Ketoconazole Esteve 200 mg tablete

Ketoconazole Esteve indiciran je za liječenje endogenog Cushingovog sindroma u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u endokrinologiji ili internoj medicini te odgovarajućom opremom za praćenje biokemijskih odgovora jer je dozu nužno prilagoditi terapijskim potrebama bolesnika na temelju normalizacije razina kortizola.

Doziranje

Početak liječenja

Preporučena doza na početku liječenja u odraslih i adolescenata iznosi 400 – 600 mg/dan peroralno, podijeljena

u dvije ili tri doze, a brzo se može povisiti na dozu od 800 – 1200 mg/dan podijeljenu u dvije ili tri doze.

Na početku liječenja potrebno je svakih nekoliko dana/tjedana kontrolirati razine slobodnog kortizola u 24- satnom urinu.

Prilagodba doziranja

Dnevnu dozu ketokonazola treba povremeno prilagođavati individualnim potrebama bolesnika radi normalizacije slobodnog kortizola u urinu i/ili razina kortizola u plazmi.

• Može se razmotriti povećanje doze od 200 mg/dan svakih 7 do 28 dana ako su razine slobodnog kortizola u urinu i/ili razine kortizola u plazmi iznad normalnog raspona sve dok bolesnik podnosi dozu;

• Za uspostavljanje normalnih razina kortizola može biti potrebna doza održavanja od 400 mg/dan do maksimalne doze od 1200 mg/dan koja se uzima peroralno, podijeljena u 2 do 3 doze. U većini publikacija, doza održavanja varira od 600 mg/dan do 800 mg/dan;

• Nakon što se utvrdi učinkovita doza ketokonazola, treba svakih 3 do 6 mjeseci pratiti razine slobodnog kortizola u urinu i/ili razine kortizola u plazmi (vidjeti dio 4.4);

• U slučaju insuficijencije nadbubrežne žlijezde te ovisno o težini događaja, dozu ketokonazola treba smanjiti za najmanje 200 mg/dan ili liječenje treba privremeno prekinuti i/ili treba dodatno uvesti kortikosteroidnu terapiju dok se događaj ne riješi. Ketokonazol se nakon toga može ponovno uvesti pri nižoj dozi (vidjeti dio 4.4);

• Ako se želi promijeniti terapijska strategija (npr. operacija), liječenje ketokonazolom može se naglo prekinuti i ne zahtijeva progresivno smanjivanje doze.

  Praćenje jetrene funkcije

  Prije početka liječenja obavezno treba:

  • izmjeriti enzime jetre (AST, ALT, GGT i alkalnu fosfatazu) i razine bilirubina

  • obavijestiti bolesnike o riziku od hepatotoksičnosti, uključujući da prekinu terapiju i odmah obavijeste liječnika ako se osjećaju loše ili u slučaju pojave simptoma kao što su anoreksija, mučnina, povraćanje, umor, žutica, bol u abdomenu ili taman urin. Ako se ovi simptomi pojave, treba odmah prekinuti liječenje i provesti pretrage funkcije jetre.

    Zbog poznate hepatotoksičnosti ketokonazola liječenje se ne smije započeti u bolesnika čije su razine jetrenih enzima dvostruko veće od gornje granice normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.3).

    Tijekom liječenja:

  • bolesnika treba pomno klinički pratiti

  • redovito treba mjeriti razine jetrenih enzima (AST, ALT, GGT i alkalnu fosfatazu) i bilirubina:

    • jednom tjedno tijekom mjesec dana od početka liječenja

    • zatim jednom mjesečno tijekom 6 mjeseci

    • jednom tjedno tijekom mjesec dana nakon svakog povećanja doze.

  U slučaju povećanja razine jetrenih enzima za manje od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, treba češće pratiti funkciju jetre, a dnevnu dozu treba smanjiti za najmanje 200 mg.

  Ako je povećanje jetrenih enzima jednako ili veće od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, terapiju ketokonazolom treba odmah prekinuti te je se ne smije ponovno uvoditi zbog rizika od ozbiljne hepatičke toksičnosti. Ako se razviju klinički simptomi hepatitisa, liječenje ketokonazolom treba bez odgode prekinuti.

  U slučaju dugotrajnog liječenja (dulje od 6 mjeseci):

  Iako se hepatotoksičnost obično očituje na početku liječenja i unutar prvih šest mjeseci liječenja, jetrene enzime valja pratiti u skladu s medicinskim kriterijima. U slučaju povećanja doze nakon prvih šest mjeseci liječenja moraju se, kao mjera opreza, u razdoblju od mjesec dana jednom tjedno provjeravati razine jetrenih enzima.

  Režimi doziranja kod terapije održavanja

  Naknadna terapija održavanja može se davati na jedan od sljedeća dva načina:

• Režim liječenja samo blokadom: doza održavanja ketokonazola može se nastaviti kako je gore opisano;

• Režim liječenja blokadom i nadomještanjem: doza održavanja ketokonazola mora se povećati za još 200 mg i dodati istovremena nadomjesna terapija kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Podaci o primjeni ketokonazola u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali nema dokaza koji bi ukazivali na to da je kod tih bolesnika potrebno posebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Iako su podaci ograničeni, farmakokinetika ketokonazola ne razlikuje se značajno u bolesnika s oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave ispitanike te se za tu populaciju ne preporučuje posebna prilagodba doze.

Oštećenje jetre

Ketokonazol je kontraindiciran u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.3). Liječenje ne smiju započinjati bolesnici čiji su jetreni enzimi dvostruko viši od gornje granice normalnih vrijednosti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Ketoconazolea Esteve u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Peroralna primjena.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• Preosjetljivost na bilo koji imidazolni antimikotički lijek;

• Akutna ili kronična bolest jetre i/ili ako su razine jetrenih enzima prije početka liječenja više od dvostruke gornje granice normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.2 i 4.4);

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6);

• Dojenje (vidjeti dio 4.6);

• Urođeno ili potvrđeno stečeno produljenje QTc intervala;

• Istovremeno liječenje nekim od sljedećih lijekova koji mogu uzrokovati interakciju i dovesti do nuspojava potencijalno opasnih po život (vidjeti dio 4.5):

  • inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 (npr. simvastatin, atorvastatin i lovastatin) zbog povećanog rizika od toksičnosti za skeletne mišiće uključujući rabdomiolizu;

  • eplerenon zbog povećanog rizika od hiperkalijemije i hipotenzije;

  • tvari čije plazmatske koncentracije mogu biti povišene i koje mogu produljiti QT interval: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakinavir (sakinavir/ritonavir 1000/100 mg dvaput na dan), ranolazin, mizolastin, halofantrin;

  • dabigatran zbog povećanog rizika od krvarenja;

  • triazolam, peroralno primijenjen midazolam i alprazolam zbog moguće produljene ili pojačane sedacije i respiratorne depresije;

  • ergot-alkaloidi (npr. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin i metilergometrin (metilergonovin)) zbog povećanog rizika od ergotizma i drugih ozbiljnih vazospastičnih nuspojava;

  • lurasidon;

  • kvetiapin zbog povećanog rizika od toksičnosti;

  • telitromicin i klaritromicin u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog povećanog rizika od hepatotoksičnosti i produljenja QT intervala;

  • felodipin, nizoldipin zbog povećanog rizika od edema i kongestivnog zatajenja srca;

  • kolhicin u bolesnika s oštećenjem bubrega zbog povećanog rizika od teških nuspojava;

  • irinotekan zbog izmjene metabolizma ovog lijeka;

  • everolimus, sirolimus (poznat i kao rapamicin) zbog povećanja plazmatskih koncentracija ovih

    lijekova;

  • vardenafil u muškaraca starijih od 75 godina zbog povećanog rizika od nuspojava;

  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) zbog povećanog rizika od nuspojava;

  • fezoterodin i solifenacin u bolesnika s oštećenjem bubrega;

  • tolvaptan koji se koristi za specifičnu bolest pod nazivom „sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona”.

    Ovaj popis nije sveobuhvatan popis tvari koje mogu uzrokovati interakcije s ketokonazolom i izazvati nuspojave potencijalno opasne po život.

Praćenje jetrene funkcije

U svih bolesnika koji primaju ketokonazol moraju se pratiti razine jetrenih enzima. Zbog rizika od ozbiljne hepatičke toksičnosti potrebno je pomno pratiti stanje bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Praćenje adrenalne funkcije

Adrenalnu funkciju treba redovito pratiti budući da tijekom liječenja može doći do adrenalne insuficijencije u uvjetima relativne deficijencije kortizola zbog povećane potrebe za glukokortikoidima (npr. u slučaju stresa, operacije ili infekcije); i/ili u slučaju prekomjerne terapije ketokonazolom (u bolesnika liječenih režimom liječenja samo blokadom); ili ako je nadomjesno liječenje glukokortikoidima nedovoljno (u bolesnika liječenih režimom liječenja blokadom i nadomještanjem). Unutar tjedan dana od uvođenja minimalne terapije ketokonazolom potrebno je pratiti razine kortizola u serumu ili plazmi i/ili razine kortizola u slini i/ili razine slobodnog kortizola u urinu, a nakon toga periodički. Kada se razine slobodnog kortizola u urinu, odnosno serumskog/plazmatskog kortizola normaliziraju ili su blizu ciljnih vrijednosti, te kada se utvrdi učinkovita doza ketokonazola, praćenje se može obavljati svakih 3 do 6 mjeseci (vidjeti dio 4.2 za prilagodbu doze u slučaju adrenalne insuficijencije).

Sve bolesnike potrebno je nadzirati i informirati o znakovima i simptomima povezanim s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, gubitak tjelesne težine, hipotenzija, hiponatrijemija, hiperkalijemija i/ili hipoglikemija).

Ako klinički simptomi ukazuju na adrenalnu insuficijenciju, treba izmjeriti razine kortizola te privremeno prekinuti liječenje ketokonazolom ili sniziti dozu, a po potrebi treba uvesti nadomjesnu kortikosteroidnu terapiju. Primjena ketokonazola se nakon toga može nastaviti pri nižoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Režim liječenja blokadom i nadomještanjem

Bolesnike s režimom liječenja blokadom i nadomještanjem treba naučiti da u uvjetima stresa prilagode dozu nadomjesne terapije glukokortikoidima (vidjeti dio 4.2). Osim toga, moraju posjedovati iskaznicu za hitne slučajeve i biti opremljeni glukokortikoidnim setom za hitne slučajeve.

Praćenje QTc intervala

Preporučuje se praćenje učinka na QTc interval. EKG treba obaviti:

• prije početka primjene ketokonazola

• unutar tjedan dana nakon početka liječenja

• nakon toga prema kliničkoj indikaciji.

U slučaju istovremene primjene lijeka za koji se zna da produljuje QTc interval (vidjeti dio 4.5) preporučuje se praćenje EKG-om.

Kontracepcija

Ženama moraju biti pružene sveobuhvatne informacije o sprječavanju začeća. Minimalni je uvjet da žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Smanjena kiselost želuca

Smanjena kiselost želuca ometa apsorpciju. Lijekovi koji neutraliziraju kiselinu (npr. aluminijev hidroksid) ne smiju se primjenjivati najmanje 2 sata nakon unosa ketokonazola. U bolesnika s aklorhidrijom, kao što su bolesnici s AIDS-om i bolesnici koji primaju supresore lučenja želučane kiseline (npr. H2-blokatore, inhibitore protonske pumpe), preporučuje se primjena ketokonazola s kiselim pićem, primjerice kolom ili sokom od naranče.

Ako bolesnik istovremeno počne uzimati supresore lučenja želučane kiseline ili prestane uzimati takve lijekove, tada je dozu ketokonazola potrebno prilagoditi razinama kortizola.

Potencijalne interakcije s drugim lijekovima

Ketokonazol ima visok potencijal za klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.

Ketokonazol se uglavnom metabolizira posredstvom CYP3A4. Istovremena primjena snažnih enzimskih induktora CYP3A4 može smanjiti bioraspoloživost ketokonazola. Kod uvođenja terapije ketokonazolom potrebno je provjeriti koje lijekove bolesnik istovremeno uzima jer je ketokonazol poznati snažan inhibitor CYP3A4. Treba pročitati sažetak opisa svojstava lijeka koji se istovremeno uzima radi preporuka o istovremenoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Ketokonazol je snažan inhibitor CYP3A4: inhibicija CYP3A4 koju uzrokuje ketokonazol može povećati izloženost bolesnika velikom broju lijekova koji se metaboliziraju pomoću ovog enzimskog sustava (vidjet dio 4.5).

Ketokonazol je također snažan inhibitor P-glikoproteina: inhibicija P-glikoproteina koju uzrokuje ketokonazol može povećati izloženost bolesnika lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina (vidjeti dio 4.5).

Primjena supstrata koji se metaboliziraju posredstvom CYP3A4 i/ili supstrata P-glikoproteina, koji produljuju QT interval može biti kontraindicirana ili nepreporučljiva ovisno o zabilježenom ili očekivanom učinku s ^{ketokonazolom (tj. što rezultira povećanjem koncentracija u plazmi, AUC, C}max ^{lijekova) i poznatim} terapijskim širinama lijekova. Neke kombinacije mogu uzrokovati povećan rizik od ventrikularne tahiaritmije, uključujući pojavu torsade de pointes, potencijalno fatalne aritmije (vidjeti Tablicu 1, Interakcije i preporuke za istovremenu primjenu, dio 4.5).

Uporaba s hepatotoksičnim lijekovima

Ne preporučuje se istovremena primjena ketokonazola i drugih lijekova za koje je poznato da imaju potencijalno hepatotoksični učinak (npr. paracetamol) jer njihova kombinacija može povećati rizik od oštećenja jetre.

Uporaba s pasireotidom

Ne preporučuje se istovremena primjena ketokonazola i pasireotida jer njihova kombinacija u bolesnika s utvrđenim poremećajem srčanog ritma može uzrokovati produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.5).

Koegzistirajući upalni/autoimuni poremećaji

Opisani su slučajevi egzacerbacije ili pojave upalnih/autoimunih poremećaja nakon remisije Cushingovog sindroma, pa i nakon liječenja ketokonazolom. Bolesnike s Cushingovim sindromom i koegzistirajućim upalnim/autoimunim poremećajima liječene ketokonazolom potrebno je pratiti nakon normalizacije razine kortizola.

Alkohol

Bolesnicima je potrebno savjetovati da tijekom liječenja ne konzumiraju alkohol (vidjeti dio 4.5). Upozorenje za pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu.

Bolesnici sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili

malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smijeli uzimati ovaj lijek.

Istovremeno liječenje nekim od sljedećih lijekova koji su kontraindicirani tijekom liječenja ketokonazolom i

mogu dovesti do nuspojava potencijalno opasnih po život:

• inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 (npr. simvastatin, atorvastatin i lovastatin) zbog povećanog rizika od toksičnosti za skeletne mišiće uključujući rabdomiolizu;

• eplerenon zbog povećanog rizika od hiperkalijemije i hipotenzije;

• tvari čije plazmatske koncentracije mogu biti povišene i koje mogu produljiti QT interval: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakinavir (sakinavir/ritonavir 1000/100 mg dvaput na dan), ranolazin, mizolastin, halofantrin;

• dabigatran zbog povećanog rizika od krvarenja;

• triazolam, peroralno primijenjen midazolam i alprazolam zbog moguće produljene ili pojačane sedacije i respiratorne depresije;

• ergot-alkaloidi (npr. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin i metilergometrin (metilergonovin)) zbog povećanog rizika od ergotizma i drugih ozbiljnih vazospastičnih nuspojava;

• lurasidon;

• kvetiapin zbog povećanog rizika od toksičnosti;

• telitromicin i klaritromicin u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog povećanog rizika od hepatotoksičnosti i produljenja QT intervala;

• felodipin, nizoldipin zbog povećanog rizika od edema i kongestivnog zatajenja srca;

• kolhicin u bolesnika s oštećenjem bubrega zbog povećanog rizika od teških nuspojava;

• irinotekan zbog izmjene metabolizma ovog lijeka;

• everolimus, sirolimus (poznat i kao rapamicin) zbog povećanja plazmatskih koncentracija ovih lijekova;

• vardenafil u muškaraca starijih od 75 godina zbog povećanog rizika od nuspojava;

• paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) zbog povećanog rizika od nuspojava;

• fezoterodin i solifenacin u bolesnika s oštećenjem bubrega;

• tolvaptan koji se koristi za specifičnu bolest pod nazivom „sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona”.

Ovaj popis nije sveobuhvatan popis tvari koje mogu uzrokovati interakcije s ketokonazolom i izazvati nuspojave potencijalno opasne po život.

Lijekovi koji utječu na apsorpciju ketokonazola

Lijekovi koji utječu na kiselost želuca smanjuju apsorpciju ketokonazola (vidjeti dio 4.4).

Učinci drugih lijekova na metabolizam ketokonazola

Ketokonazol se prvenstveno metabolizira posredstvom citokroma CYP3A4.

Lijekovi koji induciraju enzime poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, izoniazida, nevirapina, mitotana i fenitoina mogu značajno smanjiti bioraspoloživost ketokonazola. Primjena ketokonazola sa snažnim induktorima enzima se ne preporučuje.

Budući da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. antivirusni lijekovi poput ritonavira, darunavira pojačanog ritonavirom i fosamprenavira pojačanog ritonavirom) mogu povećati bioraspoloživost ketokonazola, ti se lijekovi trebaju upotrebljavati oprezno kada se primjenjuju istovremeno s ketokonazolom, a bolesnike treba pomno pratiti radi uočavanja znakova i simptoma adrenalne insuficijencije. U skladu s time treba prilagoditi dozu ketokonazola.

Učinci ketokonazola na metabolizam drugih lijekova

• Ketokonazol je snažan inhibitor CYP3A4 i može inhibirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju posredstvom tog enzima. Posljedica toga može biti povećanje i/ili produljenje njihova učinka, uključujući nuspojave.

• In vitro podaci pokazuju da je ketokonazol inhibitor CYP1A2 te da ne inhibira CYP2A6 i 2E1 u značajnoj mjeri. Pri klinički značajnim koncentracijama inhibicijski učinak ketokonazola na CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 i 2D6 ne može se isključiti.

• Ketokonazol može inhibirati prijenos lijekova pomoću P-glikoproteina, što može dovesti do povećane koncentracije tih lijekova u plazmi.

• U in vitro ispitivanjima se pokazalo da ketokonazol inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Podaci o inhibiciji ukazuju na to da se rizik od interakcije sa supstratima BCRP-a ne može isključiti na sistemskoj razini pri vrlo visokim dozama ketokonazola. Međutim, ketokonazol može biti inhibitor BCRP-a na intestinalnoj razini pri klinički značajnim koncentracijama. S obzirom na brzu apsorpciju ketokonazola, unos supstrata BCRP-a mora se odgoditi za 2 sata nakon unosa ketokonazola.

Tablica 1:Interakcije i preporuke za istovremenu primjenu

U tablici u nastavku prikazane su interakcije ketokonazola i drugih lijekova (povećanje je označeno simbolom

„↑”, smanjenje simbolom „↓”, a izostanak promjene simbolom „↔”). Stupnjevi interakcije navedeni u nastavku nisu apsolutne vrijednosti i mogu ovisiti o primijenjenoj dozi ketokonazola, tj. mnogi rezultati prijavljeni su nakon primjene doze ketokonazola od 200 mg, a jače interakcije mogu se očekivati pri višim dozama i/ili kraćim intervalima doziranja. Ovaj popis nije sveobuhvatan popis interakcija ketokonazola i drugih lijekova.

* Rosuvastatin nije supstrat izoenzima CYP3A4. Ketokonazol nije uzrokovao promjene u farmakokinetici rosuvastatina, stoga je malo vjerojatno da će istovremena primjena ketokonazola i rosuvastatina povećati rizik od toksičnosti rosuvastatina. Ostali statini koji nisu supstrati izoenzima CYP3A4 (pravastatin i fluvastatin) mogu se primjenjivati istovremeno s ketokonazolom.

Druge interakcije

Prijavljeni su iznimni slučajevi reakcije na alkohol slične disulfiramu kada je ketokonazol primjenjivan istovremeno s alkoholom, a karakteriziraju je navale crvenila, osip, periferni edem, mučnina i glavobolja. Svi su se simptomi za nekoliko sati u potpunosti povukli.

Ne preporučuje se istovremena primjena ketokonazola i pasireotida jer njihova kombinacija u bolesnika s utvrđenim poremećajem srčanog ritma može uzrokovati produljenje QT intervala.

Nema dokaza koji bi ukazivali na interakcije između ketokonazola i drugih inhibitora steroidogeneze (primjerice metirapona).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ketokonazola u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Neklinički podaci pokazuju da ketokonazol prolazi kroz placentu i da je teratogen. Ketokonazol je kontraindiciran u trudnica i ne smije se upotrebljavati u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Budući da se ketokonazol izlučuje u majčino mlijeko, majke koje se liječe Ketoconazoleom Esteve ne smiju

dojiti (vidjeti dio 4.3). Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su učinke na muške i ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3).

Ketokonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno upozoriti na potencijalnu omaglicu i somnolenciju (vidjeti dio 4.8) te im savjetovati da u slučaju pojave tih simptoma ne upravljaju vozilima ili strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uključuju adrenalnu insuficijenciju, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, proljev, pruritus, osip i povišenje jetrenih enzima.

Najozbiljnija nuspojava je hepatotoksičnost, prvenstveno u obliku hepatocelularne toksičnosti, no može doći i do kolestatskog ili mješovitog oštećenja jetre. Tijekom liječenja treba redovito pratiti razine AST-a, ALT-a, GGT-a, bilirubina i alkalne fosfataze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

Sigurnost ketokonazola ocijenjena je na temelju objavljene literature i primjene ketokonazola kao antimikotika.

Nuspojave navedene u nastavku u Tablici 2 kategorizirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Incidencija nuspojava i značajnih laboratorijskih abnormalnosti objavljenih u literaturi u odraslih i adolescentnih bolesnika

Opis odabranih nuspojava

Hepatotoksičnost

Ozbiljna oštećenja jetre uzrokovana ketokonazolom su rijetka (1/15 000). Prvenstveno su uočena akutna hepatocelularna oštećenja, te kolestatska ili mješovita oštećenja jetre. Smrtni ishodi prijavljeni su u slučajevima kada je liječenje nastavljeno usprkos povišenim vrijednostima jetrenih enzima. Povišene vrijednosti jetrenih enzima (≤ 5N i > 5N) uočene su u ~13,5 % odnosno ~2,5 % bolesnika, najčešće unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Razine jetrenih enzima normalizirale su se unutar 2-12 tjedana nakon smanjenja doze ili nakon prestanka primjene ketokonazola. Čini se da hepatotoksičnost ne ovisi o dozi. Prije razmatranja liječenja ketokonazolom u obzir treba uzeti sve potencijalne čimbenike povezane s hepatotoksičnošću kao i abnormalne razine jetrenih enzima otkrivene prije početka njegove primjene. Ketokonazol se ne smije primjenjivati ako su razine jetrenih enzima više od 2 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti ili u kombinaciji s drugim hepatotoksičnim lijekovima. Tijekom prvog mjeseca liječenja jetrene enzime treba pratiti jednom tjedno, a potom jednom mjesečno tijekom 6 mjeseci. Ako se ustanovi povećanje jetrenih enzima koje je manje od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, treba provoditi pomnije praćenje jetrene funkcije, a dnevnu

dozu treba smanjiti za najmanje 200 mg. Ako je povećanje jetrenih enzima veće od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, terapiju ketokonazolom treba odmah prekinuti te se ne smije ponovno uvoditi zbog rizika od ozbiljne hepatičke toksičnosti.

Adrenalna insuficijencija

Može doći do adrenalne insuficijencije u bolesnika liječenih ketokonazolom bez nadomjesne terapije kortikosteroidima (režim liječenja samo blokadom) ili u slučaju nedostatne nadomjesne terapije glukokortikoidima (u bolesnika liječenih režimom blokade i nadomještanja). Pratite bolesnike i objasnite im znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija ili hipoglikemija). Adrenalna insuficijencija može se otkriti provođenjem periodičkih kliničkih pretraga i praćenjem razina kortizola u plazmi/serumu ili slini. U slučaju adrenalne insuficijencije privremeno treba prekinuti liječenje Ketoconazoleom Esteve ili smanjiti dozu, a ako je potrebno, treba dodatno uvesti nadomjesnu kortikosteroidnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Učestalost hepatotoksičnosti mogla bi biti viša u adolescenata nego u odraslih. U literaturi se navodi da je od 24 pedijatrijska bolesnika liječena ketokonazolom dvoje razvilo tešku hepatotoksičnost. Djevojka od 14 godina koja je liječena ketokonazolom u dozi od 200 mg dvaput dnevno za Cushingovu bolest mjesec dana kasnije imala je žuticu, vrućicu, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Ketokonazol je ukinut, no njezino se stanje rapidno pogoršavalo te je umrla. Djevojka od 17 godina liječena je ketokonazolom u dozi od 1200 mg/dan za adrenalni karcinom s metastazama na jetri te je nakon 22 dana imala promijenjene vrijednosti jetrene funkcije. Nakon ukidanja ketokonazola razine jetrenih enzima normalizirale su se unutar 3 tjedna (dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji poznati antidot za ketokonazol. Maksimalna doza korištena za liječenje Cushingovog sindroma iznosi 1600 mg/dan.

U slučaju nenamjernog predoziranja liječenje se sastoji od potpornih mjera. Unutar prvog sata od ingestije može se obaviti ispiranje želuca. Ako se smatra prikladnim, može se dati i aktivni ugljen.

Ako simptomi ukazuju na adrenalnu insuficijenciju, osim općih mjera uklanjanja lijeka i smanjenja njegove apsorpcije, odmah treba primijeniti 100 mg hidrokortizona zajedno s infuzijom fiziološke otopine i glukoze. Bolesnika treba pomno pratiti: nekoliko dana treba pratiti krvni tlak te ravnotežu tekućine i elektrolita.