Leponex 25 mg tablete

Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju

Leponex je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju te u bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotičke lijekove, uključujući atipične antipsihotike imaju teške, neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsku terapiju.

Terapijska rezistencija se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč uporabi odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotičkih lijekova, uključujući jedan atipični antipsihotik, a propisani su u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Leponex je također indiciran u psihotičnim poremećajima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka.

Doziranje

Doziranje je potrebno individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika potrebno je koristiti najnižu učinkovitu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Leponex tablete različite jačine. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.

Uvođenje terapije Leponexom mora biti ograničeno na one bolesnike koji imaju apsolutni broj neutrofila ≥ 1500/mm3 (1,5x10⁹/l) i unutar su standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji uzimaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s Leponexom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5.).

Prijelaz s prethodne terapije antipsihoticima na Leponex
Općenito se preporučuje da se Leponex ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti liječenje Leponexom u bolesnika koji već uzimaju druge oralne antipsihotike, preporučuje se prvo prekinuti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuje se sljedeće doziranje:

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna doza
12,5 mg jedanput ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jedanput ili dvaput drugog dana. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza može se polagano povećavati dodatkom od 25 mg do 50 mg, da bi se postigla razina doze od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, po potrebi, dnevna doza se može dalje povećavati dodatkom od 50 do 100 mg u polutjednim, ili po mogućnosti, u tjednim intervalima.

Područje terapijske doze
U većine bolesnika antipsihotična djelotvornost može se očekivati s dozom od 200 do 450 mg na dan, podijeljenom u nekoliko doza. Ukupna dnevna doza može se nejednoliko podijeliti, tako da se najveći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza
Za postizanje potpunog učinka liječenja manji broj bolesnika može zahtijevati veće doze, pa se u tom slučaju dopušta uz postupno razumno povećavanje (ono koje ne prelazi 100 mg) sve do 900 mg na dan. Međutim, pri dozama iznad 450 mg na dan potrebno je uzeti u obzir povećanu mogućnost nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja
Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se može učinkovito održavati nižim dozama. Stoga se preporučuje pažljiva titracija doze na niže. Liječenje je potrebno održavati tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se dati i odjednom navečer.

Prekid terapije
U slučaju da je predviđen završetak liječenja Leponexom, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1-2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid liječenja (npr. zbog leukopenije), mora se pažljivo pratiti bolesnika zbog moguće ponovne pojave psihotičnih simptoma i simptoma ustezanja, kao što su pojačano znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev (vidjeti dio 4.4.).

Ponovno započinjanje terapije
U bolesnika, u kojih je prošlo više od 2 dana nakon uzimanja zadnje doze Leponexa, liječenje je potrebno ponovno započeti s 12,5 mg primijenjenim jedanput ili dvaput prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brže od inače preporučenog titriranja za započinjanje liječenja. Međutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili srčani arest s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4.), ali ga je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati do terapijske doze, ponovnu titraciju mora se provoditi uz krajnji oprez.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka

Početak terapije
Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno i treba biti uzeta navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije postići tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze
Srednja, djelotvorna doza je obično između 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka kroz tjedan dana s dozom od 50 mg, doza se može pažljivo povećavati i to po 12,5 mg tjedno.

Maksimalna doza
Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno ne smije se nikada premašiti.

Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgođena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Tijekom prvih tjedana liječenja potrebno je kontrolirati krvni tlak.

Doza održavanja
Kad dođe do potpunog izostanka psihotičkih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovu motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup rezultira ponovnim vraćanjem psihotičkih simptoma, doza Leponexa se može dalje povećavati za 12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u jednoj ili dvije podijeljene doze (vidjeti gore).

Završetak terapije
Kod završetka terapije preporuča se postupno smanjenje dnevne doze za 12,5 mg, kroz razdoblje od najmanje jednog tjedna (preporuča se tijekom dva tjedna).

Terapija se mora odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). U ovim situacijama, potrebno je pažljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati Leponex, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija
Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost primjene i djelotvornost Leponexa u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još utvrđene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina
Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju jedanput prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Leponex se primjenjuje kroz usta.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama.

• toksična ili idiosinkratična granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije)

• agranulocitoza izazvana Leponexom u anamnezi.

• liječenje Leponexom ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje.

• oslabljena funkcija koštane srži.

• nekontrolirana epilepsija.

• alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja.

• cirkulatorni kolaps i/ili depresija SZŠ-a bilo kojeg uzroka.

• teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).

• aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom, progresivna bolest jetre, zatajenje jetre.

• paralitički ileus.

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koja može biti opasna po život ili imati smrtni ishod prijavljena je pri liječenju klozapinom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome DRESS-a i pomno ih nadzirati. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tu reakciju, liječenje klozapinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno). Ako je bolesnik razvio DRESS uz primjenu klozapina, taj se bolesnik više nikada ne smije ponovno liječiti klozapinom.

Agranulocitoza

Leponex može prouzročiti agranulocitozu. Incidencija agranulocitoze i stopa smrtnosti u onih koji su razvili agranulocitozu je značajno pala nakon uvođenja praćenja apsolutnog broja neutrofila. Sljedeće mjere opreza su stoga obavezne i potrebno ih je provoditi u skladu sa službenim preporukama.

Zbog rizika povezanih s Leponexom, njegova je primjena ograničena na bolesnike u kojih je indicirano liječenje navedeno u dijelu 4.1. i:

• koji u početku imaju normalne nalaze neutrofila (apsolutni broj neutrofila, ABN) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) u općoj populaciji i ≥ 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) u bolesnika s potvrđenom benignom etničkom neutropenijom (BEN)

• u kojih je moguća redovita kontrola apsolutnog broja neutrofila jedanput na tjedan tijekom prvih 18 tjedana, a zatim jedanput mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12 mjeseci, ako tijekom te prve godine nije zabilježena neutropenija, apsolutni broj neutrofila treba kontrolirati svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije zabilježena neutropenija, apsolutni broj neutrofila se mora kontrolirati samo jednom godišnje. Ako se tijekom liječenja pojavila blaga neutropenija, a zatim je stabilizirana i/ili se povukla, ABN treba kontrolirati jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

5

Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti mjere sigurne primjene.

Prije početka liječenja, liječnik mora utvrditi, u skladu sa svojim najboljim saznanjem, da bolesnik nije prethodno imao hematološku nuspojavu na klozapin koja je zahtijevala prestanak uzimanja klozapina. Recepti se ne smiju davati za razdoblje dulje od razdoblja između dviju krvnih pretraga.

Trenutačni prekid primjene Leponexa je obavezan ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), u bilo koje vrijeme tijekom liječenja Leponexom. Bolesnici u kojih je primjena Leponexa prekinuta zbog nedostatka ukupnog broja neutrofila ne smiju ponovno uzimati Leponex.

Pri svakoj posjeti, bolesnike koji primaju Leponex potrebno je podsjetiti da se odmah obrate svom liječniku ako se počne razvijati bilo kakva infekcija. Osobita pozornost mora se posvetiti simptomima nalik gripi kao što su vrućica ili grlobolja te drugim znakovima infekcije, što može ukazivati na neutropeniju. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti obaviješteni da u slučaju bilo kojeg od ovih simptoma trebaju odmah napraviti krvne pretrage. Liječnike koji propisuju lijek treba poticati na čuvanje zapisa krvnih pretraga bolesnika i na poduzimanje potrebnih koraka kako bi spriječili da ovi bolesnici u budućnosti ponovno uzmu lijek.

H A L M E D

27 - 08 - 2026

Prije početka liječenja klozapinom bolesnici trebaju napraviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza“) te im treba uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnike koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili nenormalne srčane nalaze prilikom fizikalnog pregleda potrebno je uputiti specijalistu radi provođenja drugih pretraga koje mogu uključivati EKG, a bolesnika se smije liječiti samo ako korist nadilazi rizik. Liječnik mora razmotriti izvođenje EKG-a prije liječenja.

Kontrola apsolutnog broja neutrofila

Unutar 10 dana prije početka terapije Leponexom mora se napraviti diferencijalna krvna slika, kako bi bili sigurni da će Leponex dobiti samo bolesnici s apsolutnim brojem neutrofila > 1500/mm³ (1,5x10⁹/l). Nakon početka liječenja Leponexom apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput na tjedan tijekom 18 tjedana, a zatim jednom mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12 mjeseci, ako tijekom te prve godine nije zabilježena neutropenija, ABN treba kontrolirati svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije zabilježena neutropenija, ABN se mora kontrolirati samo jednom godišnje. Ako se tijekom liječenja pojavila blaga neutropenija, a zatim je stabilizirana i/ili se povukla, ABN treba kontrolirati jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

Praćenje je potrebno nastaviti tijekom liječenja kako je prethodno navedeno i 4 tjedna nakon završetka primjene Leponexa ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (vidjeti „Nizak apsolutni broj neutrofila“ u nastavku). Prigodom svakog pregleda bolesnika se mora podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije, vrućice, upale grla ili simptoma nalik gripi odmah obrati svom liječniku. Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, potrebno je odmah napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

Nizak apsolutni broj neutrofila

Ako tijekom liječenja Leponexom apsolutni broj neutrofila padne između 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) i 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), hematološke pretrage potrebno je napraviti najmanje dva puta na tjedan dok se apsolutni broj neutrofila u bolesnika ne stabilizira unutar raspona od 1000-1500/mm³ (1,0-1,5x10⁹/l) ili više. Nakon stabilizacije i/ili povlačenja, kontrola ABN-a mora se provoditi jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

Obavezno je odmah prekinuti liječenje Leponexom ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0x10⁹/l) tijekom liječenja Leponexom. Diferencijalnu krvnu sliku potrebno je dnevno određivati, a bolesnika se mora pomno pratiti glede simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji upućuju na infekciju. Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provođenjem dva mjerenja broja stranica u dva uzastopna dana; međutim, primjenu Leponexa potrebno je prekinuti već nakon prve pretrage.

Nakon prekida primjene Leponexa, potrebno je raditi hematološke pretrage dok se ne uspostavi hematološki oporavak.

6

Bolesnici s benignom etničkom neutropenijom (BEN)

U bolesnika s potvrđenim BEN-om, prilagođeni prag ABN-a za početak ili nastavak primjene klozapina iznosi ABN ≥ 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l). Ako je ABN između 500 i 999/mm³ (0,5–0,9 × 10⁹/l), kontrole se moraju provoditi dva puta tjedno. Primjenu klozapina treba prekinuti ako ABN padne ispod 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l).

Prekid liječenja zbog hematoloških razloga

Bolesnici kojima je prekinuta primjena Leponexa kao rezultat nedostatka apsolutnog broja neutrofila (vidjeti gore) ne smiju ponovno uzimati Leponex.

Liječnike treba poticati na čuvanje rezultata krvnih pretraga svih bolesnika te poduzeti sve korake da bolesnici ne bi slučajno ponovno uzimali lijek. U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka, bolesnike treba kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

Prekid liječenja zbog drugih razloga

Bolesnicima koji su uzimali Leponex dulje od dvije godine bez pojave neutropenije i čije je liječenje privremeno prekinuto zbog uzroka koji nije neutropenija, ne moraju nastaviti s rasporedom kontrola jednom tjedno nego s onim koji je važio prije prekida, bez obzira na to koliko je prekid trajao (tj. godišnje kontrole). U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka, te bolesnike ne treba kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Bolesnicima koji su uzimali Leponex između 18 tjedana i 2 godine ili dulje od 2 godine i imali su blagu neutropeniju koja nije dovela do prekida liječenja, ili bolesnicima kojima je liječenje bilo prekinuto više od 3 dana ali manje od 4 tjedna, potrebno je kontrolirati apsolutni broj neutrofila svakog tjedna tijekom slijedećih 6 tjedana. Ako se nisu pojavili hematološki poremećaji, prelazi se na kontrole u intervalima ne duljim od 4 tjedna. Ako prekid liječenja Leponexom traje 4 tjedna ili dulje, tijekom slijedećih 18 tjedana liječenja također su potrebne tjedne kontrole i ponovno titriranje doze (vidjeti dio 4.2.). U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka te je bolesnike potrebno kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

U tablici 3. u nastavku sažeto je prikazana kontrola ABN-a nakon privremenog prekida primjene lijeka Leponex.

Ostale mjere opreza

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat.

Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid uzimanja Leponexa ako broj eozinofila prelazi 3000/mm³ (3,0x10⁹/l), a liječenje se može ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije preporučuje se prekid uzimanja Leponexa, ako broj trombocita padne ispod 50 000/mm³ (50x10⁹/l).

Kardiovaskularni poremećaji

Rijetko, kolaps može biti dubok i može biti popraćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Takvi događaji su više vjerojatni pri istodobnoj primjeni benzodiazepina ili drugih psihotropnih lijekova (vidjeti dio 4.5.) i tijekom početne titracije povezane s brzim povećanjem doze; u vrlo rijetkim prilikama mogu se javiti nakon prve doze. Zbog toga je u bolesnika koji započinju liječenje Leponexom potrebno pomni liječnički nadzor. Bolesnicima s Parkinsonovom bolešću potrebno je pratiti krvni tlak u stojećem i ležećem položaju tijekom prvih tjedana terapije.

Analiza baze podataka o sigurnosti primjene ukazuje da je primjena Leponexa povezana s povećanim rizikom za miokarditis osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa su završili smrću. Perikarditis/perikardijalni izljev te kardiomiopatija su također bili prijavljeni pri primjeni Leponexa; ova izvješća su također uključivala smrtne ishode. Na miokarditis i kardiomiopatiju potrebno je posumnjati u bolesnika koji imaju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, osobitu u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome srčanog zatajenja (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni gore navedenom uključuju simptome nalik gripi. Pri sumnji na miokarditis ili kardiomiopatiju, liječenje Leponexom mora se odmah prekinuti a bolesnika je potrebno odmah uputiti kardiologu.

U bolesnika kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija tijekom liječenja Leponexom, postoji mogućnost razvoja inkompetencije mitralnog zalistka. Inkompetencija mitralnog zalistka zabilježena je u slučajevima kardiomiopatije povezane s liječenjem Leponexom. U tim slučajevima inkompetencije mitralnog zalistka zabilježena je ili blaga ili umjerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike s miokarditisom ili kardiomiopatijom uzrokovanom klozapinom ne smije se ponovo liječiti Leponexom.

Infarkt miokarda

Osim toga, nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

Produljenje QT intervala

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, potrebno je oprezno postupati kada se propisuje klozapin s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Cerebrovaskularni štetni događaji

Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih događaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u skupini s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim skupinama bolesnika. Klozapin se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s čimbenicima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

Budući da Leponex može biti povezan s tromboembolijom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju bolesnika.

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja Leponexom, te poduzeti preventivne mjere.

Napadaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja Leponexom jer su bile prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima doza se mora sniziti (vidjeti dio 4.2.), a ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivima.

Antikolinergični učinci

Leponex iskazuje antikolinergično djelovanje, koje može izazvati nuspojave u čitavom tijelu. Potreban je pažljivi nadzor u bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, Leponex je povezan s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, zastoja stolice, paralitičkog ileusa, apendicitisa, megakolona i infarkta/ishemije crijeva (vidjeti dio 4.8.). U rijetkim prilikama su ovi slučajevi završili smrću. Osobita je pažnja potrebna u bolesnika koji istodobno primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju opstipaciju (osobito onih s antikolinergičkim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi te antiparkinsonici), u onih koji u anamnezi navode bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat u abdomenu jer to može pogoršati stanje. Od životne je važnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

Vrućica

Tijekom liječenja Leponexom može se javiti prolazni porast temperature iznad 38˚C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna terapije. Ova je vrućica općenito benigna. Katkada može biti povezana s porastom ili padom ABN-a. Bolesnike s vrućicom potrebno je pažljivo prekontrolirati, da bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju visoke vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah prestati primjenjivati Leponex i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Leponex može uzrokovati napadaje, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost koji mogu dovesti do pada i posljedičnih lomova i drugih ozljeda. U bolesnika s tim bolestima i stanjima ili koji uzimaju lijekove koji mogu pogoršati te učinke, je, prilikom započinjanja liječenja antipsihoticima ili ponavljajući za bolesnike na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima, potrebno procijeniti ukupni rizik od padova.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotici, što uključuje i Leponex, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardivaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te porast tjelesne težine. Dok atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki lijek u svojoj skupini ima vlastiti specifičan profil.

Hiperglikemija

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzacerbacija šećerne bolesti rijetko su bili prijavljeni tijekom liječenja klozapinom. Mehanizam ove moguće povezanosti nije utvrđen.

Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom zabilježeni su vrlo rijetko u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi. Neki od tih slučajeva završili su smrću.

Kada su postali dostupni podaci praćenja, prestanak primjene klozapina uglavnom je doveo do poboljšanja poremećaja tolerancije glukoze, a ponovna primjena klozapina je kao rezultat imala ponovnu pojavu. Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Bolesnici s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hiperglikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; međutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje šećerne bolest unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka. Prestanak primjene klozapina potrebno je razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjelo aktivno upravljanje njihovom hiperglikemijom.

Dislipidemija

U bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, što uključuje i Leponex, bile su uočene nepoželjne promjene razine lipida. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući i početne te naknadne periodičke pretrage lipida u bolesnika koji koriste klozapin.

Porast tjelesne težine

Porast tjelesne težine uočen je uz primjenu atipičnih antipsihotika, što uključuje i Leponex. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Povratni „rebound“ učinak i učinak ustezanja

Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapina, stoga se preporučuje postupni prekid primjene. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), bolesnika je potrebno oprezno promatrati zbog ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma povezanih s kolinergičkim povratnim „rebound“ učinkom, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici sa stabilnim postojećim poremećajima jetre mogu uzimati Leponex, ali trebaju redovne testove jetrene funkcije. Testove jetrene funkcije potrebno je obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3x GGN) ili ako se pojave simptomi žutice, liječenje Leponexom mora se prekinuti. Liječenje se može nastaviti (vidjeti “Ponovno započinjanje terapije” u dijelu 4.2.) tek kad rezultati testova jetrene funkcije budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je pažljivo pratiti nakon ponovnog uvođenja Leponexa.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje bolesnika u dobi od 60 i više godina nižom dozom (vidjeti dio 4.2.).

Tijekom liječenja Leponexom može se pojaviti ortostatska hipotenzija, a postoje prijave o tahikardiji koja može biti odgođena. Bolesnici u dobi od 60 i više godina, osobito oni s kompromitiranom srčanom funkcijom, mogu imati veću osjetljivost na ove učinke.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke Leponexa, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom:

Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja pokazali su da su starije osobe s demencijom liječene antipsihoticima izložene malom povećanom riziku smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu preciznih razmjera rizika, a uzrok povećanja rizika nije poznat. Leponex nije odobren za liječenje poremećaja u ponašanju povezanih s demencijom.

Kontraindikacije kod konkomitantne primjene

Lijekovi, za koje je poznato da imaju znatan potencijal za depresiju funkcije koštane srži, ne smiju se koristiti istodobno s Leponexom (vidjeti dio 4.3.).

Depo antipsihotici dugog djelovanja (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se koristiti istodobno s Leponexom jer se ne mogu brzo ukloniti iz tijela u situacijama kada to može biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3.).

Alkohol se ne smije uzimati istodobno s Leponexom zbog mogućeg pojačavanja sedacije. Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Leponex može pojačati centralne učinke depresora središnjeg živčanog sustava kao što su narkotici,

antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez je potreban na početku liječenja Leponexom u bolesnika koji uzimaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove, jer se može povećati rizik cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti dubok i praćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Nije jasno da li se prilagodbom doze može spriječiti srčani ili respiratorni kolaps.

Zbog mogućeg aditivnog učinka, oprez je potreban pri konkomitantnoj primjeni lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno depresivnim učincima.

Zbog svojih anti-α-adrenergičnih svojstava Leponex može reducirati učinak noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičnih agensa na povišenje krvnog tlaka, kao i obrnuti učinak adrenalina na tlak.

Istodobna primjena tvari za koje je poznato da inhibiraju djelovanja nekih citokrom P450 izoenzima može povećati razine klozapina te može biti potrebno smanjiti dozu klozapina kako bi se spriječili neželjeni učinci. To je važnije za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti dolje), perazin i selektivni

inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin, te u manjem stupnju sertralin, su inhibitori CYP 2D6 pa, kao posljedica toga, manja je vjerojatnost za veće farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Slično tome, nije vjerojatno da će doći do farmakokinetičkih interkacija s inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolski antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze, iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona te samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva može biti potrebna prilagodba doze klozapina. Budući da je koncentracija klozapina u plazmi povećana uzimanjem kofeina i snižena za blizu 50% nakon razdoblja od 5 dana bez uzimanja kofeina, promjene doziranja klozapina mogu biti potrebne kod promjene navika vezanih uz uzimanje kofeina. U slučajevima iznenadnog prestanka pušenja, koncentracije klozapina u plazmi mogu biti povišene, što može dovesti do povećanja nuspojava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, što može povećati rizik za štetne događaje povezane s klozapinom. Priroda ove interakcije još nije u potpunosti razjašnjena.

Konkomitantna primjena tvari za koje je poznato da induciraju citokrom P450 enzime može sniziti razine klozapina u plazmi, dovodeći do smanjene djelotvornosti. Tvari poznate po tome što induciraju djelovanje citokrom P450 enzima i za koje su prijavljene interakcije s klozapinom uključuju, na primjer, karbamazepin (ne smije se koristiti istodobno s klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjene razine klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina potrebno je uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim tvarima.

Ostalo

Istodobna primjena litija ili drugih CNS-aktivnih lijekova može povećati rizik za razvoj neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Postoje rijetka, ali ozbiljna izvješća o napadajima, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i o izoliranim slučajevima delirija kada je Leponex davan zajedno s valproičnom kiselinom. Ovi učinci su moguća posljedica farmakodinamičke interakcije, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Istodobno liječenje klozapinom i valproatnom kiselinom može povećati rizik od neutropenije i miokarditisa uzrokovanog klozapinom. Ako je istodobna primjena klozapina i valproatne kiseline neophodna, potrebno je pažljivo praćenje.

Oprez je potreban u bolesnika koji se istodobno liječe tvarima koje su ili inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije s tricikličkim antidepresivima, fenotiazinima i anti-aritmicima tipa 1^C za koje je poznato da se vežu na citokrom P450 2D6.

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika, savjetuje se oprez kada se klozapin propisuje uz lijekove za koje je poznato da povećavaju QTc interval, ili uzrokuju neravnotežu elektrolita.

Pregled interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvažnije kod primjene Leponexa prikazan je u tablici 4 dolje. Popis nije potpun.

Trudnoća

Podaci za klozapin primijenjen u trudnoći su ograničeni. Ispitivanja u životinja nisu pokazala direktne ili indirektne štetne učinke obzirom na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, pri porodu ili razvoj nakon poroda (vidjeti dio 5.3.). Oprez je potreban kada se propisuje trudnicama.

U novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući Leponex) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće prisutan je rizik od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati prema težini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiracijskog distresa ili poremećaja hranjenja. Stoga je novorođenčad potrebno pozorno pratiti.

Dojenje

Pokusi na životinjama pokazuju da se klozapin izlučuje mlijekom i ima učinak na dojenče; stoga majke koje uzimaju Leponex ne smiju dojiti dijete.

Plodnost

Dostupni podaci o učincima klozapina na plodnost u ljudi su ograničeni i nedostatni za konačan zaključak. U štakora muškog i ženskog spola, klozapin nije imao utjecaj na plodnost kada se primjenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6.4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Povrat normalne menstruacije može nastati kao rezultat prijelaza s drugih antipsihotika na Leponex. Adekvatne kontracepcijske mjere moraju biti osigurane kod žena u reproduktivnoj dobi.

Zbog sposobnosti Leponexa da izaziva sedaciju i snižava prag napadaja, potrebno je izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina se uglavnom može predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava. Važna iznimka je njegova sklonost izazivanja agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). Zbog tog rizika njegova je primjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koje ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio brige o bolesnicima koji primaju klozapin, liječnik mora biti svjestan drugih rijetkih ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet).

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4.). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, što uključuje i događaje koji su se opravdano mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sustav

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik svojstven liječenju Leponexom. Premda je u pravilu reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza može dovesti do sepse i imati smrtni ishod. Zbog toga što je potreban trenutačan prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj životno-ugrožavajuće agranulocitoze, praćenje ABN-a je obavezno (vidjeti dio 4.4.). U tablici 5 prikazana je procjena incidencije agranulocitoze za svako razdoblje liječenja Leponexom.

1 Iz UK Clozaril Patient Monitoring Service doživotnog registra, iskustva između 1989. i 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj osobnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloženi Leponexu prije nego su dobili agranulocitozu. Na primjer, 100 000 osoba-tjedni mogu se opaziti u 1000 bolesnika koji su u registru 100 tjedana (100*1000=100 000), ili u 200 bolesnika koji su u registru 500 tjedana (200*500=100 000) prije pojave agranulocitoze.

Kumulativna incidencija agranulocitoze prema iskustvu UK Clozaril Patient Monitoring Service doživotnog registra (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja unutar prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzacerbacija šećerne bolesti rijetko su bili prijavljeni tijekom liječenja klozapinom. U vrlo rijetkim prilikama je u bolesnika liječenih Leponexom bez prethodne hiperglikemije u anamnezi bila prijavljena teška hiperglikemija, koja je ponekad dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze su se u većine bolesnika vratile na normalu nakon prekida Leponexa, a u nekoliko se slučajeva hiperglikemija vratila nakon ponovnog početka liječenja. Premda većina bolesnika ima čimbenike rizika za šećernu bolest koja nije ovisna o inzulinu, hiperglikemija je također bila zabilježena u bolesnika u kojih nisu bili poznati čimbenici rizika (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava

Najčešće zapažene nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju te omaglicu.

Leponex može prouzrokovati promjene EEG-a, uključujući pojavu „šiljak-val“ kompleksa. Snižava prag za napadaje vezano uz dozu i može izazvati miokloničke grčeve i generalizirane napadaje. Vjerojatnije je da će se ovi simptomi javiti uz nagla povećanja doze i u bolesnika s postojećom epilepsijom. U tim slučajevima dozu je potrebno smanjiti, te ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivom. Karbamazepin je potrebno izbjegavati zbog njegovog potencijala za depresiju funkcije koštane srži, te uz drugi antikonvulziv, treba imati na umu mogućnost farmakokinetičke interakcije. U rijetkim slučajevima bolesnici liječeni Leponexom mogu razviti delirij.

Vrlo rijetko je u bolesnika liječenih Leponexom koji su primali druge antipsihotičke lijekove bila prijavljena tardivna diskinezija. Stanje bolesnika u kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu Leponexa.

Srčani poremećaji

Može se pojaviti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope, naročito u početnim tjednima liječenja. Brzina i veličina titracije doze utječu na prevalenciju i težinu hipotenzije. Uz Leponex je zabilježen kolaps cirkulacije kao ishod duboke hipotenzije, prvenstveno povezane s agresivnom titracijom, uz moguće posljedice kao što su srčani ili plućni arest.

Manji broj bolesnika liječenih Leponexom je imao promjene u EKG-u slične onima viđenim uz druge antipsihotike, uključujući depresiju S-T segmenta i izravnavanje ili inverziju T valova, što se vratilo na normalu nakon prekida primjene Leponexa. Nije jasan klinički značaj ovih promjena. Međutim, ovi poremećaji su bili zapaženi u bolesnika s miokarditisom, pa ih je stoga potrebno uzeti u obzir.

Zabilježeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijanog izljeva i miokarditisa od kojih su neki završili smrću. Većina slučajeva miokarditisa se pojavila unutar 2 mjeseca nakon početka liječenja Leponexom. Kardiomiopatija se uglavnom pojavila kasnije u liječenju.

Eozinofilija je bila prijavljena istovremeno uz neke slučajeve miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izljeva; međutim, nije poznato je li eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Ostali simptomi koji mogu biti prisutni, uz gore navedene, uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjenih smrti među psihijatrijskim bolesnicima koji uzimaju uobičajene antipsihotičke lijekove, ali također i među neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takve smrti su vrlo rijetko bile prijavljene u bolesnika koji su primali Leponex.

Krvožilni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Poremećaji dišnog sustava

Respiratorna depresija ili arest se vrlo rijetko javljaju, sa ili bez kolapsa cirkulacije (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često bile su zapažene konstipacija i hipersalivacija, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko se može pojaviti ileus (vidjeti dio 4.4.). Liječenje Leponexom rijetko se može povezati s disfagijom. Aspiracija progutane hrane može se pojaviti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica predoziranja.

Poremećaji jetre i žuči

Mogu se pojaviti prolazna, asimptomatska povišenja jetrenih enzima, te rijetko, hepatitis i kolestatska žutica. Vrlo rijetko je bila prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, potrebno je prekinuti primjenu Leponexa (vidjeti dio 4.4.). U rijetkim slučajevima je bio prijavljen akutni pankreatitis.

Bubrežni poremećaji

Bili su prijavljeni izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa pri liječenju Leponexom.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko su bila zaprimljena izvješća o prijapizmu.

Opći poremećaji

Bili su prijavljeni slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) u bolesnika koji su primali Leponex, ili sam ili u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima s učinkom na središnji živčani sustav.

Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja (lijeka) (vidjeti dio 4.4.). Tablični popis nuspojava:

U donjoj tablici (tablica 6) sažete su nuspojave sakupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz korištenje sljedeće podjele:

Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000, do <1/100), rijetko (≥1/10 000, do

<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju raspoloživih podataka).

Nepoznato Sepsa*

Nepoznato: Hematološka zloćudna bolest

Često: Leukopenija/sniženi Lkc/neutropenija, eozinofilija, leukocitoza Manje često: Agranulocitoza

Rijetko: Anemija

Vrlo rijetko: Trombocitopenija, trombocitemija

Nepoznato: Pseudofeokromocitom*

Nepoznato: Angioedem*, leukocitoklastični vaskulitis*, osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*

Često: Porast tjelesne težine

Rijetko: Šećerna bolest, oštećena tolerancija na glukozu, pretilost* Vrlo rijetko: Hiperosmolarna koma, ketoacidoza, teška hiperglikemija,

hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija

Često: Disartrija

Manje često: Disfemija

Rijetko: Agitacija, nemir

Vrlo često: Omamljenost/sedacija, omaglica

Često: Napadaji/konvulzije/miokloni trzaji, ekstrapiramidalni simptomi, akatizija, tremor, rigiditet, glavobolja

Manje često: Neuroleptički maligni sindrom Rijetko: Konfuzija, delirij

Vrlo rijetko: Tardivna diskinezija, opsesivno kompulzivni simptomi

Nepoznato: Kolinergični sindrom (nakon naglog ustezanja)*, promjene na EEG-u*, pleurototonus*, sindrom nemirnih nogu*

Često: Zamagljeni vid

Vrlo često: Tahikardija

Često: Promjene na EKG-u

Rijetko: Cirkulatorni kolaps, aritmije, miokarditis, perikarditis/perikardijalni izljev

Vrlo rijetko: Kardiomiopatija, srčani zastoj

Nepoznato: Infarkt miokarda*^, **, miokarditis*^, **, bolovi u prsnom košu/angina pektoris*, fibrilacija atrija*, palpitacije*, inkompetencija mitralnog zalistka povezana s kardiomiopatijom uslijed primjene klozapina*

Često: Sinkopa, posturalna hipotenzija, hipertenzija

Rijetko: Tromboembolija

Nepoznato: Hipotenzija*, venska tromboembolija

Rijetko: Aspiracija progutane hrane, pneumonija i infekcija donjeg dijela dišnog sustava koja može biti smrtonosna, apneja u snu*,

Vrlo rijetko: Respiratorna depresija/arest Nepoznato: Pleuralni izljev*, kongestija nosa*

18 H A L M E D

27 - 08 - 2026

Vrlo često: Konstipacija, hipersalivacija

Često: Mučnina, povraćanje, anoreksija, suhoća ustiju

Rijetko: Disfagija

Vrlo rijetko: Opstrukcija crijeva/paralitični ileus/fekalna impakcija, povećanje parotidne žlijezde

Nepoznato: Megakolon*^, **, infarkt/ishemija crijeva *^, **, nekroza crijeva*^, **, ulkus crijeva*^, ** i perforacija crijeva*^, **, proljev*, nelagoda u abdomenu/žgaravica/dispepsija*, kolitis*, apendicitis***

Često: Povišeni jetreni enzimi

Rijetko: Pankreatitis, hepatitis, kolestatska žutica

Vrlo rijetko: Nepoznato

Fulminantna hepatička nekroza

Steatoza jetre*, nekroza jetre*, hepatotoksičnost*, fibroza jetre*, ciroza jetre*, poremećaji jetre uključujući one događaje u vezi jetre koji mogu dovesti do po život opasne situacije kao što je oštećenje jetre (jetreno, kolestatsko ili miješano), fatalno zatajenje jetre i transplantacija jetre*

Vrlo rijetko: Kožne reakcije

Nepoznato Poremećaji pigmentacije*

Nepoznato: Rabdomioliza*, mišićna slabost*, mišićni spazmi*, bol u mišićima*, sistemski lupus eritematosus*

Često: Urinarna retencija, urinarna inkontinencija Vrlo rijetko: Tubulointersticijski nefritis

Nepoznato: Zatajenje bubrega*, noćna enureza*

Nepoznato: Neonatalni sindrom ustezanja (vidjeti 4.6.)

Vrlo rijetko: Nepoznato:

Prijapizam

Retrogradna ejakulacija*

Često: Benigna hipertermija, poremećaji u znojenju/regulaciji temperature, vrućica, umor

Vrlo rijetko: Nepoznato:

Iznenadna neobjašnjiva smrt Poliserozitis*

Rijetko: Povišeni CPK

Manje često: Padovi (povezani s napadajima izazvanima klozapinom, somnolencijom, posturalnom hipotenzijom, motornom i senzornom nestabilnošću)*

* Nuspojave izvedene iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanih izvješća i slučajeva iz literature.

** Ove nuspojave su ponekad bile smrtonosne

*** Uključujući perforirani apendicitis Opis odabranih nuspojava Hematološka zloćudna bolest

Epidemiološka ispitivanja pokazala su povezanost između klozapina i hematološke zloćudne bolesti ovisnu o kumulativnoj dozi i vremenu. U velikom kohortnom ispitivanju apsolutni rizik od razvijanja

zloćudne hematološke bolesti bio je 61 slučaj na 100 000 osoba-godina među bolesnicima liječenim klozapinom naspram 41 slučaj na 100 000 osoba-godina među onima koji su primali druge antipsihotičke lijekove, što odgovara 0,7 % među korisnicima klozapina naspram 0,5 % u drugoj skupini, tijekom praćenja u srednjem trajanju od 12,3 godine. Visoka kumulativna izloženost klozapinu bila je povezana s prilagođenim omjerom izgleda (engl. adjusted odds ratio, aOR) od 3,35 (95 % CI: 2,22 – 5,05) i trajanjem liječenja ≥ 5 godina uz aOR od 2,94 (95 % CI: 2,07 – 4,17). Odnos između kumulativne doze i odgovora je također uočen za limfom, uz aOR od 4,06 (95 % CI: 2,60 – 6,33) pri istom pragu kumulativne doze. Nije poznato u kojoj mjeri hematološko praćenje bolesnika liječenih klozapinom može doprinijeti tim procjenama.

Uočene su vrlo rijetke pojave ventrikularne tahikardije i produljenja QT intervala koje mogu biti povezane s torsades de pointes, iako uzročno-posljedična veza s primjenom ovog lijeka nije nedvojbeno potvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučajevima akutnog namjernog ili nehotičnog predoziranja Leponexom, za koje postoje informacije o ishodu, smrtnost se za sada kreće oko 12%. Većina fatalnih događaja bila je povezana sa zatajenjem srca ili upalom pluća zbog aspiracije, a pojavili su se pri dozama iznad 2000 mg. Postoje prijave o bolesnicima, koji su se oporavili nakon prekomjerne doze veće od 10 000 mg. Međutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloženi Leponexu, uzimanje niske doze od samo 400 mg dovelo je do po život opasnog komatoznog stanja, a u jednom slučaju i do smrti. U mlađe djece uzimanje 50 mg do 200 mg rezultiralo je jakom sedacijom ili komom bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Omamljenost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućeni vid, termolabilnost, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, upala pluća uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za Leponex ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje želuca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonealna dijaliza i hemodijaliza imati učinak. Simptomatska terapija uz kontinuirano praćenje rada srca, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Potrebno je izbjegavati uporabu epinefrina u tretiranju hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog epinefrinskog učinka.

Potreban je pažljiv nadzor liječnika tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih zakašnjelih reakcija.