju.
Kada se Bortezomib Actavis daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za upute o primjeni tih lijekova pogledajte njihov sažetak opisa svojstava lijeka.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.
Kada se Bortezomib Actavis primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.
Kada se Bortezomib Actavis primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja Bortezomibom Actavis morate se konzultirati sa sažetkom opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).
Intratekalna primjena
Nenamjerna intratekalna primjena Bortezomiba Actavis rezultirala je smrtnim slučajevima. Bortezomib 1 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se samo intravenski, dok se bortezomib 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje intravenski ili supkutano. Bortezomib Actavis se ne smije primijeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo su česti kod liječenja bortezomibom. Manje često su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike kod kojih se pojavi zatvor treba pomno pratiti.
Hematološka toksičnost
Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih s bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječnim limfomom plaštenih stanica liječenih s bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR- CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.
Trombociti su bili najniži na 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se do sljedećeg ciklusa vratili na početno stanje. Nije bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog mijeloma s jednim lijekom najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno 40% početne vrijednosti a 50% u ispitivanju limfoma plaštenih stanica . U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl, 90% od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% < 10 000/µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/µl, samo 14% od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja.
U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (BzR-CAP), u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju događaja krvarenja svih stupnjeva (6,3% u BzR-CAP skupini i 5,0% u R-CHOP skupini) kao i stupnja 3 i višeg za događaje krvarenja (BzR-CAP: 4 bolesnika [1,7%]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2%]). U BzR-CAP skupini, 22,5% bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9% bolesnika u R-CHOP skupini.
Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze bortezomiba. Liječenje bortezomibom mora se uskratiti kad je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.
Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniži na 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se vratilii na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78% bolesnika u BzR-CAP skupini te na 61% bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih odgoda primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).
Reaktivacija virusa herpes zoster
U bolesnika koji se liječe Bortezomibom Actavis preporučuje se antivirusna profilaksa. U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib+melfalan+prednizon nego u onih koji su primali melfalan+prednizon (14% naspram 4%).
U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BzR-CAP skupini i 1,2% u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s bortezomibom, u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBV-om, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi, moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBV-om tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimabom i bortezomibom.
Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Vrlo rijetko su bili zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročnosti, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili konkomitantno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PMLa bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŽS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti specijalisti za PML, te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ukoliko je dijagnosticiran PML, liječenje Bortezomibom Actavis treba prekinuti.
Periferna neuropatija
Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.
Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.
U ispitivanju faze III uspoređena je intravenska primjena bortezomiba u odnosu na supkutanu primjenu, incidencija periferne neuropatije stupnja ≥ 2 bila je 24% u skupini sa supkutanom primjenom injekcije i 41% u intravenskoj skupini (p=0,0124). Periferna neuropatija stupnja ≥ 3 pojavila se kod 6% bolesnika u skupini liječenoj supkutano, u usporedbi sa 16% u skupini liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidencija periferne neuropatije svih stupnjeva uz intravensku primjenu bortezomiba bila je niža u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primijenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.
Bolesnike kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija mora se neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu ili vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatiju se liječilo potpornim mjerama i drugim terapijama.
U bolesnika koji primaju bortezomib u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovito praćenje s neurološkom procjenom, simptoma neuropatije proizašlih tijekom liječenja, te se u obzir mora uzeti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.
Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama može pridonijeti i autonomna neuropatija, kao što je posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.
Napadaji
Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih napadaja ili epilepsije u anamnezi. Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za nastanak napadaja.
Hipotenzija
Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i bilježe se tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doživjela je sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, premda djelomično može biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može biti povezana s bortezomibom ili bortezomib može pogoršati podležeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kad se liječe bolesnici koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnike se mora uputiti da potraže liječnički savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod bolesnika koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se
razvija, a može biti predstavljeno napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena bortezomiba.
Zatajenje srca
Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadržavanje tekućine može biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj ili s postojećom bolešću srca mora se pomno pratiti.
Elektrokardiografske pretrage
U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.
Plućni poremećaji
U rijetkim slučajevima prijavljena je akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) u bolesnika koji su primali bortezomib (vidjeti dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Preporučuje se napraviti rendgenogram pluća prije liječenja, da posluži kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnicima se mora napraviti brza dijagnostička obrada, te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja Bortezomibom Actavis.
Tijekom kliničkog ispitivanja, dvoje bolesnika (od 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije umrla su od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto.
Stoga se ne preporučuje ovaj specifični režim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.
Oštećenje bubrega
Bubrežne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izloženost bortezomibu povećana je u bolesnika s umjereno ili teško oštećenom jetrom; te bolesnike treba liječiti smanjenim dozama Bortezomiba Actavis i pomno ih pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Jetrene reakcije
U rijetkim je slučajevima zabilježeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim podležećim zdravstvenim stanjem koji su uz bortezomib istodobno primali druge lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksično sredstvo i može brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Istodobno primijenjeni lijekovi
Bolesnike treba pomno pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinira sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).
Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).
Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima
Manje su često prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjena bortezomiba mora se prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.
In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloživost bortezomiba.
Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]) na temelju podataka o 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).
U ispitivanju interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 17 bolesnika.
Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC-a bortezomiba za 45% na temelju podataka o 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i gospine trave), jer djelotvornost može biti smanjena.
U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak deksametazoma, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 7 bolesnika.
Ispitivanje interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak melfalana-prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC-a bortezomiba od 17% na temelju podataka o 21 bolesniku. To se ne smatra klinički značajnim.
Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabilježena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe lijekom Bortezomib Actavis može biti potrebno pomno praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Muškarci i žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istražen.
U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinke na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib Actavis se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Actavis. Ako se Bortezomib Actavis primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.
Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teška po život opasna prirođena oštećenja. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena s reproduktivnim potencijalom osim ako nisu zadovoljeni svi uvjeti talidomidskog programa prevencije trudnoće. Bolesnici koji primaju Bortezomib Actavis u kombinaciji s talidomidom moraju se pridržavati programa prevencije trudnoće za talidomid. Za dodatne informacije pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za talidomid.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, za vrijeme liječenja Bortezomibom Actavis potrebno je prekinuti dojenje.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja utjecaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Bortezomib može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib može vrlo često biti povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i često s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Ozbiljne nuspojave koje su manje često bile prijavljene tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju.
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, konstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjeni apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.
Tablični sažetak nuspojava
Multipli mijelom
Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno- posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je uvršteno u Tablicu
7. Sveukupno, Bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.
Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRAe.
Također su uključene nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.
Tablica 7: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji#
| Klasifikacijaorganskih sustava | Incidencija | Nuspojava | |
| Infekcije i infestacije | Često | herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički),pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija* | |
| Manje često | infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije *, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, infekcija virusom herpesa*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum, influenca, celulitis, infekcija povezana s proizvodom, kožna infekcija*, infekcija uha*, infekcija stafilokokom, infekcijazuba* | ||
| Rijetko | meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein- Barrovim virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa | ||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | Rijetko | zloćudna novotvorina, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih stanica, izraslina, Mycosis fungoides, dobroćudna novotvorina* | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | trombocitopenija *, neutropenija *, anemija* | |
| Često | leukopenija*, limfopenija* | ||
| Manje često | pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija# | ||
| Rijetko | diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecificirani poremećaj trombocita, trombotična mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, nespecificirani poremećaj krvi,hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | angioedem#, preosjetljivost* | |
| Rijetko | anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa III posredovanaimunokompleksima | ||
| Endokrini poremećaji | Manje često | Cushingov sindrom*, hipertireoza*, neadekvatno lučenjeantidiuretskog hormona | |
| Rijetko | hipotireoza | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | smanjeni apetit | |
| Često | dehidracija, hipokalijemija*, hiponatrijemija*, abnormalnaglukoza u krvi*, hipokalcijemija*, abnormalni enzimi* | ||
| Manje često | sindrom lize tumora, nenapredovanje (engl. Failure to thrive)*, hipomagenzijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*, abnormalna mokraćna kiselina*, dijabetes melitus*,zadržavanje tekućine | ||
| Rijetko | hipermagnezijemija*, acidoza, neravnoteža elektrolita*,preopterećenje tekućinom, hipokloremija*, hipovolemija, | ||
| 15 | H A L M E D24 - 08 - 2023O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava | |
| hiperkloremija*, hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12,giht, pojačani apetit, netolerancija alkohola | |||
| Psihijatrijski poremećaji | Često | poremećaji i smetnje raspoloženja*, anksiozni poremećaj*,poremećaji i smetnje spavanja* | |
| Manje često | mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj*,konfuzija*, nemir | ||
| Rijetko | suicidne misli*, poremećaj prilagodbe, delirij, smanjen libido | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | neuropatije*, periferna senzorna neuropatija, disestezija*,neuralgija* | |
| Često | motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući sinkopu),omaglica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja* | ||
| Manje često | tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*, smetnje koordinacije i ravnoteže u malom mozgu *, gubitak pamćenja (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, poremećaji s napadajima*, postherpetička neuralgija,poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija | ||
| Rijetko | cerebralno krvarenje*, intrakranijalno krvarenje (uključujući subarahnoidalno)*, edem mozga, tranzitorna ishemijska ataka, koma, neravnoteža autonomnog živčanog sustava, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog debla, cerebrovaskularni poremećaj, lezije korijena živca, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kralježnične moždine, nespecificirani kognitivni poremećaj, motorna disfunkcija, nespecificirani poremećaj živčanog sustava, radikulitis, slinjenje, hipotonija, Guillain-Barréov sindrom#, demijelinizirajuća polineuropatija# | ||
| Poremećaji oka | Često | oticanje oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis* | |
| Manje često | krvarenje u oku*, infekcija kapka*, ječmenac#, blefaritis#,upala oka*, diplopija, suho oko*, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, iscjedak iz oka | ||
| Rijetko | kornelane lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecificirani poremećaj oka (uključujući kapak), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#,različiti stupnjevi oštećenja vida (do sljepoće)* | ||
| Poremećaji uha i labirinta | Često | vrtoglavica* | |
| Manje često | disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do iuključujući gluhoću), nelagoda u uhu* | ||
| Rijetko | krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis, nespecificiraniporemećaj uha | ||
| Srčani poremećaji | Manje često | tamponada srca#, kardiopulmonalni arest *, fibrilacija srca (uključujući atrijsku), srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izljev)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*,bradikardija | |
| Rijetko | undulacija atrija, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*,kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok), | ||
| 16 | H A L M E D24 - 08 - 2023O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava | |
| Torsade de pointes, nestabilna angina, poremećaji srčanihzalistaka*, insuficijencija koronarnih arterija, sinusni arest | |||
| Krvožilni poremećaji | Često | hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* | |
| Manje često | cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*, krvarenje*, tromboflebitis (uključujući površinski), kolaps cirkulacije (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo uz osjećaj vrućine*, hematomi (uključujući perirenalne)*,slaba periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularnu)* | ||
| Rijetko | periferna embolija, limfedem, bljedoća, eritromelalgija,vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih dišnih puteva*,kašalj* | |
| Manje često | plućna embolija, pleuralni izljev, plućni edem (uključujući akutni), plućno alveolarno krvarenje#, bronhospazam, kronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija dišnih puteva*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja,disfonija, piskanje | ||
| Rijetko | Respiratorno zatajenje, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, intersticijska bolest pluća, infitracija pluća, stezanje u grlu, suhoća grla, povećana sekrecija gornjih dišnih puteva, iritacija grla, sindrom gornjihdišnih puteva koji je uzrok kašlja (engl. upper airway cough syndrome) | ||
| Poremećajiprobavnog sustava | Vrlo često | mučnina i simptomi povraćanja*, proljev*, konstipacija | |
| Često | gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, dispepsija, stomatitis*, distenzija abdomena, orofaringealna bol*, bolovi u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol ibol slezene)*, poremećaj u ustima*, flatulencija | ||
| Manje često | pankreatitis (uključujući kronični) *, hematemeza, oticanje usnica*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog crijeva, ileus)*, nelagoda u abdomenu, ulceracije u ustima*, enteritis*, gastritis*, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući Clostridium difficile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna upala*, disfagija, sindrom iritabilnog crijeva, nespecificiranigastrointestinalni poremećaj, obložen jezik, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta*, poremećaj žlijezda slinovnica* | ||
| Rijetko | akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites,ezofagitis, heilitis, fekalna inkontinencija, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalni iscjedak, orofaringealni mjehurići*, bol usnica, periodontitis,analna fisura, promjene uobičajenog rada crijeva, proktalgija, abnormalna stolica | ||
| Poremećaji jetre i žuči | Često | abnormalni jetreni enzimi* | |
| Manje često | hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre), hepatitis*,kolestaza | ||
| 17 | H A L M E D24 - 08 - 2023O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava | |
| Rijetko | zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom,citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | osip*, pruritus*, eritem, suha koža | |
| Manje često | multriformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens- Johnsonov sindrom#, dermatitis*, poremećaj dlake*, petehije, ekhimoza, lezije kože, purpura, kožna masa*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*,blister*, poremećaj pigmentacije* | ||
| Rijetko | kožna reakcija, Jessnerova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo), potkožno krvarenje, Livedo reticularis, kožna induracija, papule, reakcija fotoosjetljivosti, seboreja, hladan znoj, nespecificirani kožni poremećaj, eritroza, kožni čirevi,poremećaj noktiju | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | mišićno-koštana bol* | |
| Često | mišićni spazmi*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost | ||
| Manje često | mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*, ukočenostzglobova, miopatije*, osjećaj težine | ||
| Rijetko | rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, izljev u zglobovima, bol u čeljusti, poremećaj kostiju, infekcije i upale mišićno koštanog sustava i vezivnog tkiva*,sinovijalna cista | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Često | oštećenje bubrega * | |
| Manje često | akutno zatajenje bubrega, kronično zatajenje bubrega*, infekcija mokraćnog sustava*, znakovi i simptomi mokraćnog sustava*, hematurija*, retencija mokraće, poremećajmokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakizurija | ||
| Rijetko | iritacija mjehura | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Manje često | vaginalno krvarenje, genitalna bol*, erektilna disfunkcija | |
| Rijetko | poremećaj testisa*, prostatitis, poremećaj dojki u žena, osjetljivost epididimisa, epididimitis, bol u zdjelici, ulceracijana vulvi | ||
| Prirođeni, obiteljski i genetskiporemećaji | Rijetko | aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | pireksija*, umor, astenija | |
| Često | edemi (uključujući periferne), zimica, bol*, malaksalost* | ||
| Manje često | pogoršanje općeg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcija na mjestu injiciranja*, poremećaj sluznice*, bol u prsištu, poremećaj hodanja, osjećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane s kateterom*, promjene žeđi*, nelagoda u prsištu, osjećaj promjene temperature tijela*, bolna mjestu injiciranja* | ||
| Rijetko | smrt (uključujući iznenadnu), multiorgansko zatajenje,krvarenje na mjestu injiciranja*, hernija (uključujući hijatus)*, | ||
| 18 | H A L M E D24 - 08 - 2023O D O B R E N O | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| poremećaj cijeljenja*, upala, flebitis na mjestu injiciranja*, osjetljivost, ulkus, iritabilnost, bol u prsištu ne-srčanogporijekla, bol na mjestu katetera, osjećaj stranog tijela | ||
| Pretrage | Često | smanjena težina |
| Manje često | hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz proteina*, povećanatežina, abnormalan krvni nalaz*, povišen C-reaktivni protein | |
| Rijetko | abnormalni plinovi u krvi*, abnormalnosti elektrokardiograma (uključujući QT produljenje)*, abnormalan međunarodni normalizirani omjer (INR)*, snižen pH želuca, povećana agregacija trombocita, povišen troponin I, identifikacija virusai serologija*, abnormalan nalaz urina* | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Manje često | pad, kontuzija |
| Rijetko | reakcije transfuzije, lomovi*, tresavica*, ozljeda lica, ozljedazgloba*, opekline, laceracija, proceduralna bol, radijacijske ozljede* | |
| Operativni i medicinskipostupci | Rijetko | aktivacija makrofaga |
* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.
# Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji
Limfom plaštenih stanica (MCL)
Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCLom liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP), naspram 242 bolesnika liječena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaženom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (BzR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidencije ovih događaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5% viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.
Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1%, slične ili veće incidencije u BzR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine BzR- CAP, navedene su u Tablici 8 ispod. Također su uključene nuspojave identificirane u skupini BzR- CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju podataka iz prošlosti u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 8 bila je verzija 16 MedDRAe.
Tablica 8: Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s BzR-CAP u kliničkom ispitivanju
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava | |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | pneumonija* | |
| Često | sepsa (uključujući septički šok)*, herpes | ||
| 19 | H A L M E D24 - 08 - 2023O D O B R E N O | ||
| zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), infekcija virusom herpesa*, bakterijske infekcije*, infekcija gornjih/donjih dišnih puteva*, gljivičnainfekcija*, herpes simpleks* | ||
| Manje često | hepatitis B, infekcija*,bronhopneumonija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*,leukopenija*, anemija*, limfopenija* |
| Manje često | pancitopenija* | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Često | preosjetljivost* |
| Manje često | anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | smanjeni apetit |
| Često | hipokalijemija *, abnormalna vrijednostglukoze u krvi *, hiponatrijemija*, dijabetes melitus*, retencija tekućine | |
| Manje često | sindrom lize tumora | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | poremećaji i smetnje spavanja* |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | periferna senzorna neuropatija,disestezija*, neuralgija* |
| Često | neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna senzornomotorna neuropatija, omaglica*, disgeuzija*, autonomnaneuropatija | |
| Manje često | neravnoteža autonomnog živčanog sustava | |
| Poremećaji oka | Često | abnormalan vid* |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| Manje često | vrtoglavica*, oštećenje sluha (do iuključujući gluhoću) | |
| Srčani poremećaji | Često | fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija*, srčano zatajenje (uključujućilijevo i desno ventrikularno)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija* |
| Manje često | kardiovaskularni poremećaj (uključujućikardiogeni šok) | |
| Krvožilni poremećaji | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatskahipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | dispneja*, kašalj*, štucanje |
| Manje često | akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem (uključujućiakutni) | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | mučnina i simptomi povraćanja*,proljev *, stomatitis*, konstipacija |
| Često | gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *, gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu, disfagija,gastrointestinalna upala*, bol u |
| abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*,poremećaj u ustima* | ||
| Manje često | kolitis (uključujući clostridiumdifficile)* | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | hepatotoksičnost (uključujući poremećajjetre) |
| Manje često | zatajenje jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Vrlo često | poremećaj dlakavosti* |
| Često | svrbež*, dermatitis*, osip* | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često | mišićni spazmi*, mišićno-koštana bol*, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | Često | infekcija mokraćnog sustava* |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | pireksija*, umor, astenija |
| Često | edem (uključujući periferni), zimica,reakcija na mjestu injekcije*, malaksalost* | |
| Pretrage | Često | hiperbilirubinemija*, abnormalan nalazanalize proteina*, smanjena težina, povećana težina |
*Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.
Opis odabranih nuspojava Reaktivacija virusa herpes zoster Multipli mijelom
Antivirusna profilaksa se primijenila u 26% bolesnika u skupini koja je primala Bz+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala Bz+M+P bila je 17% u onih kojima se nije primijenila antivirusna profilaksa, u usporedbi s 3% bolesnika kojima se primijenila antivirusna profilaksa.
Limfom plaštenih stanica
Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57%) u BzR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera među bolesnicima u BzR-CAP skupini bila je 10,7% za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u usporedbi s 3,6% za bolesnike kojima je primijenjena antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Limfom plaštenih stanica
Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima pojavila se kod 0,8% (n=2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R-CHOP ) i u 0,4% (n=1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s BzR-CAP i liječenih s R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).
Periferna neuropatija u kombiniranim režimima
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib bio primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY- 3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici dolje:
Tablica 9: Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije
| IFM-2005-01 MMY-3010VDDx BzDx TDx BzTDx(N=239) (N=239) (N=126) (N=130) |
| Incidencija PN (%)Svi stupnjevi PN 3 15 12 45≥ Stupanj 2 PN 1 10 2 31≥ Stupanj 3 PN < 1 5 0 5 |
| Prekid radi PN (%) < 1 2 1 5 |
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: Periferna neuropatija je uključila preferirane termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.
Limfom plaštenih stanica
U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP),incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici ispod:
Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja radi periferne neuropatije
| BzR-CAP R-CHOP(N=240) (N=242) |
| Incidencija PN (%)Svi stupnjevi PN 30 29≥ Stupanj 2 PN 18 9≥ Stupanj 3 PN 8 4 |
| Prekid radi PN (%) 2 < 1 |
BzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
Periferna neuropatija uključila je preporučene izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija
Stariji bolesnici s MCL-om
42,9% i 10,4% bolesnika u BzR-CAP skupini bilo je u dobi unutar raspona 65-74 godina odnosno ≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i BzR-CAP i R-CHOP, stopa ozbiljnih nuspojava u BzR-CAP skupini bila je 68%, u usporedbi s 42% u R-CHOP skupini.
Primjetne razlike sigurnosnog profila bortezomiba primjenjenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primjenu
U ispitivanju faze III bolesnici koji su primili bortezomib supkutano u odnosu na intravensku primjenu, imali su 13% manju ukupnu incidenciju nuspojava stupnja toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5% manju incidenciju prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidencija proljeva, gastrointestinalne i abdominalne boli, astenijskih stanja, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija, bila je 12%-15% niža u skupini supkutane primjene nego u intravenskoj skupini. Dodatno, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8% niža za supkutanu skupinu u usporedbi s intravenskom skupinom.
Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Medijan od 6 dana bio je potreban za prolazak nuspojave, a kod dvoje bolesnika bila je potrebna promjena doze. Dvoje (1%) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidencija smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u skupini liječenoj supkutano a 7% u skupini liječenoj intravenski. Incidencija smrti od “Progresivne bolesti” bila je 18% u supkutanoj skupini i 9% u intravenskoj skupini.
Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma
U ispitivanju u kojem se liječenje bortezomibom primijenilo ponovno kod 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni događaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25% bolesnika bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), proljev (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su uočene u 40% odnosno 8,5% bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te im pružiti odgovarajuće potporne mjere za održavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmakološka svojstva - Bortezomib 3,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XG01. Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan da inhibira aktivnost poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin - proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji prometa specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.
Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 µM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivala se in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.
Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući između ostaloga, iako to nije jedini način, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preživljenje stanica, angiogenezu, interakcije između stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcije stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srži.
Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.
Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi su učinci bili primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili su se bortezomibom.
Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom
Prospektivno, međunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY- 3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primjenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) rezultirati boljim vremenom do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje se primjenjivalo tijekom najviše 9 ciklusa (približno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50% bili su muškarci, 88% bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l, i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj skupini).
U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postigla se primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije te je bolesnicima u M+P kraku ispitivanja bilo ponuđeno liječenje Bz+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljenju napravilo se uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljenje u skupini liječenoj s Bz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje uključuju liječenje bortezomibom. Medijan preživljenja za skupinu koja je primala BZ+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.
Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljenju u ispitivanju VISTA
| Ishod djelotvornosti | Bz+M+P n=344 | M+P n=338 |
| Vrijeme do progresijedogađaji n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Medijana (95% CI) | 20,7 mjeseci(17,6; 24,7) | 15,0 mjeseci(14,1; 17,9) |
| Omjer hazardab (95% CI) | 0,54(0,42; 0,70) | |
| p-vrijednostc | 0,000002 | |
| Preživljenje bez progresije bolestidogađaji n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Ishod djelotvornosti | Bz+M+P n=344 | M+P n=338 |
| Medijana (95% CI) | 18,3 mjeseca(16,6; 21,7) | 14,0 mjeseci(11,1; 15,0) |
| Omjer hazardab (95% CI) | 0,61(0,49; 0,76) | |
| p-vrijednostc | 0,00001 | |
| Ukupno preživljenje* | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| događaji (smrti) n (%) | ||
| Medijana(95% CI) | 56,4 mjeseca(52,8; 60,9) | 43,1 mjesec(35,3; 48,3) |
| Omjer hazardab(95% CI) | 0,695(0,567; 0,852) | |
| p-vrijednostc | 0,00043 | |
| Stopa odgovorapopulacijae n = 668 | n=337 | n=331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-vrijednostd | < 10-10 | |
| Smanjenje serumskog M proteinapopulacijag n=667 | n=336 | n=331 |
| >=90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Vrijeme do prvog odgovora u CR + PR | ||
| Medijan | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca |
| Medijana trajanja odgovora | ||
| CRf | 24,0 mjeseca | 12,8 mjeseci |
| CR+PRf | 19,9 mjeseci | 13,1 mjesec |
| Vrijeme do sljedeće terapijedogađaji n (%) | 224 (61,5) | 260 (76,9) |
| Medijana (95% CI) | 27,0 mjeseci(24,7; 31,1) | 19,2 mjeseci(17,0; 21,0) |
| Omjer hazardab(95% CI) | 0,557(0,462; 0,671) | |
| p-vrijednostc | < 0,000001 | |
-
Kaplan-Meierova analiza.
-
Procjena omjera hazarda (HR) temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: β2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer hazarda manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.
-
Nominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagođenom za čimbenike stratifikacije: β2-mikroglobulinu, albuminu i regiji.
-
p-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođenog za čimbenike stratifikacije.
-
Populacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja.
-
CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji
-
Svi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću.
* Ažurirano preživljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1 mjesec CI=Interval pouzdanosti
Bolesnici kod kojih je transplantacija matičnih stanica prikladna
Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) bila su provedena radi utvrđivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BzDx, n=240] bio je uspoređen s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BzDx skupini primili su četiri 21-dnevna ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta tjedno na 1., 4., 8. i 11. dan), i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1.
do 4. i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).
Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82%) bolesnika odnosno 208 (87%) bolesnika u VDDx odnosno BzDx skupinama; većina bolesnika prošla je samo jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika, te karakteristike bolesti na početku liječenja bile su slične među liječenim skupinama.Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BzDx skupinu. Medijan broja primljenih ciklusa u obje skupine bio je 4 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR).
Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine koja je primala bortezomib u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarni ishod djelotvornosti uključio je posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.
Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja IFM-2005-01
| Mjere ishoda | BzDx | VDDx | OR; 95% CI; Pvrijednosta |
| IFM-2005-01 | N=240 (ITTpopulacija) | N=242 (ITTpopulacija) | |
| RR (Postindukcijska)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2) | 6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001 |
| RR(Posttransplantacijska)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5) | 23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8) | 1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT, od engl. Intent to Treat) ; RR=stopa odgovora; Bz= bortezomib; BzDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda.
* Primarni ishod
-
OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izlgleda za stratificirane tablice; p- vrijednosti po Cochran Mantel-Haenszelovom testu.
-
Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošl drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BzDx skupini i 52/242 [21%] u VDDx skupini).
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Bz.
U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BzTDx, n=130] bilo je uspoređeno s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BzTDx skupini primili su šest 4-tjednih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta tjedno na 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedio 17-dnevni period odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjeno oralno 1. do 4. i 8.do 11. dan), i talidomid (primijenjen oralno 50 mg dnevno na 1.-14. dan, doza povišena na 100 mg 15.-28. dana a nakon toga na 200 mg na dan).
Samo jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81%) bolesnika odnosno 78 (61%) bolesnika u BzTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika, te karakteristike bolesti na početku liječenja bile su slične među liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BzTDx odnosno TDx skupini, bio je 57 naspram 56 godina, 99% naspram 98% bolesnika bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BzTDx skupini 12% bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16% bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, i medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0, te je bio dosljedan unutar liječenih skupina. Primarne mjere ishoda djelotvornosti ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantcijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.
Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010
| Mjere ishoda | BzTDx | TDx | OR; 95% CI; Pvrijednosta |
| MMY-3010 | N=130(ITT populacija) | N=127(ITT populacija) | |
| *RR (Postindukcijska)CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) | 49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a |
| *RR (Posttransplantacijska) CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) | 55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a |
CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Bz= bortezomib; BzTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda;
-
Primarna mjera ishoda
-
OR za stope odgovora temeljeno na Mantel Haenszel procjeni zajedničkog omjera izlgleda za stratificirane tablice; p- vrijednosti po Cochran Mantel Haenszelovom testu.
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Bz
Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma
Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivale su se u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno bili primili 1-3 linije terapije te ispitivanju faze II u jednoj skupini od 202 bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.
U ispitivanju faze III, liječenje bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preživljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti tablicu 14) u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku povjerenstva za nadzor podataka (engl. Data Monitoring Committee) i svim je bolesnicima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preživjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljenje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.
Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37%) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.
U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje je utvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo (engl. independent review committee), a odgovor se procjenjivao prema kriterijima Europske skupine za presađivanje koštane srži. Medijan preživljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo je preživljenje bilo veće od medijana preživljenja od šest do devet mjeseci koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi,stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31% (21/67).
Tablica 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II
Faza III Faza III Faza III Faza II Svi bolesnici 1 linija prethodnog liječenja > 1 linije prethodnog liječenja ≥ 2 prethodnelinije Odnosdogađaja i vremena Bzn=333a Dex n=336a Bz n=132a Dex n=119a Bz n=200 a Dex n=217 a Bz n=202a TTP, dani[95% CI] 189b[148,211] 106b[86,128] 212d[188,267] 169d[105, 191] 148b[129,192] 87b[84, 107] 210[154, 281] 1 godina preživljenja,%[95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73[64,82] 62[53,71] 60 Najbolji odgovor(%) Bz n=315c Dex n=312c Bz n=128 Dex n=110 Bz n=187 Dex n=202 Bz n=193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Medijan trajanja dani(mjeseci) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Vrijeme do odgovora CR+PR(dani) 43 43 44 46 41 27 38* -
Populacija bolesnika s namjerom liječenja .
-
p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001
-
Populacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolest na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.
-
p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima
-
-
CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NP nije primjenjivo, NE nije evaluirano TTP-Vrijeme do progresije bolesti CI=Interval pouzdanosti Bz=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor
U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom. Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika, koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom. Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinirano liječenje.
Klinička djelotvornost uz supkutanu primjenu bortezomiba u bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom
U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti, faze III uspoređena je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba, u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222 bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizirani u omjeru 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m2 bilo supkutano ili intravenski u 8 ciklusa.
Bolesnicima koji nisu dostigli optimalni odgovor (manje od kompletnog terapijskog odgovora [CR, engl. Complete Response]) na liječenje samo bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno primanje 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan poslije primjene bortezomiba.
Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali perifrenu neuropatiju stupnja ≥ 2 ili s brojem trombocita
< 50 000/μl bili su isključeni. U ukupno 218 bolesnika bila je moguća procjena odgovora.
Ovo ispitivanje doseglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa samostalno primijenjenog bortezomiba i za supkutanu i za intravensku primjenu, 42% u obje skupine. Dodatno, ishodi djelotvornosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (tablica 15).
Tablica 15: Sažetak analize djelotvornosti usporedbom supkutane i intravenske primjene bortezomiba
| Bortezomib intravenska skupina | Bortezomib supkutana skupina | |
| Populacija u kojoj se odgovor može procijeniti | n=73 | n=145 |
| Stopa odgovora u 4 ciklusa n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) |
| p-vrijednosta | 0,00201 | |
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) |
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) |
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) |
| Stopa odgovora u 8 ciklusa n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) |
| p-vrijednosta | 0,0001 | |
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) |
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) |
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) |
| ITT Populacijab | n=74 | n=148 |
| TTP, mjeseci | 9.4 | 10.4 |
| (95% CI) | (7,6;10,6) | (8,5; 11,7) |
| Omjer rizika (95% CI)c | 0,839 (0,564; 1,249) | |
| p-valued | 0,38657 | |
| Preživljenje bez progresije, mjeseci | 8,0 | 10,2 |
| (95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1, 10,8) |
| Omjer hazarda (95% CI)c | 0,824 (0,574; 1,183) | |
| p-vrijednostd | 0,295 | |
| 1-godišnje opće preživljenje (%)e | 76,7 | 72,6 |
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
-
p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC skupni ostaje na najmanje 60% stope odgovora u IV skupini.
-
222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik bio je liječen s bortezomibom
-
Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: ISS stupnjevanje (engl. International Staging System) i broj prethodnih linija.
-
Log rank test prilagođen za čimbenike stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija.
-
Medijan trajanja praćenja je 11,8 mjeseci OS=ukupno preživljenje, ORR=ukupna stopa odgovora
Kombinirano liječenje bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL- MMY-3001)
Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, bilo je provedeno sa 646 bolesnika kod kojih se uspoređivala sigurnost i djelotvornost bortezomiba plus pegilirani
liposomalni doksorubicin naspram monoterapija bortezomibom, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni, te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile OS i ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske skupine za krv i transplantaciju srži (EBMT, engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Planom ispitivanja definirana privremena analiza (temeljeno na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ova privremena analiza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomibom plus pegilirani liposomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu zreli, sačinjavali su planom ispitivanja definiranu konačnu analizu.
Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.
Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom
Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe između bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je statistička analiza odgovarajućih parova, radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih randomiziranih ispitvanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.
Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomib u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomib) učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike, tako da se indivdualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procjenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke.
Identificirano je 127 odgovarajućih parova bolesnika. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95% CI 0,309-
0,845; p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.
Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), bilo je provedeno kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom. Stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na režim koji je uključivao bortezomib bili su ponovno liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) te je primijenjen na 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u 1. ciklusu, te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom. Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrđen odgovor na ponovljeno liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR), na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika, bila je 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).
Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL)
Ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BzR-CAP; n=243) s kombinacijom rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom
plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj sBzR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; na 1., 4., 8., 11. dan, period odmora 12.-21. dan), rituksimab 375 mg/m2 i.v. na 1. dan; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. na 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. na 1. dan i prednizon 100 mg/m2 peroralno na 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.
Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije na temelju ocjene Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval, TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.
Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na limfom plaštenih stanica, 54% bolesnika imalo je skor Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14% ispitanika u BzR-CAP skupini i 17% bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završila je liječenje, 80% u BzR-CAP skupini i 82% u R-CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 16:
Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002
| Ishod djelotvornosti | BzR-CAP | R-CHOP | |
| n: ITT bolesnici | 243 | 244 | |
| Preživljenje bez progresije (IRC)a | |||
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)p-vrijednostd < 0,001 |
| Medijanc (95% CI) (mjeseci) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Stopa odgovora | |||
| n: bolesnici u kojih se možeprocjeniti odgovor | 229 | 228 | |
| Ukupni kompletni odgovor (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | ORe (95% CI)=1,688 (1,148;2,481)p-vrijednostg=0,007 |
| Ukupni odgovor (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | ORe (95% CI)=1.428 (0,749;2,722)p-valueg=0,275 |
a Temeljeno na ocjeni Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (IRC) (samo radiološki podaci).
b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.
c Temeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.
d Temeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.
e Koristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Omjer izgleda (OR) > 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.
f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, koštanu srž i LDH.
g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima.
h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srži i LDH.
CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazrda; OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija s namijerom liječenja
Medijan preživljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u BzR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist (p < 0,001) za BzR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapažena za TTP (medijan
30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u BzR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BzR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). Konačna analiza ukupnog preživljenja bila je provedena nakon medijana praćenja od 82 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja bio je 90,7 mjeseci za BzR-CAP skupinu u usporedbi s 55,7 mjeseci za R-CHOP skupinu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljenja između 2 liječene skupine bila je 35 mjeseci.
Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)
Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu bili primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabilježena u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije kod multiplog mijeloma i limfoma plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvođenje režima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i
2.bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.
Kompletni odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B- staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).
Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabilježena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja ≥ 3) zabilježene su u većoj incidenciji kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju.
Također su zabilježene više incidencije za infekcije sa stupnjem ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18%
naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i
4% naspram 0 u 2. bloku).
Apsorpcija
Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2 u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.
Nakon intravenske bolusne ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene bolesnicima s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska izloženost nakon primjene ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka za supkutane i intravenske primjene. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). AUCtrajanja omjera geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je 80,18%
- 122,80%.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama.
Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.
Posebne populacije
Oštećenje jetre
Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenio se u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući primarno 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja jetre u dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. Međutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za približno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niža početna doza i te bolesnike treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, tablica 6).
Oštećenje bubrega
Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su bili podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine: normalno (CrCL
≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Skupina bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize također je bila uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su bile primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta na tjedan. Izloženost
bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).
Dob
Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2 , volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2 , i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne težine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onim zabilježenim u odraslih.
Farmaceutski podaci - Bortezomib 3,5 mg
Neotvorena bočica 3 godine
Pripremljena otopina
Kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi rekonstituirane otopine dokazana je tijekom 8 sati pri 25°C kada se čuvala u originalnoj bočici i/ili štrcaljki.
S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah upotrijebiti, osim ako metoda rekonstitucije ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.
Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
Bezbojna staklena bočica (staklo tip 1) od 10 ml s bromobutilnim gumenim čepom zapečaćena aluminijskim metalnim zatvaračem s polipropilenskom kapicom koja sadrži 3,5 mg bortezomiba. Bočica je obložena zaštitnim omotačem.
Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere opreza
Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Actavis. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s kožom.
Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja lijekom Bortezomib Actavis budući da lijek ne sadrži konzervanse.
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, dok je Bortezomib Actavis 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Actavis se ne smije primjeniti intratekalno.
Upute za pripremu
Bortezomib Actavis mora rekonstituirati zdravstveni djelatnik.
Intravenska injekcija
Bočicu od 10 ml Bortezomiba Actavis treba rekonstituirati pomoću 3,5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml). Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.
Nakon pripreme, jedan ml otopine sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene pripremljenu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.
Supkutana injekcija
Bočicu od 10 ml Bortezomiba Actavis treba rekonstituirati pomoću 1,4 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml). Otapanje liofiliziranog prašaka traje manje od 2 minute. Nakon pripreme, jedan ml otopine sadrži 2,5 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene pripremljenu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.
Zbrinjavanje
Bortezomib Actavis je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.